專利名稱：治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高磷血癥是慢性腎臟病(CKD)的常見并發(fā)癥，是引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、鈣磷沉積變化、維生素D代謝障礙、腎性骨病的重要因素。與冠狀動脈、心瓣膜鈣化等嚴重心血管并發(fā)癥密切相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，新型的磷結(jié)合劑鑭制劑，能有效降低血清磷水平，并不引起繼發(fā)骨損害和高鈣血癥，是一種相對較安全的磷結(jié)合劑，尤其適用于長期血液透析患者高磷血癥的治療。一般來說，作為高磷血癥治療劑，可以使用氫氧化鋁凝膠或碳酸鈣、醋酸鈣及碳酸鑭水合物以及司維拉姆。在呈現(xiàn)高磷血癥的慢性腎機能不全的病態(tài)下，有時發(fā)生缺鐵性貧血或代謝性酸中毒等，在這樣的狀態(tài)下若給氫氧化鋁凝膠則會使貧血進一步惡化。此外，中國專利文獻CN100398112C (申請?zhí)?00610043267.4)公開了一種治療血磷酸鹽過多癥的藥物及其制備方法，包括藥物有效成份為聚苯乙烯磺酸鑭以及藥用輔料制成的藥劑；然而聚苯乙烯磺酸鑭通過人體消化道進行離子交換也吸收鐵，從而抑制了通過腸道鐵的吸收，使透析病人血、組織中的鐵濃度和白細胞比容值降低，因而使透析病人缺鐵性貧血加劇。同樣，W094/27621公開了借助于含氨基的聚合物來結(jié)合鐵離子的方法；但是，有氨基的聚苯乙烯類和丙烯酸類樹脂若原樣給藥，會出現(xiàn)缺鐵性貧血的現(xiàn)象。中國專利文獻CN1102393C(申請?zhí)?6193918.4)公開了含有選擇的碳酸鑭水合物的藥物組合物，以及中國專利文獻CN102573807A (申請?zhí)?01080041895.3)公開了檸檬酸鐵劑型治療高磷酸鹽血癥的方法；但上述兩種方法都會 產(chǎn)生對腎衰患者胃腸道的刺激副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)治療慢性腎衰病人血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的藥物，本發(fā)明還提供該藥物的制備方法。發(fā)明概述本發(fā)明采用以鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)為藥物的有效成份，加以合適的藥用輔料或不加藥用輔料制成藥劑，經(jīng)過胃腸道給藥，本發(fā)明的有效成份與患者的消化道內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合成不溶性的物質(zhì)，經(jīng)消化道排出體外，從而降低慢性腎衰患者體內(nèi)的磷酸鹽，達到治療聞憐血過多癥的目的。蒙脫石是由顆粒極細的含水鋁硅酸鹽構(gòu)成的層狀礦物，上下為硅氧四面體所組成的三層片狀結(jié)構(gòu)的黏土礦物，在晶體構(gòu)造層間含一些交換陽離子，有較高的離子交換容量，本發(fā)明基于利用蒙脫石的陽離子交換性能。層間可交換陽離子，主要為Na+、Ca2+，其次有K+、Li+等。對蒙脫石層間可交換陽離子進行改性處理，將蒙脫石改性成鐵基蒙脫石；鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)在體內(nèi)解離出游離的鐵離子和蒙脫石，其中的鐵離子與體內(nèi)磷酸鹽相結(jié)合形成不溶性的物質(zhì)排出體外，而解離出的蒙脫石不被人體所吸收，起到了治療高磷血過多癥的目的。同時，鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)解離余下的未與磷酸鹽相結(jié)合的鐵離子，被人體吸收，補充了體內(nèi)的鐵離子，起到了治療慢性腎衰病人缺鐵性貧血的目的。本發(fā)明的藥物還可用于作為慢性腎衰病人高磷血癥治療和缺鐵性貧血癥的預防劑。發(fā)明詳述本發(fā)明的技術(shù)方案如下:一種治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物，包括藥物有效成份，和/或藥用輔料，所述藥物有效成份是鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)，鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)在藥物中的重量百分比為20 100%;所述的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)中含鐵離子的重量百分比為3.0 12.0%;所述的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)是用水溶性鐵鹽溶液浸泡或洗脫藥用蒙脫石得到，其中所述水溶性鐵鹽溶液是葡萄糖酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、乳酸亞鐵、富馬酸亞鐵或硫酸亞鐵水溶液，所述藥用蒙脫石選自鈣基蒙脫石(Ca-蒙脫石)、鈉基蒙脫石(Na-蒙脫石)或鎂基蒙脫石(Mg-蒙脫石)。藥用蒙脫石為本領(lǐng)域常規(guī)原料，市購產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)在藥物中的重量百分比為50 100%ο根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)中含鐵離子的重量百分比為 5.0 9.0%。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的水溶性鐵鹽溶液的濃度為5 15wt%。