一種地氯雷他定糖漿劑藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種穩(wěn)定的地氯雷他定糖漿劑藥物組合物及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝物，為白色或類白色固體，微溶于水，易溶于乙 醇和丙二醇，其結(jié)構(gòu)如下：
[0004]地氯雷他定是非鎮(zhèn)靜性的第S代抗組胺藥。美國(guó)專利US4659716首次對(duì)地氯雷他 定進(jìn)行了詳細(xì)的描述。地氯雷他定可W通過選擇性地阻斷外周Hl受體，抑制各種過敏性致 炎的化學(xué)介質(zhì)的釋放，如抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放組胺、前列腺素、白細(xì)胞介素等，緩 解過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性等麻疹的相關(guān)癥狀。
[000引地氯雷他定作為新一代抗組胺類藥，該藥吸收良好，起效快(30min起效），作用持 續(xù)時(shí)間長(zhǎng)(半衰期2地），不僅具有抗組胺作用，同時(shí)具有抗炎活性，對(duì)消除充血效果明顯，無 中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，亦無屯、臟毒性，無藥物間的相互作用。
[0006] 目前國(guó)內(nèi)外上市的地氯雷他定口服制劑有多種劑型：如片劑、糖漿劑、干混懸劑、 分散片。但地氯雷他定在高溫、高濕和暴露在空氣中W及酸性條件性質(zhì)均不穩(wěn)定。藥劑學(xué)的 技術(shù)人員一直在試圖解決上述運(yùn)些問題，但到目前為止都沒有一個(gè)簡(jiǎn)單而有效的適合工業(yè) 生產(chǎn)的解決方法。
[0007] 美國(guó)專利US6514520中公開了向地氯雷他定糖漿中加入亞氨基二乙酸、甲基亞氨 基二乙酸、m)TA等氨基多簇酸物質(zhì)來減少藥物降解，但是該方法僅能減少藥物氧化降解，不 能徹底解決藥物降解問題。
[0008] 美國(guó)專利US6100274中公開了向地氯雷他定制劑中加入堿性巧鹽、鋼鹽和侶鹽，同 時(shí)避免使用乳糖和硬脂酸儀，來控制地氯雷他定降解的方法。該方法限制使用某些常用輔 料，使得輔料篩選難度加大。
[0009] 中國(guó)專利CN200710074170中公開了將地氯雷他定與0-環(huán)糊精和聚乙二醇6000進(jìn) 行簡(jiǎn)單物理性的混合，并進(jìn)行包衣。運(yùn)種方法不僅不能完全包裹地氯雷他定，而且額外增加 e-環(huán)糊精和聚乙二醇6000。
[0010] 上述各專利雖然能部分解決地氯雷他定不穩(wěn)定問題，但是都沒有提供一種完全解 決地氯雷他定不穩(wěn)定的有效方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供了一種地氯雷他定糖漿劑藥物組合物及制備方法，有效地解決現(xiàn)有地 氯雷他定穩(wěn)定性的問題，同時(shí)有利于吞咽困難的患者服藥。該制劑安全性很高，F(xiàn)DA批準(zhǔn)可 用于6個(gè)月W上兒童用藥，同時(shí)本發(fā)明解決地氯雷他定口感苦，有異味問題，大大提高兒童 用藥順應(yīng)性。
[0012] 本發(fā)明公開了一種地氯雷他定糖漿劑的藥物組合物，含有地氯雷他定0.025-0.10 % (w/v)、微囊材料0.025-0.20 % (w/v)、助懸劑0.1-20% (w/v)、抑調(diào)節(jié)劑0.02-5 % (w/ V)、防腐劑0.001-0.04% (w/v)及其它藥學(xué)上可接受的輔料。
[0013] 本發(fā)明中微囊材料選自明膠和陰離子聚合物，明膠和陰離子聚合物的質(zhì)量比為1: 0.2-1，陰離子聚合物為W下的一種:阿拉伯膠、纖維醋法醋、海藻酸鋼、簇甲基纖維素鋼。
[0014] 本發(fā)明中助懸劑選自阿拉伯膠、西黃著膠、甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼、徑丙基 纖維素、徑丙甲纖維素、卡波普、聚維酬中的一種或幾種。
[0015] 本發(fā)明中抑調(diào)節(jié)劑選自富馬酸、酒石酸、構(gòu)祿酸及其鹽中的一種或幾種的混合物， 使糖漿劑抑在4.0-6.0。
[0016] 本發(fā)明中防腐劑選自苯甲酸、苯甲酸鋼、尼泊金、乳酸鋼、山梨酸、山梨酸鐘中的一 種或幾種。
