專利名稱：α螺旋擬似物和與其有關(guān)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性地涉及α -螺旋擬似結(jié)構(gòu)和與其有關(guān)的化合物。本發(fā)明還涉及在治 療醫(yī)學(xué)病情例如癌癥疾病、纖維化疾病中的應(yīng)用，以及包含該擬似物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
最近，已經(jīng)開發(fā)了非肽化合物，其更接近模擬生物活性蛋白或肽中發(fā)現(xiàn)的反 轉(zhuǎn)的二級結(jié)構(gòu)。例如，Kahn的美國專利No. 5，440，013以及Kahn的公開為PCT申請 號W094/03494、W001/00210A1和W001/16135A2各自公開了構(gòu)象強(qiáng)制性非肽化合物， 其模擬反轉(zhuǎn)的三維結(jié)構(gòu)。另外，美國專利No. 5，擬9，237及其部分繼續(xù)申請美國專利 No. 6，013，458( 二者均為Kahn的)公開了構(gòu)象強(qiáng)制性化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的 反轉(zhuǎn)區(qū)域的二級結(jié)構(gòu)。與反轉(zhuǎn)擬似物有關(guān)，在W02007/056513和W02007/056593中，Kahn公 開了新的構(gòu)象強(qiáng)制性化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的α -螺旋區(qū)域的二級結(jié)構(gòu)。雖然在構(gòu)象強(qiáng)制性、反轉(zhuǎn)和α-螺旋擬似物的合成和鑒定中取得了顯著進(jìn)步，然 而本領(lǐng)域仍然有需要模擬肽的二級結(jié)構(gòu)的小分子。本領(lǐng)域還需要有包含此類成員的庫，以 及用于合成和篩選該庫成員以抑制興趣靶特別是生物靶的技術(shù)，以鑒別生物活性庫成員。通過提供模擬生物活性肽和蛋白的α-螺旋區(qū)域的二級結(jié)構(gòu)的構(gòu)象強(qiáng)制性化合 物，本發(fā)明還實(shí)現(xiàn)了這些要求并進(jìn)一步提供了相關(guān)益處。Wnt發(fā)信號途徑調(diào)節(jié)多種過程，包括細(xì)胞生長、腫瘤生成和發(fā)育(Moon et al., 1997，Trends Genet. 13, 157-162 ；Miller et al. , 1999, Oncogene 18，7860-7872 ； Nusse and Varmus,1992, Cell 69,1073-1087 ；Cadigan and Nusse,1997, Genes Dev.11, 3286-3305 ；Peifer and Polakis,2000 Science 287,1606-1609 ；Polakis 2000, Genes Dev. 14,1837-1851)。Wnt發(fā)信號途徑已在多種組織中進(jìn)行詳細(xì)研究。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TCF4/ β-連環(huán)蛋白通過Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的活化在其生物學(xué)功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用 (Molenaar et al.，1996，Cell 86 :391-399 ；Gat et al.，1998 Cell 95 :605-614 ；Orford et al. , 1999J. Cell. Biol. 146 :855-868 ；Bienz and Clevers 2000，Cell 103:311-20)。在缺乏Wnt信號時(shí)，腫瘤抑制基因腺瘤性結(jié)腸息肉病(APC)同時(shí)與絲氨酸激酶 糖原合成酶激酶(GSK)_3i3和β-連環(huán)蛋白相互作用(Su et al.，1993，Science 262, 1734-1737 =Yost et al.，1996 Genes Dev. 10,1443-1454 =Hayashi et al. , 1997, Proc. Natl.Acad. Sci. USA,94, 242-247 =Sakanaka et al. ，1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3020-3023 :Sakanaka and William, 1999, J.Biol. Chem 274，14090-14093)。APC 通過 GSK-3i3的磷酸化調(diào)節(jié)APC與β-連環(huán)蛋白的相互作用，其接著調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白的發(fā)信號 功能(B. Rubinfeld et al. ,Science 272，1023，1996)。Wnt 發(fā)信號穩(wěn)定了 β-連環(huán)蛋白，這 使其易位到細(xì)胞核中，在這里它與轉(zhuǎn)錄因子的淋巴增強(qiáng)因子(LEF1)/T-細(xì)胞因子(TCF4)家 族的成員相互作用(Behrens et al.，1996 Nature 382,638-642 :Hsu et al.，1998，MoI. Cell. Biol. 18,4807-4818 =Roose et al.，1999 Science 285,1923-1926)。最近，c-myc (—種已知的致癌基因)顯示作為β-連環(huán)蛋白/TCF4-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的靴基因(He et al. , 1998 Science 281 1509-1512 =Kolligs et al.，1999 MoI. Cell. Biol. 19,5696-5706)。許多其它重要的基因包括cyclin Dl以及金屬蛋白酶(它們還與 腫瘤生成有關(guān))已被鑒定為通過TCF4/i3-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄途徑調(diào)節(jié)(Crawford et al., 1999，oncogene 18,2883-2891 =Shtutman et al.，1999，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，11， 5522-5527 =Tetsu and McCormick, 1999 Nature，398，422-426)。此外，已發(fā)現(xiàn) Wnt 發(fā)信號 的若干下游調(diào)節(jié)子的過表達(dá)調(diào)節(jié)編程性細(xì)胞死亡(Moris et al.，1996，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93，7950-7954 :He et al.，1999，Cell 99，335-345 =Orford et al,1999 J. Cell. Biol. , 146,855-868 =Strovel and Sussman，1999，Exp. Cell. Res.，253，637-648)。人結(jié)腸 直腸癌細(xì)胞中的APC的過表達(dá)誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡(Moris et al.