α螺旋擬似物和與其有關(guān)的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)表示的α-螺旋擬似結(jié)構(gòu)和化合物，其中該通式和各符號的定義定義于說明書中，與其相關(guān)的化合物以及與其相關(guān)的方法。還公開了這些化合物在治療醫(yī)學(xué)病情例如癌癥疾病、纖維化疾病中的用途，以及包含該擬似物的藥物組合物。
【專利說明】α螺旋擬似物和與其有關(guān)的方法
[0001]本申請是2009年6月5日提交的題為“ α螺旋擬似物和與其有關(guān)的方法”、國家申請?zhí)枮?00980120602.8 (PCT/JP2009/060718)的發(fā)明專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明一般性地涉及α -螺旋擬似結(jié)構(gòu)和與其有關(guān)的化合物。本發(fā)明還涉及在治療醫(yī)學(xué)病情例如癌癥疾病、纖維化疾病中的應(yīng)用，以及包含該擬似物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003]最近，已經(jīng)開發(fā)了非肽化合物，其更接近模擬生物活性蛋白或肽中發(fā)現(xiàn)的反轉(zhuǎn)的二級結(jié)構(gòu)。例如，Kahn的美國專利N0.5，440, 013以及Kahn的公開為PCT申請?zhí)朩094/03494、W001/00210A1和W001/16135A2各自公開了構(gòu)象強制性非肽化合物，其模擬反轉(zhuǎn)的三維結(jié)構(gòu)。另外，美國專利 N0.5，929，237及其部分繼續(xù)申請美國專利N0.6，013，458( 二者均為Kahn的)公開了構(gòu)象強制性化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的反轉(zhuǎn)區(qū)域的二級結(jié)構(gòu)。與反轉(zhuǎn)擬似物有關(guān)，在W02007/056513和W02007/056593中，Kahn公開了新的構(gòu)象強制性化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的α -螺旋區(qū)域的二級結(jié)構(gòu)。
[0004]雖然在構(gòu)象強制性、反轉(zhuǎn)和α-螺旋擬似物的合成和鑒定中取得了顯著進步，然而本領(lǐng)域仍然有需要模擬肽的二級結(jié)構(gòu)的小分子。本領(lǐng)域還需要有包含此類成員的庫，以及用于合成和篩選該庫成員以抑制興趣靶特別是生物靶的技術(shù)，以鑒別生物活性庫成員。
[0005]通過提供模擬生物活性肽和蛋白的α -螺旋區(qū)域的二級結(jié)構(gòu)的構(gòu)象強制性化合物，本發(fā)明還實現(xiàn)了這些要求并進一步提供了相關(guān)益處。
[0006]Wnt發(fā)信號途徑調(diào)節(jié)多種過程，包括細(xì)胞生長、腫瘤生成和發(fā)育(Moon etal.，1997，Trends Genet.13，157-162 ；Miller et al.，1999，0ncogenel8，7860-7872 ；Nusse and Varmus，1992，Cell69，1073-1087 ;Cadigan and Nussej 1997, GenesDev.11，3286-3305 ；Pe i f er and Polakis，2000Science287，1606-1609 ；Polakis2000，Genes Dev.14，1837-1851)。Wnt發(fā)信號途徑已在多種組織中進行詳細(xì)研究。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TCF4/β -連環(huán)蛋白通過Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的活化在其生物學(xué)功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Molenaar et al.，1996，Cell86:391-399 ；Gat et al.，1998Cell95:605-614 ；Orford et al., 1999J.Cell.Biol.146:855-868 ；Bienz and Clevers, 2000, Celll03:311-20)。
[0007]在缺乏Wnt信號時，腫瘤抑制基因腺瘤性結(jié)腸息肉病(APC)同時與絲氨酸激酶糖原合成酶激酶(GSK)-3 β和β -連環(huán)蛋白相互作用(Su etal.,1993, Science262, 1734-1737:Yost et al., 1996Genes Dev.10, 1443-1454:Hayashiet al., 1997, Proc.Nat l.Acad.Sc1.USA, 94, 242-247:Sakanaka et al., 1998, Proc.Nat 1.Acad.Sc1.USA,95, 3020-3023: Sakanaka and Willi am, 1999,J.Biol.Chem274, 14090-14093)。APC通過GSK-3 β的磷酸化調(diào)節(jié)APC與β-連環(huán)蛋白的相互作用，其接著調(diào)節(jié)β_連環(huán)蛋白的發(fā)信號功能(B.Rubinfeld et al.，Science272, 1023，1996)。Wnt發(fā)信號穩(wěn)定了 β-連環(huán)蛋白，這使其易位到細(xì)胞核中，在這里它與轉(zhuǎn)錄因子的淋巴增強因子(LEFl) /T-細(xì)胞因子(TCF4)家族的成員相互作用(Behrens etal.，1996Nature382, 638-642:Hsu et al.，1998，Mol.Cell.Biol.18，4807-4818:Roose etal.，1999Science285，1923-1926)。
[0008]最近，c-myc(—種已知的致癌基因)顯示作為β _連環(huán)蛋白/TCF4-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的靶基因(He et al.，1998Science2811509-1512:Kolligs et al., 1999Mol.Cell.Biol.19,5696-5706)。許多其它重要的基因包括cyclin Dl以及金屬蛋白酶(它們還與腫瘤生成有關(guān))已被鑒定為通過TCF4/β -連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄途徑調(diào)節(jié)(Crawfordet al., 1999, oncogenel8, 2883-2891:Shtutman et al., 1999, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA.，11，5522-5527:Tetsu and McCormick, 1999Nature, 398，422-426)。