[0017] 本發(fā)明公開了地氯雷他定糖漿劑的制備方法，該方法包括如下步驟：
[001引一、地氯雷他定微囊的制備
[0019] 1將明膠加入水中，浸泡過夜后，加熱使其溶解，得到明膠溶液;將陰離子聚合物加 入水中，浸泡一定時(shí)間后，加熱使其溶解，得到陰離子聚合物溶液；
[0020] 2向明膠溶液中加入地氯雷他定原料藥，置于膠體磨中研磨60-300S，得到穩(wěn)定的 混懸液，然后向其中滴加陰離子聚合物溶液，滴加完畢后，將該溶液分散至純化水中得到混 合液，調(diào)節(jié)混合液的pH至4.2-4.8。
[0021] 3降溫后加入固化劑，反應(yīng)一定時(shí)間后加入抗黏劑，得到微囊混懸液;將所得微囊 混懸液抽濾，蒸饋水洗3-5次，50°C真空干燥箱內(nèi)干燥，得到W明膠和陰離子聚合物為囊材 的地氯雷他定微囊。
[0022] 二、地氯雷他定糖漿制備
[0023] 稱取薦糖，加入純化水煮沸溶解，冷卻至65-85°C，向上述溶液中加入抑調(diào)節(jié)劑、矯 味劑、防腐劑、著色劑攬拌使其完全溶解，冷卻至室溫備用;將地氯雷他定微囊、助懸劑加入 糖漿中攬拌均勻，過濾后補(bǔ)加適量室溫的沸水至定量即得。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面通過幾個(gè)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不為實(shí)施例所限制。 [00巧]1穩(wěn)定性測(cè)定
[0026]
[0027] 注:實(shí)施例1中甲醒和氨氧化鋼在微囊制備中除去，未列入處方 [002引邸TA為乙二胺四乙酸
[0029] 實(shí)施例1制備工藝：
[0030] -、地氯雷他定微囊的制備
[0031] (1)分別取明膠和阿拉伯膠各1.5g，加蒸饋水30ml浸泡過夜再加熱使其充分溶解。
[0032] (2)向明膠溶液中加入Ig地氯雷他定原料藥，置于膠體磨中研磨180s，得到穩(wěn)定的 混懸液，然后向其中滴加阿拉伯膠溶液，滴加完畢后，將該溶液分散至120ml純化水中得到 混合液，調(diào)節(jié)混合液的pH至4.5。
[0033] (3)室溫下加入37%甲醒溶液1.3ml用電磁攬拌器攬拌15min，W20%氨氧化鋼溶 液適量調(diào)pH至8-9,繼續(xù)攬拌冷卻化，靜置至微囊沉降完全，抽濾，用蒸饋水洗至無甲醒氣 味，50°C真空干燥箱內(nèi)干燥，得到W明膠和陰離子聚合物為囊材的地氯雷他定微囊。
[0034] 二、地氯雷他定糖漿制備稱取處方量薦糖，加入純化水煮沸溶解，冷卻至65-85°C， 向上述溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑，防腐劑攬拌使其完全溶解，冷卻至室溫備用;將地氯雷他定微 囊、助懸劑加入糖漿中攬拌均勻，過濾后補(bǔ)加適量室溫的沸水至定量即得。
[0035] 對(duì)比實(shí)施例1、2制備工藝：稱取處方量薦糖，加入純化水煮沸溶解，冷卻至65-85 °C，向上述溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑，防腐劑攬拌使其完全溶解，冷卻至室溫備用;將地氯雷他 定原料藥、助懸劑、穩(wěn)定劑加入糖漿中攬拌均勻，過濾后補(bǔ)加適量室溫的沸水至定量即得。
[0036] 將實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例1、2制得糖漿劑置于密封無色玻璃瓶，于高溫60°C±2°C、 光照5000 ±5001x的條件下放置10天，低溫凍融循環(huán)=次，分別測(cè)定各實(shí)施例樣品有關(guān)物質(zhì) (%)，考察樣品穩(wěn)定性，結(jié)果如下：

[0038] 由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，微囊工藝對(duì)穩(wěn)定藥物、防止有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生具有重要作用。實(shí) 施例1中藥物被微囊包裹，在高溫、光照、低溫凍融條件下有關(guān)物質(zhì)均未見明顯增長(zhǎng)，穩(wěn)定性 良好，而對(duì)比實(shí)施例1中藥物沒有微囊包裹，高溫、低溫凍融有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)明顯，對(duì)比實(shí)施例 2加入穩(wěn)定劑邸TA后，藥物穩(wěn)定性較對(duì)比實(shí)施例1有所提高，但仍比實(shí)施例1樣品穩(wěn)定性差。