，1996，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，93，7950-7954)，抑制編程性細(xì)胞死亡的β -連環(huán)蛋白的異位表達(dá)與喪失與細(xì)胞 外基質(zhì)的連接有關(guān)(Orford et al，1999，J. Cell Biol. 146，855-868)。通過 TCF4 的顯性 負(fù)性突變體的表達(dá)抑制TCF4/β -連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄會阻止Wnt-I-介導(dǎo)的細(xì)胞存活并致使細(xì)胞 對細(xì)胞凋亡刺激劑例如抗癌劑敏感(Shaoqiong Chen et al.，2001，J. Cell. Biol.，152，1， 87-96)以及APC突變通過使結(jié)構(gòu)性存活素表達(dá)抑制編程性細(xì)胞死亡，一種公知的抗細(xì)胞凋 亡蛋白(Tao Zhang et al. ,2001, Cancer Research，62，8664—8667)。盡管在人癌癥中未發(fā)現(xiàn)Wnt基因的突變，APC或β-連環(huán)蛋白的突變(其是大 多數(shù)結(jié)腸直腸腫瘤中的情況)會導(dǎo)致TCF4的不當(dāng)活化、c-myc的過表達(dá)以及瘤生長的 產(chǎn)生(Bubinfeld et al,1997, Science, 275,1790-1792 =Morin et al,1997, Science, 275,1787-1790 =Casa et al，1999，Cell. Growth. Differ. 10，369-376)。腫瘤抑制基因 (APC)在85%的結(jié)腸直腸癌中消失或失活，并且在許多其它癌癥中亦如此(Kinzler and Vogelstein，1996，Cell 87，159-170)。APC主要作用在于Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的負(fù)調(diào)節(jié)物。 此通路的中心特征包括，通過與包括APC的大Axin-基復(fù)合物相互作用，β -連環(huán)蛋白的細(xì) 胞溶質(zhì)池的穩(wěn)定和定位的調(diào)節(jié)。這種相互作用導(dǎo)致連環(huán)蛋白的磷酸化，從而將其靶向 降解。CREB結(jié)合蛋白(CBP)/ρ300最初在蛋白質(zhì)相互作用分析法中鑒定到，其首先通過 與轉(zhuǎn)錄因子CREB相關(guān)聯(lián)(Chrivia et al，1993，Nature，365，855-859)，隨后通過其與腺病 毒轉(zhuǎn)化蛋白 ElA 相互作用(Stein et al.，1990，J. Viol.，64，4421-4427 =Eckner et al.， 1994，Genes. Dev. ,8,869-884) 0 CBP有可能參與包括轉(zhuǎn)錄共活化物功能的多種細(xì)胞功能 (Shikama et al. ,1997, Trends. Cell. Biol. , 7,230-236 Janknecht and Hunter,1996, Nature，383，22-23)。CBP/p300使β -連環(huán)蛋白-介導(dǎo)的siamois啟動子(一種已知的Wnt 靶)的活化成為可能(Hecht et al, 2000, EMBO J. 19，8，1839-1850)。β-連環(huán)蛋白直接與 CBP的CREB-結(jié)合區(qū)域相互作用，并且β-連環(huán)蛋白與CBP協(xié)同(synergizes)以刺激TCF4/ β-連環(huán)蛋白的轉(zhuǎn)錄活化(Ken-lchi Takemaru and Randall Τ· Moon，2000J. Cell. Biol.， 149，2，249-254)。發(fā)明概述本發(fā)明一般性地涉及α -螺旋擬似結(jié)構(gòu)和與其有關(guān)的化合物。本發(fā)明還涉及在治 療醫(yī)學(xué)病情例如癌癥疾病、纖維化疾病中的應(yīng)用，以及包含該擬似物的藥物組合物。根據(jù)以上背景技術(shù)的討論，可以看出Wnt途徑的TCF4/ β -連環(huán)蛋白和CBP復(fù)合物 可以作為靶分子以用于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、腫瘤生成和細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡等。因此，本發(fā)明還表明了對這樣的化合物的需求其通過抑制CBP而阻斷TCF4/ β -連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄途徑，并 且因此可用于治療癌癥特別是結(jié)腸直腸癌和纖維化疾病。在一些方面，本發(fā)明涉及一類新 的構(gòu)象強(qiáng)制性化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的α-螺旋區(qū)域的二級結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還公 開了含有此類化合物的庫，以及其合成和篩選。因此，本發(fā)明包括以下實(shí)施方案。(1)具有以下通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.具有以下通式⑴的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物， 其中G 是-NH-、-NR6-、-0-或-C (R6) 2_ ； 其中R6獨(dú)立地選自任選取代的烷基、任選取代的烯基和任選取代的炔基； R1 是-fci-R10 ； 其中Ra是任選取代的低級亞烷基，和R10是任選取代的雙環(huán)稠合的芳基或任選取代的雙環(huán)稠合的雜芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R7是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、 任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基或任選取代的雜環(huán) 焼基焼基。
4.權(quán)利要求2的化合物， 其中R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中W21 是-(CO)-; W22 是-NH-；Rb是鍵或任選取代的低級亞烷基；和R2tl是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求2的化合物， 其中R3是 Ci-4焼基。
6.權(quán)利要求2的化合物， 其中R7是任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基或任選取 代的雜環(huán)烷基烷基。
7.權(quán)利要求2的化合物， 其中G 是-NH-、-NR6-或-0-其中R6是低級烷基或低級烯基。
8.權(quán)利要求2的化合物， 其中Ra是任選取代的低級亞烷基，和Rltl是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉 基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、 任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代 的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選 取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并<€、唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選 取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩 并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的噪唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基 或任選取代的咪唑并吡啶基。