此外，已發(fā)現(xiàn) Wnt發(fā)信號的若干下游調(diào)節(jié)子的過表達(dá)調(diào)節(jié)編程性細(xì)胞死亡(Morin et al., 1996, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 93, 7950-7954:He et al., 1999, Cell99, 335-345:0rford et al, 1999J.Cell.Biol., 146, 855-868:Strovel and Sussman, 1999, Exp.Cell.Res., 253, 637-648)。人結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中的APC的過表達(dá)誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡(Morin et al.，1996，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA.，93，7950-7954)，抑制編程性細(xì)胞死亡的β -連環(huán)蛋白的異位表達(dá)與喪失與細(xì)胞外基質(zhì)的連接有關(guān)(Orford et al, 1999, J.Cell Biol.146，855-868)。通過TCF4的顯性負(fù)性突變體的表達(dá)抑制TCF4/i3-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄會阻止Wnt-1-介導(dǎo)的細(xì)胞存活并致使細(xì)胞對細(xì)胞凋亡刺激劑例如抗癌劑敏感(Shaoqiong Chen et al.，2001，J.Cell.Biol.，152，I, 87-96)以及APC突變通過使結(jié)構(gòu)性存活素表達(dá)抑制編程性細(xì)胞死亡，一種公知的抗細(xì)胞凋亡蛋白(Tao Zhang et al., 2001, Cancer Research, 62，8664-8667)。
[0009]盡管在人癌癥中未發(fā)現(xiàn)Wnt基因的突變，APC或β_連環(huán)蛋白的突變(其是大多數(shù)結(jié)腸直腸腫瘤中的情況)會導(dǎo)致TCF4的不當(dāng)活化、c-myc的過表達(dá)以及瘤生長的產(chǎn)生(Rubinfeld et al, 1997，Science, 275，1790-1792:Morin etal, 1997, Science, 275, 1787-1790:Caca et al,1999, Cell.Growth.Differ.10, 369-376)。腫瘤抑制基因(APC)在85%的結(jié)腸直腸癌中消失或失活，并且在許多其它癌癥中亦如此(Kinzler and Vogelstein, 1996, Cell87, 159-170) oAPC主要作用在于Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的負(fù)調(diào)節(jié)物。此通路的中心特征 包括，通過與包括APC的大Axin-基復(fù)合物相互作用，β-連環(huán)蛋白的細(xì)胞溶質(zhì)池的穩(wěn)定和定位的調(diào)節(jié)。這種相互作用導(dǎo)致連環(huán)蛋白的磷酸化，從而將其靶向降解。
[0010]CREB結(jié)合蛋白(CBP)/ρ300最初在蛋白質(zhì)相互作用分析法中鑒定到，其首先通過與轉(zhuǎn)錄因子CREB相關(guān)聯(lián)(Chrivia et al, 1993，Nature, 365，855-859)，隨后通過其與腺病毒轉(zhuǎn)化蛋白 ElA 相互作用(Stein et al., 1990, J.Viol., 64, 4421-4427 =Eckneret al.，1994，Genes.Dev.，8，869-884)。CBP有可能參與包括轉(zhuǎn)錄共活化物功能的多種細(xì)胞功能(Shikama et al.，1997，Trends.Cell.Biol.，7，230-236:Janknecht andHunter, 1996, Nature, 383, 22-23)。CBP/p300 使 β -連環(huán)蛋白-介導(dǎo)的 siamois 啟動子(一種已知的 fct 靶)的活化成為可能(Hecht et al, 2000, EMBO 19，8，1839-1850)。β-連環(huán)蛋白直接與CBP的CREB-結(jié)合區(qū)域相互作用，并且β_連環(huán)蛋白與CBP協(xié)同(synergizes)以刺激 TCF4/β -連環(huán)蛋白的轉(zhuǎn)錄活化(Ken-1chi Takemaru and Randall T.Moon, 2000J.Cell.Biol.，149，2，249-254)。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明一般性地涉及α -螺旋擬似結(jié)構(gòu)和與其有關(guān)的化合物。本發(fā)明還涉及在治療醫(yī)學(xué)病情例如癌癥疾病、纖維化疾病中的應(yīng)用，以及包含該擬似物的藥物組合物。
[0012]根據(jù)以上【背景技術(shù)】的討論，可以看出Wnt途徑的TCF4/ β -連環(huán)蛋白和CBP復(fù)合物可以作為靶分子以用于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、腫瘤生成和細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡等。因此，本發(fā)明還表明了對這樣的化合物的需求:其通過抑制CBP而阻斷TCF4/ β -連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄途徑，并且因此可用于治療癌癥特別是結(jié)腸直腸癌和纖維化疾病。在一些方面，本發(fā)明涉及一類新的構(gòu)象強制性化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的α-螺旋區(qū)域的二級結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還公開了含有此類化合物的庫，以及其合成和篩選。
[0013]因此，本發(fā)明包括以下實施方案。
[0014](I)具有以下通式⑴的化合物:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.具有以下通式⑴的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物， 其中 R7是任選取代的C6_14芳基、任選取代的5-14元雜芳基、任選取代的C3_1(l環(huán)烷基、任選取代的3-10元雜環(huán)烷基、任選取代的C6_14芳基-C1,烷基、任選取代的5-14元雜芳基-C1,烷基、任選取代的C3_1(l環(huán)烷基-C1,烷基或任選取代的3-10元雜環(huán)烷基-C1,烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物， 其中
