專利名稱：神經(jīng)激肽受體的拮抗劑sr140333在肝癌治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)激肽受體拮抗劑SR140333在肝癌治療中的用途。具體地，本發(fā)明涉及治療受試者中肝癌、緩解受試者中肝癌癥狀或抑制肝癌細(xì)胞增殖的方法；神經(jīng)激肽受體的拮抗劑SR140333在制備用于治療肝癌、緩解肝癌癥狀或抑制肝癌細(xì)胞增殖的藥物、藥劑或藥物組合物中的用途；以及涉及一種藥學(xué)產(chǎn)品，其包括作為活性成分的神經(jīng)激肽受體的拮抗劑SR140333和包括涉及該藥學(xué)產(chǎn)品的說明書。
背景技術(shù)：
癌癥是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病，目前全球癌癥死亡人數(shù)高于艾滋病、結(jié)核病和瘧疾死亡人數(shù)的總和，已成為全球頭號殺手。全世界每年死于惡性腫瘤的人數(shù)超過700萬，其中中國約有160多萬人。美國癌癥學(xué)會負(fù)責(zé)人約翰·塞弗林說，如今全球每8名死者中就有I人死于癌癥。而肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，平均患病年齡為44歲。肝癌惡性程度高，發(fā)展迅速，若治療不及時或治療方案選擇不當(dāng)，平均生存時間為半年。根據(jù)最新統(tǒng)計，全世界每年新發(fā)肝癌患者約六十萬，居惡性腫瘤的第五位。
近年來，隨著腫瘤基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用研究的不斷深入，化療藥物的使用也越來越廣泛。但是，目前絕大多數(shù)常用化療藥物如順鉬、5’-氟尿嘧啶、博來霉素、長春新堿等，雖然有較好療效卻缺乏選擇性抗腫瘤作用，且化療的毒副作用較大，不能使病人的治療達(dá)到預(yù)期的效果。因而尋找療效好且副作用小的新型藥物將對目前化療現(xiàn)狀的改善具有重大的意義。
隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)不僅參與了支配局部組織的生理活動，它還可以通過與細(xì)胞膜表面的特異性受體結(jié)合進(jìn)行信號傳導(dǎo)，進(jìn)而對靶細(xì)胞分化、生長、代謝、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、基因 表達(dá)產(chǎn)生影響。其中，神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對腫瘤增殖和分化的調(diào)控作用、調(diào)控機理及腫瘤細(xì)胞表面神經(jīng)肽受體的表達(dá)與腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系正日益受到研究者的關(guān)注。
神經(jīng)激肽受體(Neurokinin Receptors)是國際上研究熱點的常規(guī)藥祀受體-G蛋白
偶聯(lián)受體家族的成員，由七個疏水跨膜區(qū)構(gòu)成，有三種亞型，分別為神經(jīng)激肽受體1，神經(jīng)激肽受體2和神經(jīng)激肽受體3。神經(jīng)激肽受體I在中樞和外周的神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉和不同類型的免疫細(xì)胞中廣泛地、連續(xù)地表達(dá)。神經(jīng)激肽受體2主要在外周表達(dá)，在中樞只有在特定腦區(qū)有表達(dá)。相反，神經(jīng)激肽受體3主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，在外周的表達(dá)被限制在特定的組織中[1_4]。神經(jīng)激肽受體的內(nèi)源性配體為速激肽，目前已鑒定出40多種，這些速激肽廣泛分布于哺乳動物和非哺乳動物體內(nèi)，具有多種生理和藥理活性[5_13]。
由于神經(jīng)激肽受體的序列已經(jīng)明確,加之神經(jīng)激肽受體的內(nèi)源性配體速激肽在體內(nèi)參與了多種生理活性的調(diào)節(jié)，因此神經(jīng)激肽受體的拮抗劑目前已成為許多制藥公司的研究熱點和方向之一。神經(jīng)激肽受體拮抗劑的研究始于1965年。第一代拮抗劑從改變速激肽氨基酸入手，以右旋氨基酸取代得到的一些有拮抗作用的多肽，但其作用弱，選擇性低，且有神經(jīng)毒性和釋放組胺的作用。第二代拮抗劑是在縮短肽鏈和化學(xué)修飾的基礎(chǔ)上得到高親和性、高選擇性的短肽和環(huán)肽拮抗劑，但其口服的生物利用度低，代謝較快。第三代拮抗劑的出現(xiàn)，為開發(fā)新的治療藥物開辟了一個嶄新的領(lǐng)域。第三代拮抗劑的代表是由法國Sanof1-Synthelabo公司研制的SR140333 (神經(jīng)激肽受體I的拮抗劑)，SR48968 (神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑)和SR142801 (神經(jīng)激肽受體3的拮抗劑)。SR140333的化學(xué)結(jié)構(gòu)為((S)1-{2-[3-(3, 4-dichlorophenyl-l-(3-1so-propoxyphenyIacetyI)piperid in-3-yl]ethyl}-phenyl-1-azoniabicyclo[2. 2. 2]octane, chloride),其中，SR140333 是法國Sanof1-Synthelabo公司正在進(jìn)行臨床研究的第三代選擇性的神經(jīng)激肽受體I的拮抗劑。通過II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，SR140333是很有前途的抗哮喘藥物，同時也可能成為一個很好的抗抑郁藥。但是該公司未進(jìn)行該有機小分子的抗腫瘤作用的研究，也沒有文獻(xiàn)報道其具有抗腫瘤作用。
SR140333的分子結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.神經(jīng)激肽受體I的拮抗劑SR140333在制備用于治療受試者中肝癌、緩解受試者中肝癌癥狀或抑制肝癌細(xì)胞增殖的藥物或藥劑或藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的癌癥是肝癌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1一 2中任一項所述的用途，其中所述的受試者為哺乳動物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的哺乳動物為人。
全文摘要
本發(fā)明涉及神經(jīng)激肽受體1的拮抗劑SR140333的抗肝癌作用，具體涉及治療受試者中肝癌、緩解受試者中肝癌癥狀或抑制肝癌細(xì)胞增殖的方法；神經(jīng)激肽受體1的拮抗劑在制備用于治療肝癌、緩解肝癌癥狀或抑制肝癌細(xì)胞增殖的藥物、藥劑或藥物組合物中的用途；以及一種藥學(xué)產(chǎn)品，其包括作為活性成分的神經(jīng)激肽受體1的拮抗劑和包括該涉及藥學(xué)產(chǎn)品的說明書。
文檔編號A61P35/00GK103040827SQ20131000316
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月4日
發(fā)明者夏瑞龍, 付彩云, 張世馥, 趙輔昆, 朱曉翠, 陳麒 申請人:浙江理工大學(xué)