專利名稱：用于曲美他嗪的延長釋放的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于曲美他嗪的延長釋放的藥物形式，并且還涉及其在治療絞痛(angina)中的用途。
背景技術(shù)：
曲美他嗪，或1_(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪，是一種通過維持遭受缺氧或缺血的細胞的能量代謝來避免腺苷三磷酸(ATP)的細胞內(nèi)水平的崩潰的化合物。因此，其保證離子泵的功能和鈉-鉀跨膜流動并維持細胞穩(wěn)恒性。曲美他嗪二鹽酸鹽在治療上用于預(yù)防性治療心絞痛發(fā)作、用于脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病(chorioretinal disorders)期間，并且還用于治療血管源性眩暈(梅尼埃(Meniere’s)眩暈、耳鳴)。還已經(jīng)描述了曲美他嗪的治療用途(尤其在專利說明書FR2 490 963中)，其以立即釋放的藥物組合物的形式每天三次給藥。專利說明書EPl 108 424描述了一種延長釋放形式，其使得基于每天兩次給藥而覆蓋整個24小時期間成為可能。該延長釋放形式使得能夠每次給藥后在人中獲得大于70 μ g/1的血漿水平并且在以后的給藥之前保持大于或等于40 μ g/1的血漿水平。在專利說明書EPO 673 649中描述了用于曲美他嗪的延長釋放的貯庫型藥物組合物，其確?；钚猿煞謿v經(jīng)16小時的釋放。這些每天一次給藥的貯庫型形式具有降低曲美他嗪的血水平峰值同時確保曲美他嗪的有規(guī)律且恒定的血漿水平的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
在患者可用的治療備選庫(arsenal)中，表明曲美他嗪的延長釋放的形式對于確?；颊叩捻槒男院妥罴阎委煴Ｗo是必需的。根據(jù)本發(fā)明的延長釋放形式一方面使得在曲美他嗪的治療有效血漿濃度下超過24小時的逐漸和持續(xù)釋放成為可能，另一方面使得在給藥后的短時間以治療有效血漿濃度利用曲美他嗪成為可能。曲美他嗪的治療有效血漿濃度被理解為大于或等于40 μ g/Ι的血漿水平，使得能夠進行有效的心肌保護。此外，短時間被理解為小于4小時的時間，優(yōu)選小于3小時的時間。本發(fā)明的藥物組合物通過口服給藥每天一次施用，并且在24小時期間始終釋放曲美他嗪同時提供就任何“突釋(burst) ”型或不連續(xù)釋放而言的高水平的安全性。本發(fā)明的藥物組合物是用于曲美他嗪的延長釋放的組合物，其中內(nèi)相包含曲美他嗪且外層包含阻滯劑和抗凝集劑(ant1-agglomerant)。外層中的賦形劑的性質(zhì)和厚度使得能夠控制為時間函數(shù)的曲美他嗪活性成分的釋放。更具體來講，外層中存在的阻滯劑，即對于活性成分的擴散而言的阻滯劑，與延長釋放的過程有關(guān)。對于可用于本發(fā)明的組合物中的阻滯劑，通過非限制性實例，可以提及乙基纖維素(EC)、乙基纖維素衍生 物例如醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯。在阻滯劑被用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法期間，將它們置于有機溶液或水混懸液中。可以提及的阻滯劑更尤其是乙基纖維素。對于本發(fā)明的抗凝集劑，可以提及的是滑石粉、二氧化硅(silicas)和其衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸和/或富馬酰硬脂酸鈉(sodium fumaryl stearate)?？鼓瘎﹥?yōu)選是滑石粉。除了阻滯劑和抗凝集劑外，本發(fā)明的藥物組合物的外層包含增塑劑。對于本發(fā)明所考慮的增塑劑，可以提及的是乙酰檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、甘油和/或丙二醇。對于增塑劑，可提及的更尤其是乙酰檸檬酸三丁酯。藥物組合物中阻滯劑的百分比嚴格小于內(nèi)相總重量的9%。更尤其是，阻滯劑的百分比是內(nèi)相總重量的5.5%至8%(包括5.5%和8%)。藥物組合物中乙基纖維素的百分比嚴格小于內(nèi)相總重量的9%。更尤其是，乙基纖維素的百分比是內(nèi)相總重量的5.5%至8%(包括5.5%和8%)。更特別是，乙基纖維素的百分比是內(nèi)相總重量的6.5%。藥物組合物中抗凝集劑的百分比是阻滯劑重量的25%至200%(包括25%和200%)、優(yōu)選 100% 至 200% (包括 100% 和 200%)。藥物組合物中作為抗凝集劑的滑石粉的百分比優(yōu)選是阻滯劑重量的100%至200% (包括 100% 和 200%)。藥物組合物中增塑劑的百分比是阻滯劑重量的5%至50%(包括5%和50%)、優(yōu)選5% 至 30% (包括 5% 和 30%)。藥物組合物中作為增塑劑的乙酰檸檬酸三丁酯的百分比優(yōu)選是阻滯劑重量的5%至30% (包括5%和30%)。本發(fā)明的藥物組合物的內(nèi)相包含活性成分曲美他嗪和粘合劑。