9.權(quán)利要求3至7任一項(xiàng)的化合物， 其中Ra是任選取代的低級亞烷基，和Rltl是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、 任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代 的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選 取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并、唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選 取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩 并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的惡唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基 或任選取代的咪唑并吡啶基。
10.權(quán)利要求8的化合物， 其中R3是 Ci-4焼基。
11.權(quán)利要求8的化合物， 其中R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中W21 是-(CO)-; W22 是-NH-；Rb是鍵或任選取代的低級亞烷基；和 R20是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
12.權(quán)利要求2的化合物， 其中R7是任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基或任選取 代的雜環(huán)烷基烷基； R1 是-fei-R1。； 其中Ra是任選取代的低級亞烷基，和Rltl是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉 基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、 任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代 的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選 取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選 取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩 并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的惡唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基 或任選取代的咪唑并吡啶基； R3是Ch烷基； R2 是-W21-W22-Rb-R20, 其中W21 是-(CO)-; W22 是-NH-；Rb是鍵或任選取代的低級亞烷基；R20是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
13.權(quán)利要求7的化合物， 其中R7是任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基或任選取 代的雜環(huán)烷基烷基； R1 是-fei-R1。； 其中Ra是任選取代的低級亞烷基，和Rltl是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉 基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、 任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代 的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選 取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并卩i唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選 取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩 并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的惡唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基 或任選取代的咪唑并吡啶基； R3是Ch烷基； R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中W21 是-(CO)-; W22 是-NH-；Rb是鍵或任選取代的低級亞烷基；R20是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其選自(6S，9S) -N-芐基-6- (4-羥基芐基)-2，9- 二甲基-8-(萘基甲基)_4，7- 二氧代八 氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1-甲酰胺，(6S，9S) -2-烯丙基-N-芐基-6- (4-羥基芐基)-9-甲基-8-(萘基甲基)_4，7- 二 氧代八氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1-甲酰胺，(6S，9S) -N-芐基-6- (4-羥基芐基)-9-甲基-8-(萘基甲基)_4，7- 二氧代六氫吡 嗪并[2，l-c][l，2，4] Ti、二嗪-1(6H)_ 甲酰胺，(6S，9S)-8-((2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)甲基)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-2，9-二 甲基-4，7-二氧代八氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪甲酰胺，(6S，9S) -N-芐基-6- (4-羥基芐基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基) 八氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1-甲酰胺，(6S，9S) -2-烯丙基-N-芐基-6- (4-羥基芐基)-9-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基 甲基)八氫-IH-吡嗪并[2，1-c] [1，2，4]三嗪-1-甲酰胺，4- (((6S，9S)-1-(芐基氨基甲?；?_2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基) 八氫-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基二氫磷酸酯，4- (((6S，9S)-1-(芐基氨基甲?；?