一種治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物的制備方法，步驟如下:·(I)取藥用蒙脫石加入無離子水中，用鹽酸酸化處理，調(diào)pH值為2.0 3.5、在攪拌下進行超聲處理10 30分鐘；靜置、分層后分出上層水分，然后再補加與分出水分相同體積的無離子水進行水洗，再分出上層水分，反復進行若干次水洗至洗液PH為6.5 7.5，然后采用板框壓濾，收集固體物料，干燥至含水量< 10wt%;然后用粉碎機粉碎，粉碎至粒徑< 45 μ m，過325目篩；進行氯化物檢查，與標準氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃(0.025%)；(2)用水溶性鐵鹽溶液浸泡或洗脫步驟(I)處理后的藥用蒙脫石，用無離子水洗至PH值為6.5 7.5，再將未交換的多余的鐵離子洗凈，過濾，將固體真空干燥至含水量(10wt%,然后用粉碎機粉碎，粉碎至粒徑<45 μ m，過325目篩，得鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石);對鐵基蒙脫石中的鐵含量進行檢測，所得鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)中的鐵離子的重量百分含量為3.0 12.0%；(3)將步驟(2)制備的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)作為藥用有效成份制成散劑、膠囊齊U、片劑、干混懸劑、混懸液或顆粒劑。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的步驟(I)中超聲處理的超聲頻率為30 40KHz。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的步驟(2)中用水溶性鐵鹽溶液在O 40°C溫度下浸泡或洗脫，放置浸泡5 72小時或洗脫5 72小時。進一步優(yōu)選的，用水溶性鐵鹽溶液在20 30°C浸泡或洗脫，放置浸泡24 48小時或洗脫24 48小時。放置浸泡或洗脫的時間與水溶性鐵鹽的濃度有關(guān)，可根據(jù)可溶性鹽的濃度調(diào)整浸泡放置或洗脫時間。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的步驟(3)中將鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)粉碎至粒徑^ 45 μ m,過325目篩；作為藥用有效成份，直接制成散劑，不加藥用輔料；或者，將鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)粉碎至粒徑≤45 μ m，過325目篩；作為藥用有效成份，添加藥用輔料制成散劑、膠囊、片劑、干混懸劑、混懸液或顆粒劑。所述的藥用輔料是醫(yī)藥領(lǐng)域中所使用的任意一種，藥用輔料添加量按常規(guī)技術(shù)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的步驟(3)鐵基蒙脫石中鐵離子重量百分含量為5.0%、
6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0% 或 9.0%。本發(fā)明所用水為無離子水。本發(fā)明所述的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)中的鐵離子的重量百分比一般為3.0 9.0%，也可以低于3.0%;由于低于3.0%需要增加口服的藥物用量，本發(fā)明進一步優(yōu)化了鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)中的鐵尚子重量百分含量為5.0 9.0%。本發(fā)明的試驗證明:鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)可以通過胃腸道給藥治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥以及透析病人由此引起的缺鐵性貧血。本發(fā)明治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物的成人日口服用量以鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)的重量計算為4.0 9.0g為易，特殊體質(zhì)的患者可以視情況遵醫(yī)囑。本發(fā)明的有益效果是:1、本發(fā)明治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物在人體的胃、小腸、大腸及整個消化道內(nèi)都有良好的去磷酸鹽的作用，鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)在體內(nèi)解離出游離的鐵離子和蒙脫石，其中的鐵離子與體內(nèi)磷酸鹽相結(jié)合形成不溶性的物質(zhì)而排出體外，余下的鐵離子被消化道吸收，起到治療缺鐵性貧血的作用。2、本發(fā)明所述鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)和適宜的輔料以及本發(fā)明所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物的制備成本比較低，可以減少患者的經(jīng)濟負擔，取得良好的社會效益。3、本發(fā)明所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物口服后，經(jīng)胃腸道給藥，可以治療高磷血過多癥及缺鐵性貧血癥的癥狀。


圖1為蒙脫石標準品X-射線衍射圖譜，橫坐標為2 Θ (° )，縱坐標為強度(任意單位)。圖2為實施例1步驟(I)中處理后的蒙脫石的X-射線衍射譜圖，橫坐標為2 Θ(。)，縱坐標為強度(任意單位)。圖3為實施例1步驟(2)制備得到的鐵基蒙脫石的X-射線衍射譜圖，橫坐標為2Θ(。)，縱坐標為強度(任意單位)。
具體實施例方式下面通過具體實施例并結(jié)合附圖對本發(fā)明做進一步說明，但不限于此。其中，所用水溶性鐵鹽溶液濃度均為質(zhì)量百分比。實施例1 8所用蒙脫石為鈣基蒙脫石(Ca-蒙脫石)。
實施例中原輔料說明:
權(quán)利要求