對于本發(fā)明的粘合劑，可以提及的是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、麥芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或微晶纖維素。對于粘合劑，可以提及的更尤其是在藥物制劑領(lǐng)域中常用的羥丙基甲基纖維素。更尤其是，所選的羥丙基甲基纖維素具有低的粘度。優(yōu)選地，所使用的羥丙基甲基纖維素是Pharmacoat 606。優(yōu)選地，將曲美他嗪和粘合劑置于中性(neutral)核心上，它們的整體組成內(nèi)相。所用的核心或小丸可以是溶于或不溶于水的。這些核心是糖的球體或蔗糖/淀粉的球體或微晶纖維素的球體，其被藥物賦形劑優(yōu)選纖維素衍生物平滑和保護，或未被平滑和保護。所述核心的大小為100至1200 μ m、優(yōu)選300至1000 μ m、甚至更優(yōu)選710至850 μ m ；在適當(dāng)時，如果證實需要的話可以將所述大小改變。本發(fā)明的組合物中的曲美他嗪優(yōu)選為曲美他嗪二鹽酸鹽的形式。藥物組合物中的曲美他嗪二鹽酸鹽的量優(yōu)選為80mg。

藥物組合物中粘合劑的百分比是組合物總重量的1%至15%(包括1%和15%)。藥物組合物中作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素的百分比是組合物總重量的1%至15%(包括1%和 15%)。
藥物組合物中中性核心的百分比是組合物總重量的15%至40%(包括15%和40%)。蔗糖/淀粉型的核心的百分比是組合物總重量的15%至40% (包括15%和40%)。藥物組合物中曲美他嗪的百分比是組合物總重量的35%至70%。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物的外層包含相對于內(nèi)相總重量的5.5%至8%的乙基纖維素，相對于阻滯劑重量的5%至30%的乙酰檸檬酸三丁酯和相對于阻滯劑重量的100%至200%的滑石粉。還優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物的內(nèi)相包含相對于組合物總重量的15%至40%的中性核心、35%至70%的曲美他嗪和1%至15%的羥丙基甲基纖維素。藥物組合物的成分的量是80mg曲美他嗪二鹽酸鹽、36.677mg中性小顆粒(minigranules)、6.40mg輕丙基甲基纖維素、1.2mg乙酰朽1檬酸三丁酯、8mg乙基纖維素和12mg滑石粉。對于本發(fā)明的藥物組合物，可以提及的更尤其是適于口服給藥尤其為膠囊形式的那些。 根據(jù)歐洲藥典方法獲得的本發(fā)明組合物的體外溶出速率是4小時釋放8%至28%的曲美他嗪，8小時釋放37%至57%的曲美他嗪，和24小時釋放大于75%的曲美他嗪。選擇這些溶出動力學(xué)，以至于在給藥藥物組合物后體內(nèi)獲得的曲美他嗪的治療有效血漿濃度被延長超過24小時。依據(jù)制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，使用帶有或不帶有穿孔的包衣鍋或流化床裝置用連續(xù)的活性成分層將核心包衣。溶液或混懸液形式(其為水性或有機的)的活性成分被噴霧(sprayed)至核心上,然后干燥。隨后在帶有或不帶有穿孔的包衣鍋中或在流化床型裝置中將通過一種或其它所述方法制備的小顆粒包衣。使用阻滯劑的溶液或混懸液將所述小顆粒包衣，所述阻滯劑與活性成分的擴散有關(guān)，并因此控制釋放動力學(xué)。將包衣的小顆粒置于膠囊中。例如，可以提及下面的制備方法:在流化床系統(tǒng)中，將由蔗糖/淀粉組成的中性核心用與羥丙基甲基纖維素相關(guān)的曲美他嗪鹽酸鹽溶液的連續(xù)層包衣。將由此制備的小顆粒在流化床裝置中使用包含乙基纖維素、乙酰檸檬酸三丁酯和滑石粉的混懸液進行包衣。在硬脂酸鎂存在下，將所述包衣的小顆粒填充進膠囊中。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物在預(yù)防性治療心絞痛、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病期間的用途，以及用于治療血管源性眩暈的用途。


:圖1:顯示了藥物組合物的結(jié)構(gòu)和配方。圖2:顯示了不含有抗凝集劑(上圖)和含有過量抗凝集劑(下圖)的小顆粒的比較外觀。圖3:顯示了體外溶出曲線。圖4:顯示模型化的體外溶出曲線=體內(nèi)吸收部分的曲線。
圖5:顯示了通過卷積獲得的預(yù)測血漿濃度。
具體實施例方式下面的實施例闡明本發(fā)明，但不用于限制本發(fā)明。實施例1:對于含有80mg曲美他嗪的膠囊的藥物組合物用含有6.5%乙基纖維素的薄膜包衣曲美他嗪小顆粒。圖1圖示說明下述藥物組合物的結(jié)構(gòu)和配方。表1:
權(quán)利要求