_2，9- 二甲基-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代八氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基二氫磷酸酯，4- (((6S，9S)-1-(芐基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基) 八氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸鈉，4- (((6S，9S)-1-(芐基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(萘_8_基甲基) 八氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸鈉，(6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羥基芐基)-9-甲基-4，7- 二氧代-N- ((R)-1-苯乙 基)-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羥基芐基)-9-甲基-4，7- 二氧代-N-(⑶-1-苯乙 基)-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S) -N-芐基-6- (4-羥基-2，6- 二甲基芐基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基)八氫-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S)-8-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-2，9-二甲基-4， 7-二氧代八氫-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S)-8-(苯并[c] [1,2,5]噻二唑-4-基甲基)_N_芐基-6-(4-羥基芐基)_2，9_二 甲基-4，7-二氧代八氫-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S) -N-芐基-6- (4-羥基芐基)-8-(異喹啉-5-基甲基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧 代八氫-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，(65，9幻4-芐基-8-((5-氯噻吩并[3,2-b]批啶_3_基)甲基)_6_ (4-羥基芐基)-2， 9-二甲基-4，7-二氧代八氫-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S) -N-芐基-6- (4-羥基芐基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹噪、啉_5_基甲 基)八氫-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，和(6S，9S) -6- (4-羥基芐基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)-N-(噻 吩-2-基甲基)八氫-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪+甲酰胺。
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及任選 的藥學(xué)可接受的載體。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，該組合物包含有效量的所述化合物。
17.治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括給有此需要的受試者以有效治療或預(yù)防該癌 癥的量施用權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，或者權(quán)利要求15和16任 一項(xiàng)的組合物。
18.治療或預(yù)防纖維化的方法，該方法包括給有此需要的受試者以有效治療或預(yù)防該 纖維化的量施用權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，或者權(quán)利要求15和 16任一項(xiàng)的組合物。
19.治療或預(yù)防選自下列的疾病或病情的方法癌癥、纖維化、與血管成形術(shù)相關(guān)的再 狹窄、多囊性腎病、變異性血管發(fā)生疾病、結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合癥(TSC)、KSHV-相關(guān)腫瘤、脫發(fā) 和阿爾茨海默病，該方法包括給有此需要的受試者以有效治療或預(yù)防所述疾病或病情的量 施用權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，或者權(quán)利要求15和16任一項(xiàng)的 組合物。
20.用于治療或預(yù)防癌癥的藥劑，其包含權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接 受的鹽。
21.用于治療或預(yù)防纖維化的藥劑，其包含權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可 接受的鹽。
22.用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或病情的藥劑癌癥、纖維化、與血管成形術(shù)相關(guān) 的再狹窄、多囊性腎病、變異性血管發(fā)生疾病、結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合癥(TSC)、KSHV-相關(guān)腫瘤、 脫發(fā)和阿爾茨海默病，其包含權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
23.用作治療或預(yù)防癌癥的醫(yī)藥的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的 鹽，或者權(quán)利要求15和16任一項(xiàng)的組合物。
24.用作治療或預(yù)防纖維化的醫(yī)藥的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受 的鹽，或者權(quán)利要求15和16任一項(xiàng)的組合物。
25.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，或者權(quán)利要求15和16任一 項(xiàng)的組合物，其用作治療或預(yù)防選自下列的疾病或病情的醫(yī)藥癌癥、纖維化、與血管成形 術(shù)相關(guān)的再狹窄、多囊性腎病、變異性血管發(fā)生疾病、結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合癥(TSC)、KSHV-相關(guān) 腫瘤、脫發(fā)和阿爾茨海默病。
26.具有以下通式(II)的化合物
27.制備具有以下通式(I)的化合物的方法
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)表示的α-螺旋擬似結(jié)構(gòu)和化合物，其中該通式和各符號的定義定義于說明書中，與其相關(guān)的化合物以及與其相關(guān)的方法。還公開了這些化合物在治療醫(yī)學(xué)病情例如癌癥疾病、纖維化疾病中的用途，以及包含該擬似物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/53GK102046628SQ20098012060
公開日2011年5月4日 申請日期2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者小上裕二, 小田上剛直, 小路弘行 申請人:株式會社棱鏡生物實(shí)驗(yàn)室