具有抗hiv活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體，其具有以下結(jié)構(gòu)：。本發(fā)明還公開(kāi)了5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體的制備方法和具有抗HIV活性的藥物組合物。本發(fā)明所提供的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體具有顯著的抗HIV活性，含有5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽的藥物組合物可用于艾滋病的治療。
【專(zhuān)利說(shuō)明】具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類(lèi)具有抗人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)活性的嘧啶核苷衍生物，具體涉及一種具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]眾所周知，艾滋病是一種由人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的傳染性疾病，而HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在HIV復(fù)制過(guò)程中起著十分重要的作用。因此，以HIV逆轉(zhuǎn)錄酶為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗HIV藥物，已成為相關(guān)藥物研發(fā)常用而且非常有效的手段之一。目前所開(kāi)發(fā)出的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類(lèi)藥物從結(jié)構(gòu)上可分為核苷類(lèi)抑制劑(NRTIs)和非核苷類(lèi)抑制劑(NNRTIs)兩種。這些HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通常具有顯著的療效，但也往往會(huì)帶來(lái)一定的毒副作用且長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明擬通過(guò)化學(xué)合成的方法把核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)結(jié)構(gòu)單元和非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)結(jié)構(gòu)單元引入到同一目標(biāo)分子中，力圖通過(guò)兩種不同抑制劑的共同作用和相互協(xié)作，達(dá)到提高活性、克服耐藥性并延緩病毒變異發(fā)生的目的。
[0003]研究表明，許多5-取代嘧啶核苷衍生物，如AZT、FLT及d4T等，均具有良好的抗HIV活性，其中一些已在臨床上廣泛使用；另一方面，含有氮、硫等雜原子的噻唑啉作為一種非核苷雜環(huán)化合物，也顯示出一定的抗HIV活性?；谝陨媳尘?，我們?cè)O(shè)計(jì)經(jīng)由5-氰基嘧啶核苷與半胱胺或半胱氨酸酯的縮合反應(yīng)，制備5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體，從而將嘧啶核苷結(jié)構(gòu)單元與噻唑啉結(jié)構(gòu)單元結(jié)合起來(lái)，通過(guò)兩種藥效基團(tuán)的組合，以獲得具有更好抗HIV活性的新型雜化體類(lèi)藥物。目前，關(guān)于這類(lèi)雜化體抑制劑的結(jié)構(gòu)、合成方法及抗HIV活性，尚未見(jiàn)報(bào)道。

【權(quán)利要求】
1.具有抗Hiv活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體，其特征在于:所述的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體具有以下結(jié)構(gòu):
其中:R1代表下列基團(tuán)中的一種:(2R，4S, 5S) -4-疊氮基-2，3，4，5-四氫-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(21?，45，55)-4-疊氮基-2，3，4，5-四氫-5-羥甲基呋喃-2-基、(2R, 5S) -2，5- 二氫-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R，5S) -2，5- 二氫-5-羥甲基呋喃-2-基、(2R, 5S) -2，3，4，5-四氫-5-乙酰氧甲基呋喃 _2_ 基、(2R, 5S) -2，3，4，5-四氫-5-羥甲基呋喃-2-基、(2R，4S，5R)-4-乙酰氧基_2，3，4，5-四氫-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R, 4S, 5R) -4-羥基-2，3，4，5-四氫-5-羥甲基呋喃 _2_ 基、(2R, 4S, 5R) -4-氟代-2，3，4，5-四氫-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R, 4S, 5R) -4-氟代-2，3，4，5-四氫-5-羥甲基呋喃-2-基、(21?，31?，41?，510-3，4-二乙酰氧基-2，3，4，5-四氫-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基或(2R，3R, 4S, 5R) -3，4- 二羥基-2，3，4，5-四氫-5-羥甲基呋喃_2_基，對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)式分別為:

，R2代表下列基團(tuán)中的一種:氫或烷氧甲酰基，對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)式分別為:-Η或_C02CnH2n+1，η=1-10，其中烷氧甲酰基中的烷基是直鏈烷基或支鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體，其特征在于:所述的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體可與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成加成鹽。
3.權(quán)利要求1所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體的制備方法，其特征在于合成步驟如下:將R1為不同取代基的5-氰基嘧啶核苷化合物(I)、半胱胺(鹽酸鹽)或半胱氨酸酯鹽酸鹽(2)、1，3- 二溴-5，5- 二甲基海因和堿混合均勻，于20-l20°C攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，得到目標(biāo)產(chǎn)物A，反應(yīng)方程式如下:
其中R1I2是如式A所定義的。
4.權(quán)利要求1所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體的制備方法，其特征在于合成步驟如下:將R1為不同取代基的5-氰基嘧啶核苷化合物(I)和半胱胺(鹽酸鹽)或半胱氨酸酯鹽酸鹽(2)混合，置于溶劑中，然后加入1，3- 二溴-5，5- 二甲基海因(DBH)，在堿的存在下，于2(Tl20°C攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，得到目標(biāo)產(chǎn)物A，反應(yīng)方程式如下:
其中R1I2是如式A所定義的。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)物(I)為下列化合物中的一種:5-甲酰基-3’-疊氮基-2’, 3’ -雙脫氧-5’ -乙酸氧基尿嘧唳核苷、5_甲酸基-3’ -疊氮基-2’, 3’ -雙脫氧尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2’，3’ -雙脫氧-2’，3’ -雙脫氫-5’ -乙酰氧基尿嘧啶核苷、5-甲酸基_2’, 3’ -雙脫氧_2，，3’ -雙脫氧尿嘧唳核昔、5_甲酸基_2，，3’ -雙脫氧-5’ -乙酸氧基尿嘧啶核苷、5-甲?；?2’，3’ -雙脫氧尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2’ -脫氧-3’，5’ -雙乙酰氧基尿嘧啶核苷、5-甲?；?2’ -脫氧尿嘧啶核苷、5-甲?；?3’ -氟代-2’，3’ -雙脫氧_5’ -乙酰氧基尿嘧啶核苷、5-甲?；?3’ -氟代-2，，3’ -雙脫氧尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2，，3’，5’ -三乙酰氧基尿嘧啶核苷或5-甲?；蜞奏ず塑眨凰龅姆磻?yīng)物(2)為下列化合物中的一種:半胱胺、半胱胺鹽酸鹽或半胱氨酸酯鹽酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體的制備方法，其特征在于:所述的半胱氨酸酯鹽酸鹽是半胱氨酸烷基酯鹽酸鹽中的一種，其中烷基為10個(gè)碳以?xún)?nèi)的直鏈烷基或支鏈烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體的制備方法，其特征在于:所述的堿為乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯中的一種或兩種以上的混合溶劑。
9.一種具有抗HIV活性的藥物組合物，其特征在于:所述的具有抗HIV活性的藥物組合物是由5-取代嘧啶核苷-噻唑啉雜化體A或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽和可藥用輔料組成的。
10.權(quán)利要求9所述的具有抗HIV活性的藥物組合物可用于制備抗艾滋病藥物。
【文檔編號(hào)】A61K31/7072GK104072560SQ201310097903
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2013年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月26日
【發(fā)明者】范學(xué)森, 李坤, 張新迎, 郭勝海 申請(qǐng)人:河南師范大學(xué)