1.用于曲美他嗪的延長釋放的藥物組合物，其中: -內(nèi)相包含曲美他嗪； -外層包含阻滯劑和抗凝集劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于所述阻滯劑選自乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于所述抗凝集劑選自滑石粉、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸和/或富 馬酰硬脂酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于外層包含增塑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，特征在于所述增塑劑選自乙酰檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸乙酯和鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、甘油和/或丙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于阻滯劑的百分比嚴格小于內(nèi)相總重量的9%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于阻滯劑的百分比是內(nèi)相總重量的5.5%至8%，包括 5.5% 和 8%ο
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于抗凝集劑的百分比是阻滯劑重量的25%至200%,包括 25% 和 200%。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，特征在于增塑劑的百分比是阻滯劑重量的5%至50%，包括5%和50%ο
10.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于內(nèi)相包含粘合劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，特征在于所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮和/或微晶纖維素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于曲美他嗪被包衣到核心上。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述核心由蔗糖、蔗糖和淀粉、或微晶纖維素組成。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于曲美他嗪是二鹽酸鹽形式的。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于其含有80mg曲美他嗪二鹽酸鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于外層包含: -相對于阻滯劑重量的5.5%至30%的乙酰檸檬酸三丁酯； -相對于內(nèi)相總重量的5%至8%的乙基纖維素； -相對于阻滯劑重量的100%至200%的滑石粉。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述內(nèi)相包含: -相對于組合物的總重的15%至40%的中性核心； -相對于組合物的總重的35%至70%的曲美他嗪； -相對于組合物的總重的1%至15%的羥丙基甲基纖維素。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于其含有80mg曲美他嗪二鹽酸鹽、36.677mg中性小顆粒、6.40mg羥丙基甲基纖維素、1.2mg乙酰檸檬酸三丁酯、8mg乙基纖維素和12mg滑石粉。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項的藥物組合物，特征在于所述組合物的體外溶出的水平是4小時釋放8%至28%的曲美他嗪、8小時釋放37%至57%的曲美他嗪以及24小時釋放大于75%的曲美他嗪，并且其被選擇以致給藥藥物組合物后體內(nèi)獲得的曲美他嗪的治療有效血漿濃度被延長超過24小時。
20.制備根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項的組合物的方法，特征在于其包含以下步驟: a)用曲美他嗪和粘合劑包衣中性核心； b)用阻滯劑、增塑劑和抗凝集劑包衣a)中獲得的小顆粒； c)填裝步驟b)中獲得的并被潤滑的包衣小顆粒。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項的藥物組合物，其用于預(yù)防性治療心絞痛、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病期間，且還用于治療 血管源性眩暈。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于曲美他嗪的延長釋放的藥物組合物，更具體來講，涉及其中內(nèi)相包含曲美他嗪且外層包含阻滯劑和抗凝集劑的用于曲美他嗪的延長釋放的組合物。
文檔編號A61K9/52GK103239425SQ20131004343
公開日2013年8月14日 申請日期2013年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月3日
發(fā)明者P·讓蒂, C·赫梅林, J-M·佩昂 申請人:瑟維爾實驗室