1.一種治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物，包括藥物有效成份，和/或藥用輔料，其特征在于，所述藥物有效成份是鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)，鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)在藥物中的重量百分比為20 100% ;所述的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)中含鐵離子的重量百分比為3. O 12. 0% ;所述的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)是用水溶性鐵鹽溶液浸泡或洗脫藥用蒙脫石得到，其中所述水溶性鐵鹽溶液是葡萄糖酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、乳酸亞鐵、富馬酸亞鐵或硫酸亞鐵水溶液，所述藥用蒙脫石選自鈣基蒙脫石(Ca-蒙脫石)、鈉基蒙脫石(Na-蒙脫石)或鎂基蒙脫石(Mg-蒙脫石)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物，其特征在于，所述的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)在藥物中的重量百分比為50 100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物，其特征在于，所述的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)中含鐵離子的重量百分比為5. O 9. 0%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物，其特征在于，所述的水溶性鐵鹽溶液的濃度為3 18wt%。
5.一種權(quán)利要求I 4所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物的制備方法，步驟如下 (1)取藥用蒙脫石加入無離子水中，用鹽酸酸化處理，調(diào)PH值為2.O 3. 5、在攪拌下進行超聲處理10 30分鐘；靜置、分層后分出上層水分，然后再補加與分出水分相同體積的無離子水進行水洗，再分出上層水分，反復進行若干次水洗至洗液pH為6. 5 7. 5，然后采用板框壓濾，收集固體物料，干燥至含水量< 10wt%;然后用粉碎機粉碎，粉碎至粒徑< 45 μ m，過325目篩； (2)用水溶性鐵鹽溶液浸泡或洗脫步驟(I)處理后的藥用蒙脫石，用無離子水洗至pH值為6. 5 7. 5，再將未交換的多余的鐵離子洗凈，過濾，將固體真空干燥，然后用粉碎機粉碎，粉碎至粒徑< 45 μ m，過325目篩，得鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)； (3)將步驟(2)制備的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)作為藥用有效成份制成散劑、膠囊劑、片劑、干混懸劑、混懸液或顆粒劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(I)中超聲處理的超聲頻率為30 40KHz。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中用水溶性鐵鹽溶液在O 40°C溫度下浸泡或洗脫，放置浸泡5 72小時或洗脫5 72小時，將所得固體真空干燥至含水量彡10wt%o
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中用水溶性鐵鹽溶液在20 30°C浸泡或洗脫，放置浸泡24 48小時或洗脫24 48小時，將所得固體真空干燥至含水量< 10wt%。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中將鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)粉碎至粒徑^ 45 μ m,過325目篩；直接制成散劑。
或者，將鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)粉碎至粒徑< 45 μ m，過325目篩；作為藥用有效成份，添加藥用輔料制成散劑、膠囊、片劑、干混懸劑、混懸液或顆粒劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物的制 備方法，其特征在于，所述的步驟(3)鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)中鐵離子重量百分含量為 5. 0%、6· 0%、6· 5%、7· 0%、7· 5%、8· 0% 或 9. 0%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療血磷酸鹽過多癥及缺鐵性貧血癥的鐵基蒙脫石藥物及其制備方法，該藥物含有有效成分鐵基蒙脫石，所述的鐵基蒙脫石(Fe-蒙脫石)是用水溶性鐵鹽溶液浸泡或洗脫藥用蒙脫石得到；本發(fā)明有效成分加藥用輔料或不加藥用輔料制成的藥劑，經(jīng)過胃腸道給藥，有效成分與患者的消化道內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合成不溶性的物質(zhì)，經(jīng)消化道排出體外，從而降低慢性腎衰患者體內(nèi)的磷酸鹽，達到治療血磷酸鹽過多癥的目的。同時鐵基蒙脫石解離余下的未與磷酸鹽相結(jié)合的鐵離子，被人體吸收，補充了體內(nèi)的鐵離子，起到了治療慢性腎衰病人缺鐵性貧血的目的，上述藥物還可以作為慢性腎衰病人血磷酸鹽過多癥和缺鐵性貧血癥的預防劑。
文檔編號A61K33/06GK103251648SQ20131018012
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月15日
發(fā)明者喬敏, 楊毅娟, 劉鋼 申請人:喬敏