專利名稱：：艾芬地爾的藥物新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種艾芬地爾的藥物新用途。
背景技術(shù)：
：抑郁癥(depression)是一種高發(fā)的精神疾病，患者表現(xiàn)出快感缺失、絕望、罪惡感、無助感，并常常伴有嚴(yán)重的自殺傾向。根據(jù)國際衛(wèi)生組織推測，目前全球約有3.4億抑郁癥患者，到2020年抑郁癥將成為人類致殘的首要疾病。抑郁癥在嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的同時(shí)，很大程度上還增加了社會(huì)的負(fù)擔(dān)。有調(diào)查顯示，中國因抑郁癥導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失每年約為500多億元人民幣，在美國抑郁癥造成的損失每年約為400多億美元。因此研究抑郁癥發(fā)病機(jī)理和發(fā)展新的治療方法刻不容緩，具有重要的科學(xué)意義，同時(shí)也是國家利益的需要。根據(jù)傳統(tǒng)抑郁癥發(fā)病機(jī)制和機(jī)理研究，目前臨床上常用的抗抑郁藥物主要是升高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，主要包括單胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、受體拮抗劑等。但這些藥物在治療上都不可避免的存在一些局限性，比如起效緩慢，大多數(shù)患者需要連續(xù)服藥數(shù)周甚至數(shù)月才能起效，此外抗抑郁藥物還存在首次用藥有效率低，患者反復(fù)發(fā)作，且有一部分患者不能完全治愈。而且這些藥物大多伴有胃腸道反應(yīng)、頭痛、嗜睡或者失眠，性功能障礙等不良反應(yīng)，降低了患者用藥的依從性，不利于患者康復(fù)，尤其是不利于重癥患者自殺風(fēng)險(xiǎn)的防范。最近對(duì)氯胺酮(一種非選擇性NMDA受體拮抗劑)的研究發(fā)現(xiàn)，在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和CUMS造成的抑郁模型中均表現(xiàn)出快速抗抑郁作用，并且效果可持續(xù)7-10天(Li等，Science,2010年和Li等，BiologicalPsychiatry,2010年)，但由于其存在成癮的可能性而受到臨床應(yīng)用的限制。因此，尋找研制起效快、療效好、副作用小的抗抑郁藥，成為一項(xiàng)非常迫切的臨床需求。艾芬地爾(Ifenprodil)是選擇性谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體NR2B亞基的拮抗劑，作為一種外周和腦血管擴(kuò)張藥物在日本和法國等一些國家上市。NR2B亞基與藥物成癮、疼痛以及神經(jīng)退行性疾病等很多方面密切相關(guān)。艾芬地爾作為選擇性NR2B亞基的拮抗劑，已被建議用于疼痛的治療中(參見，如中國專利號(hào)CN1649589，CN1871004等)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供艾芬地爾的一種藥物新用途。本發(fā)明所提供的艾芬地爾的新用途是艾芬地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用；尤其是在制備快速抗抑郁癥藥物中的應(yīng)用。所述抑郁癥包括臨床上的單相抑郁癥和雙相抑郁癥。以艾芬地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物為有效成分制備的預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物，也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。所述藥物可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機(jī)體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機(jī)體。需要的時(shí)候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。用艾芬地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物為活性成分制備的預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。本發(fā)明利用大鼠強(qiáng)迫游泳(ForcedSwimTest,FST)和慢性不可預(yù)見性輕度應(yīng)激模型(ChronicUnpredicatableMildStress,CUMS),檢測艾芬地爾在抑郁癥治療中的作用。實(shí)驗(yàn)證明，艾芬地爾可以縮短大鼠在強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間，逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)見性應(yīng)激所致的糖水消耗率的下降，自發(fā)活動(dòng)的減少和強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間。