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中 W21 是-(CO )-; W22 是-NH-； Rb是鍵或任選取代的Cu亞烷基；和 R20是任選取代的C6_14芳基、任選取代的5-14元雜芳基、任選取代的C3,環(huán)烷基或任選取代的3-10元雜環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物， 其中 R3是CV4烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物， 其中 R7是任選取代的C6_14芳基-C1,烷基、任選取代的5-14元雜芳基-C1,烷基、任選取代的C3_1(l環(huán)烷基-C1,烷基或任選取代的3-10元雜環(huán)烷基-C1,烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物， 其中
G 是 _0_。
7.權(quán)利要求1的化合物， 其中 Ra是任選取代的Cu亞烷基，和 R10是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并f悉唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的囔唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基。
8.權(quán)利要求2的化合物， 其中 Ra是任選取代的Cu亞烷基，和 R10是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并穩(wěn)唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的彳魯唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基。
9.權(quán)利要求7的化合物， 其中 R3是CV4烷基。
10.權(quán)利要求7的化合物， 其中
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中
W21 是-(CO)-;
W22 是-NH-； Rb是鍵或任選取代的Cu亞烷基；和 R20是任選取代的C 6_14芳基或任選取代的5-14元雜芳基。
11.權(quán)利要求1的化合物， 其中 R7是任選取代的C6_14芳基-C1,烷基、任選取代的5-14元雜芳基-C1,烷基、任選取代的C3_1(l環(huán)烷基-C1,烷基或任選取代的3-10元雜環(huán)烷基-C1,烷基；
R1 是—Ra-R10 ； 其中 Ra是任選取代的Cu亞烷基，和 R10是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并邊唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的#‘唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基； R3是CV4烷基；
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中
W21 是-(CO)-;
W22 是-NH-； Rb是鍵或任選取代的Cu亞烷基； R20是任選取代的C6_14芳基或任選取代的5-14元雜芳基。
12.權(quán)利要求6的化合物， 其中 R7是任選取代的C6_14芳基-C1,烷基、任選取代的5-14元雜芳基-C1,烷基、任選取代的C3_1(l環(huán)烷基-C1,烷基或任選取代的3-10元雜環(huán)烷基-C1,烷基；
R1 是—Ra-R10 ； 其中 Ra是任選取代的Cu亞烷基，和 R10是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并翁唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的.唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基； R3是CV4烷基；
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中
W21 是-(CO)-;
W22 是-NH-； Rb是鍵或任選取代的Cu亞烷基； R20是任選取代的C6_14芳基或任選取代的5-14元雜芳基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其為 (6S, 9S) -N-芐基-6- (4-羥基芐基)-9-甲基-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代六氫吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]爾二嗪-1 (6H)-甲酰胺。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及任選的藥學(xué)可接受的載體。
15.權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述癌癥是肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、子宮癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、黑素瘤、淋巴癌和白血病。
17.權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防纖維化的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療由wnt發(fā)信號途徑介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病情的藥物中的用途:癌癥、纖維化、與血管成形術(shù)相關(guān)的再狹窄、多囊性腎病、變異性血管發(fā)生疾病、結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合癥(TSC)、KSHV-相關(guān)腫瘤、脫發(fā)和阿爾茨海默病。
20.用于治療或預(yù)防癌癥的藥劑，其包含權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
21.用于治療或預(yù)防纖維化的藥劑，其包含權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
22.用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病情的藥劑:癌癥、纖維化、與血管成形術(shù)相關(guān)的再狹窄、多囊性腎病、變異性血管發(fā)生疾病、結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合癥(TSC)、KSHV-相關(guān)腫瘤、脫發(fā)和阿爾茨海默病，其包含權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
23.具有以下通式(II)的化合物:
24.制備具有以下通式(I)的化合物或其鹽的方法:
【文檔編號】A61P35/00GK103450221SQ201310288679
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2008年6月6日
【發(fā)明者】小田上剛直, 小上裕二, 小路弘行 申請人:株式會社棱鏡生物實驗室