[0039] 2溶出度測(cè)定
[0041] 實(shí)施例2-4制備工藝同實(shí)施例1(微囊制備過程原料藥的用量相應(yīng)調(diào)整）
[0042] 取實(shí)施例1-4地氯雷他定糖漿劑IOml，采用溶出度測(cè)定法(參照中國(guó)藥典2015版第 四部通則0931第^法），^0.01111〇1/1的鹽酸溶液2501111^為介質(zhì)，轉(zhuǎn)數(shù)為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操 作，在預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)取樣IOmL，同時(shí)自動(dòng)補(bǔ)液IOmL，將取樣溶液濾過，取續(xù)濾液，照分光光度法 (參照中國(guó)藥典2015年版第四部通則0401)，在282nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度;另取地氯雷他定對(duì) 照品適量，精密稱定，用0 . Olmol/L鹽酸溶液定量稀釋制成ImL中含20ug的溶液，同法測(cè)定， 計(jì)算溶出度。每次平行測(cè)定6份，各測(cè)定1次，測(cè)定每份不同時(shí)間的累積溶出度，并求6份不同 時(shí)間累積溶出度的平均值，結(jié)果如下：
[0044]由實(shí)施例1-4溶出測(cè)定結(jié)果可W看出，IOmin內(nèi)藥物溶出均達(dá)到85% W上。藥物的 溶出特性與藥物囊材比例無關(guān)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種地氯雷他定糖衆(zhòng)劑藥物組合物，其特征在于：該糖衆(zhòng)劑含有地氯雷他定0.025_ 0 · 10%(w/v)、微囊材料0 · 025-0 · 20%(w/v)、助懸劑0 · l-20%(w/v)、pH調(diào)節(jié)劑0 · 02-5%(w/v)、 防腐劑〇. 001-0. 〇4%(w/v)及其它藥學(xué)上可接受的輔料。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地氯雷他定糖漿劑藥物組合物，其特征在于:微囊材料選自明 膠和陰離子聚合物，明膠和陰離子聚合物的質(zhì)量比為1:0.2-1，陰離子聚合物為以下的一 種:阿拉伯膠、纖維醋法酯、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地氯雷他定糖漿劑藥物組合物，其特征在于:助懸劑選自阿拉 伯膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、卡波普、聚維 酮中的一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地氯雷他定糖衆(zhòng)劑藥物組合物，其特征在于:pH調(diào)節(jié)劑選自富 馬酸、酒石酸、枸櫞酸及其鹽中的一種或幾種的混合物，使糖漿劑pH在4.0-6.0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地氯雷他定糖漿劑藥物組合物，其特征在于:防腐劑選自苯甲 酸、苯甲酸鈉、尼泊金、乳酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀中的一種或幾種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以地氯雷他定為活性成分的口服糖漿劑藥物組合物，該組合物首先采用復(fù)凝聚法將地氯雷他定制備成含藥微囊，再加入藥學(xué)上可以接受的輔料采用熱溶法制備糖漿劑，制得的樣品穩(wěn)定性好，解決藥物高溫不穩(wěn)定的問題，且藥物溶出迅速，生物利用度高。
【IPC分類】A61P11/02, A61K9/50, A61P37/08, A61K31/4545, A61P17/00, A61K47/36, A61K47/38, A61K47/42
【公開號(hào)】CN105534953
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610033488
【發(fā)明人】于紅霞, 張庭
【申請(qǐng)人】萬(wàn)特制藥(海南)有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2016年1月19日