說明艾芬地爾具有治療抑郁癥的作用。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于單次給予艾芬地爾即可產(chǎn)生治療抑郁癥的效果，并且該藥物具有起效快和治療效果持續(xù)時(shí)間長特點(diǎn)，在給藥后第7天測試抑郁樣行為仍然有治療效果O圖1為強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)流程圖。圖2為艾芬地爾對(duì)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)大鼠的不動(dòng)時(shí)間的影響圖。圖3為艾芬地爾在曠場試驗(yàn)中對(duì)大鼠自發(fā)活動(dòng)的影響圖。圖4為慢性不可預(yù)見性應(yīng)激模型流程圖。圖5為艾芬地爾對(duì)慢性不可預(yù)見性應(yīng)激所致大鼠糖水消耗率(第一天)的影響圖。圖6為艾芬地爾對(duì)慢性不可預(yù)見性應(yīng)激所致大鼠糖水消耗率(第七天)的影響圖。圖7為艾芬地爾對(duì)慢性不可預(yù)見性應(yīng)激所致大鼠自發(fā)活動(dòng)的影響圖。圖8為艾芬地爾對(duì)慢性不可預(yù)見性應(yīng)激所致大鼠強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間的影響圖。具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠(購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK(京2012-0001));藥物艾芬地爾(購自Sigma，USA公司)溶解于DMSO(購買于Sigma，USA公司)，在使用前用5%DMSO的9%Tween80/生理鹽水溶液稀釋成所需濃度腹腔注射給藥；氯胺酮(購自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。實(shí)施例1:考察艾芬地爾對(duì)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)大鼠的不動(dòng)時(shí)間的影響實(shí)驗(yàn)流程如圖1所示，大鼠于12h/12h光暗周期中飼養(yǎng)，自由飲水，適應(yīng)飼養(yǎng)7天后給予藥物；大鼠隨機(jī)分為5組，每組10只；藥物溶媒為9%TweenSO的生理鹽水溶液配制成的5%DMSO溶液；5組動(dòng)物分別為⑴溶媒對(duì)照組；⑵艾芬地爾lmg/kg組；(3)艾芬地爾2mg/kg組；(4)艾芬地爾4mg/kg組；(5)氯胺酮15mg/kg組(溶于生理鹽水)。每組給予單次腹腔注射，給藥后30min進(jìn)行曠場試驗(yàn)并記錄大鼠爬格數(shù)，24小時(shí)后進(jìn)行5min強(qiáng)迫游泳測試并記錄不動(dòng)時(shí)間。曠場試驗(yàn)將大鼠輕輕放入曠場實(shí)驗(yàn)區(qū)進(jìn)行自由活動(dòng)，記錄大鼠5min內(nèi)的爬格次數(shù)，記錄大鼠自發(fā)活動(dòng)；每次曠場試驗(yàn)后用10%乙醇溶液清理去味再進(jìn)行下一次曠場試驗(yàn)。強(qiáng)迫游泳測試強(qiáng)迫游泳裝置由透明有機(jī)玻璃制成(高50cm，直徑20，水深35cm，水溫25±2°C)，大鼠于測試前一天適應(yīng)15min;測試時(shí)，將大鼠置于其中，記錄5min內(nèi)大鼠漂浮不動(dòng)時(shí)間。漂浮不動(dòng)時(shí)間定義為大鼠微蜷軀體、呈漂浮狀態(tài)的時(shí)間(強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)為經(jīng)典抗抑郁藥物篩選模型，有效抗抑郁藥物可以明顯降低大鼠在強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間)。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均采用平均值土標(biāo)準(zhǔn)差表示。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)Levene方法進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，若方差齊時(shí)，采用單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，若存在差異，進(jìn)一步用LSD方法進(jìn)行兩兩多重比較，P<O.