專利名稱：作為膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白cetp的抑制劑的三取代的胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對膽留醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)具有抑制活性并且顯示提高HDL膽固醇水平的活性和降低LDL膽固醇水平的活性，從而可以用于預(yù)防和/或治療動脈硬化疾病、高脂血癥或血脂異常的化合物。
背景技術(shù)：
許多免疫學(xué)調(diào)查揭示，高膽固醇血癥，尤其是低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的高血漿水平是動脈硬化疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。實(shí)際上，能夠降低LDL膽固醇水平的藥物，例如3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑已經(jīng)用于預(yù)防冠狀動脈疾病，而且在許多大范圍的臨床試驗(yàn)中證明其具有一些益處。但是，其對冠狀動脈疾病的預(yù)防作用局限在一定范圍內(nèi)，而且并不十分令 人滿意。最近，許多免疫學(xué)調(diào)查和大范圍的臨床試驗(yàn)揭不，聞密度脂蛋白(HDL)膽固醇的低血漿水平是導(dǎo)致動脈硬化疾病的潛在危險(xiǎn)因素。已知HDL具有各種抗動脈硬化作用，人們將注意力都集中在可以提高HDL膽固醇水平的藥物的潛力上，以將其作為預(yù)防或治療動脈硬化疾病的手段。但是，并沒有可以滿意地用于此目的的藥物。貝特類和HMG-CoA還原酶抑制劑在提高HDL膽固醇水平方面只具有低活性；煙酸衍生物可以顯著提高HDL膽固醇水平，但是具有嚴(yán)重的耐受性問題。因此，需要一種耐受性良好的藥劑，其能夠顯著提高HDL膽固醇水平，從而預(yù)防或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進(jìn)行。已知許多蛋白質(zhì)都參與到各種脂蛋白分解代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制中。其中，膽留醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的作用引起了人們的注意。CETP是一種引起膽留醇酯(CE)和甘油三酸酯在脂蛋白之間遷移的蛋白質(zhì)，并且介導(dǎo)CE從HDL至LDL或者至極低密度脂蛋白(VLDL)的遷移。因此，CETP活性大大影響脂蛋白顆粒中的脂質(zhì)組成。例如，已知將對抗CETP的活性、中和性單細(xì)胞抗體給藥于兔或倉鼠可以提高HDL膽固醇水平和降低LDL膽固醇水平。此外，由于基因突變而使CETP活性降低或者消除的人也顯示出升高的血液HDL膽固醇水平和降低的血液LDL膽固醇水平。另一方面，已知用于表達(dá)CETP的轉(zhuǎn)基因小鼠和大鼠顯示降低的HDL膽固醇水平和升高的LDL膽固醇水平。因此，人們認(rèn)為CETP大大有助于調(diào)節(jié)血漿的脂質(zhì)，從而可以影響血漿脂質(zhì)性質(zhì)的變化，例如HDL膽固醇水平的降低和LDL膽固醇水平的升高。因此，人們假設(shè)高的CETP活性會誘發(fā)動脈硬化。事實(shí)上，CETP活性根據(jù)動物種類而變化。已知對于具有高CETP活性的動物，例如兔而言膽固醇的負(fù)載很容易形成動脈硬化損害，而對于具有低CETP活性的動物，例如大鼠而言幾乎不發(fā)生這種損害。此外，人們確信通過給藥抗致敏的低聚脫氧核苷酸來持續(xù)抑制CETP活性會導(dǎo)致一些諸如下述的效果:在給食膽固醇的兔子體內(nèi)使血液HDL膽固醇水平提高和動脈硬化損害降低。上述發(fā)現(xiàn)表明CETP活性與HDL膽固醇為負(fù)相關(guān)關(guān)系，對CETP活性的抑制能夠降低患動脈硬化疾病的危險(xiǎn)程度。因此，人們預(yù)計(jì)能夠抑制CETP活性的化合物可以阻斷膽固醇從HDL遷移至LDL或VLDL，從而可以通過提高HDL膽固醇而產(chǎn)生預(yù)防動脈硬化的趨勢，同時(shí)還通過降低LDL膽固醇而產(chǎn)生促進(jìn)動脈硬化的趨勢。以此方式，這種化合物可以用作針對動脈硬化疾病、高脂血癥或血脂異常的可用的預(yù)防性或治療性試劑，并且首次提供有效的醫(yī)學(xué)治療。對CETP具有抑制活性的化合物例如包括四氫喹啉衍生物。參見，PCT國際公開W000/17164的小冊子、PCT國際公開W000/17165的小冊子和PCT國際公開W000/17166的
小冊子。但是，這些化合物具有缺陷。就是說，其難溶于水和在體內(nèi)不能被充分吸收，甚至在以普通制劑形式口服給藥時(shí)也不能獲得產(chǎn)生藥用效果的充足的血液水平。參見W003/63868。因此，需要找到一種消除上述缺陷的新化合物，人們對二芐基胺型化合物等進(jìn)行了深入細(xì)致的研究。參見PCT國際公開W005/100298的小冊子、PCT國際公開W004/020393的小冊子、PCT國際公開W006/056854的小冊子和JP 2003-221376A。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有優(yōu)異的CETP抑制活性，從而可以用于預(yù)防和/或治療動脈硬化疾病、高脂血癥或血脂異常的化合物。為了實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)了對CETP具有抑制活性和顯示出提高HDL膽固醇水平的活性和降低LDL膽固醇水平的活性的化合物，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式也就是，本發(fā)明提供下列實(shí)施方案:1.通式⑴的化合物:
權(quán)利要求
1.式(1-B)的化合物，或其藥物可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中RiaS任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的烷基，或其藥物可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中D為苯基，或其藥物可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中D’為獨(dú)立地選自鹵素原子、烷氧基或烷基的基團(tuán)，或其藥物可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A21a為嗎啉基或被羧基取代的烷氧基，或其藥物可接受的鹽。
6.選自下列的化合物，或其藥物可接受的鹽:
7.選自下列的化合物，或其藥物可接受的鹽:
8.藥物組合物，其包含作為活性成分的、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受的鹽在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療患有動脈硬化的病人。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途`，其中所述動脈硬化選自動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、聞β脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、聞膽固醇血癥、聞甘油二酷血癥、家族性-聞膽固醇血癥、心血管病、心絞痛、缺血、心臟缺血、中風(fēng)、心肌梗死、傷害性再灌注、血管成形術(shù)之后的再狹窄、高血壓、腦梗死、腦中風(fēng)、糖尿病、糖尿病的血管并發(fā)癥、血栓性疾病、肥胖癥、內(nèi)毒素血癥、代謝綜合癥、腦血管病、冠狀動脈疾病、心室功能異常、心律失常、肺部血管病、腎血管病、腎病、內(nèi)臟血管病、血管止血病、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎性疾病、自體免疫疾病和其它系統(tǒng)疾病指征、免疫功能調(diào)節(jié)、肺病、抗氧劑病、性功能失調(diào)、認(rèn)知功能異常、血吸蟲病、癌、黃色瘤退化或阿爾茨海默病。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述高膽固醇血癥是家族性-高膽固醇血癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I-B)的化合物，或其藥物可接受的鹽其對膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)具有抑制活性，從而可以用于預(yù)防和/或治療動脈硬化疾病、高脂血癥或血脂異常等。
文檔編號A61P35/00GK103172562SQ20131002023
公開日2013年6月26日 申請日期2007年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月31日
發(fā)明者中村惠宣, 林則充, 東島孝典, 洼田均, 岡幸蔵 申請人:田邊三菱制藥株式會社