專利名稱：一種莫吉司坦活性代謝物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種活性代謝物，尤其是非麻醉性鎮(zhèn)嗔藥莫吉司坦的一種活性代謝物的合成方法。
背景技術(shù)：
莫吉司坦(moguistein, BBR-2173)是Roche公司研制開發(fā)的鎮(zhèn)咳藥,其化學(xué)名為:(±)-3-[2_ (羥乙基羰基)乙酰基]-2- (2-甲氧基苯氧基)四氫噻唑。莫吉司坦屬于乙酰膽堿拮抗劑，是國外近年開發(fā)上市的一種外周性非麻醉性鎮(zhèn)咳藥物，能減輕不同刺激引起的氣道炎癥，在治療咳嗽上有一定的優(yōu)勢。
D.Castoldi等分析測定了人口服莫吉司坦后的血漿代謝產(chǎn)物，其中主要活性代謝物為莫吉司坦脫乙氧基形成的游離酸(Journal of Chromatography B, 655 (1994)243-252)。本發(fā)明以莫吉司坦為底物，通過酸解或堿解的方法獲得了莫吉司坦脫乙氧基游離酸，其化學(xué)名為:(±)-3-(2_羧乙?；?-2- (2-甲氧基苯氧基)四氫噻唑。此化合物為莫吉司坦的體內(nèi)活性形式，本發(fā)明對莫吉司坦的前體新藥開發(fā)具有指導(dǎo)意義。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種條件溫和的體外合成途徑制備(±)-3-(2-羧乙?；?-2- (2-甲氧基苯氧基)四氫噻唑。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
權(quán)利要求
1.一種莫吉司坦的活性代謝物的合成方法，其特征是以莫吉司坦為底物，采用酸解工藝或堿解工藝在體外環(huán)境、溫和條件下合成其活性代謝物(±)-3-(2-羧乙酰基)-2-(2-甲氧基苯氧基)四氫噻唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酸解工藝，其優(yōu)選的方案是:將莫吉司坦與酸溶液共熱，堿化后以有機(jī)溶劑萃取，減壓蒸除溶劑，以醇性溶劑重結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酸解工藝，其特征是所述的酸溶液可以是下列物質(zhì)中的一種或它們幾種的組合的水溶液:鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀，優(yōu)選鹽酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酸解工藝，其特征是所述的酸溶液的濃度為0.05%-20%，優(yōu)選2%-10%，最優(yōu)選 5%-8%。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酸解工藝，其特征是所述的有機(jī)溶劑萃取為與水不相混溶的有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烷，可以是下列物質(zhì)中的一種或它們幾種的組合:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酸解工藝，其特征是所述的醇性溶劑可以是下列物質(zhì)中的一種或它們幾種的組合，或下列物質(zhì)中的一種或它們幾種的任意濃度的水溶液:甲醇、乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇、正丁醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的堿解工藝，其優(yōu)選的方案是:將莫吉司坦與堿溶液共熱，酸化后以有機(jī)溶劑萃取，減壓蒸除溶劑，以醇性溶劑重結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的堿解工藝，其特征是所述的堿溶液可以是下列物質(zhì)中的一種或它們幾種的組合的水溶液:氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水、氧化鈣，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所 述的酸解工藝，其特征是所述的堿溶液的濃度為0.05%-20%，優(yōu)選2%-8%，最優(yōu)選 4%-6%。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的堿解工藝，其特征是所述的有機(jī)溶劑萃取為與水不相混溶的有機(jī)溶劑，優(yōu)選鹵代烷，可以是下列物質(zhì)中的一種或它們幾種的組合:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯甲烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的堿解工藝，其特征是所述的醇性溶劑可以是下列物質(zhì)中的一種或它們幾種的組合，或下列物質(zhì)中的一種或它們幾種的任意濃度的水溶液:甲醇、乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇、正丁醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非麻醉性鎮(zhèn)嗔藥莫吉司坦的活性代謝物(±)-3-(2-羧乙酰基)-2-(2-甲氧基苯氧基)四氫噻唑的合成方法，其特征在于該方法以莫吉司坦為起始原料，將莫吉司坦與酸溶液或堿溶液共熱，堿化或酸化后以有機(jī)溶劑萃取，減壓蒸除溶劑，以醇性溶劑重結(jié)晶，得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明可在體外環(huán)境、溫和條件下制備具有鎮(zhèn)咳作用的莫吉司坦體內(nèi)活性代謝物。
文檔編號(hào)A61P11/14GK103193726SQ20131008118
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月3日
發(fā)明者孫晉瑞, 劉宜輝, 渠廣民, 馮光玲, 曹沖 申請人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所