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示，與溶媒對(duì)照組(60.97±30.64s)相比，艾芬地爾lmg/kg單次給藥組(23.45±13.82s)和2mg/kg單次給藥組(22.41+9.67s)大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著降低(P<O.05)，艾芬地爾4mg/kg單次給藥組(14.56±9.91s)大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間極顯著降低(P<O.001)，氯胺酮15mg/kg單次給藥組(16.95±9.39s)大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間也極顯著降低(P<O.001)。說明單次給予艾芬地爾即可產(chǎn)生治療抑郁癥的作用，且該作用與之前文章報(bào)道的氯胺酮單次給藥產(chǎn)生的抗抑郁作用相當(dāng)。曠場試驗(yàn)結(jié)果如圖3所示，溶媒對(duì)照組(127±34.27)、艾芬地爾Img/kg組(109.5±32.99)、艾芬地爾2mg/kg組(108.22±22.54)、艾芬地爾4mg/kg組(107.1+33.97)或氯胺酮15mg/kg組(110.3±41.45)大鼠在曠場中的爬格數(shù)差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>O.05)，即艾芬地爾不影響大鼠的活動(dòng)性或者說沒有影響運(yùn)動(dòng)方面的副作用。實(shí)施例2:艾芬地爾對(duì)慢性不可預(yù)見性應(yīng)激所致大鼠抑郁樣行為的影響實(shí)驗(yàn)流程如圖4所示，大鼠于12h/12h光暗周期中飼養(yǎng)，自由飲水，適應(yīng)飼養(yǎng)5天后給予慢性不可預(yù)見性應(yīng)激(CUMS);大鼠隨機(jī)分為6組，每組10只；藥物溶媒為9%Tween80的生理鹽水溶液配制成的5%DMSO溶液；6組動(dòng)物分別為(I)溶媒對(duì)照組；(2)溶媒+CUMS組⑶艾芬地爾lmg/kg+CUMS組；⑷艾芬地爾2mg/kg+CUMS組；(5)艾芬地爾4mg/kg+CUMS組；(6)氯胺酮15mg/kg組(溶于生理鹽水)+CUMS0分組結(jié)束后，給予CUMS的組別進(jìn)行為期28天的CUMS，溶媒對(duì)照組不做行為干預(yù)。CUMS結(jié)束后，每組給予單次相應(yīng)藥物腹腔注射，CUMS結(jié)束后第一天進(jìn)行糖水偏愛測試，第二天進(jìn)行曠場試驗(yàn)，第三天進(jìn)行強(qiáng)迫游泳測試，第7天再次進(jìn)行糖水偏愛測試。CUMS流程大鼠每天隨機(jī)接受兩種不同慢性不可預(yù)見性應(yīng)激，持續(xù)28天。所用應(yīng)激方式如表I所述。表I慢性不可預(yù)見性輕度應(yīng)激(CUMS)方法權(quán)利要求1.艾芬地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述治療抑郁癥的藥物為快速抗抑郁癥的藥物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于所述抑郁癥為單相抑郁癥和/或雙相抑郁癥。4.一種預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物，其活性成分為艾芬地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于所述藥物為快速抗抑郁癥的藥物。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，其特征在于所述抑郁癥為單相抑郁癥和/或雙相抑郁癥。7.艾芬地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備使慢性不可預(yù)見性應(yīng)激所致大鼠的糖水消耗率提高的藥物中的應(yīng)用。8.艾芬地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備使強(qiáng)迫游泳大鼠的不動(dòng)時(shí)間縮短的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種艾芬地爾的藥物新用途。所述新用途為艾芬地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用；尤其是在制備快速抗抑郁癥藥物中的應(yīng)用。藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，艾芬地爾可以縮短大鼠在強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間，逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)見性應(yīng)激所致的糖水消耗率的下降，自發(fā)活動(dòng)的減少和強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間。證明了艾芬地爾具有抗抑郁作用，且具有起效快和維持時(shí)間長的特點(diǎn)，因此，可用于治療由各種因素引起的抑郁癥。文檔編號(hào)A61P25/24GK103054864SQ20131003391公開日2013年4月24日申請(qǐng)日期2013年1月29日優(yōu)先權(quán)日2013年1月29日發(fā)明者李素霞,陸林,徐凌志,劉麗京,孫成玉申請(qǐng)人:北京大學(xué)