用于癌癥的葡磷酰胺組合療法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于治療癌癥的組合物和方法，其利用葡磷酰胺與2型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2抑制劑的組合阻斷腎近端小管中葡萄糖的吸收以降低腎臟毒性。本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域。
【專利說(shuō)明】用于癌癥的葡磷酰胺組合療法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)案的奪叉參考
[0002] 本申請(qǐng)案主張2012年4月19日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案號(hào)61/687, 114的優(yōu) 先權(quán)，所述申請(qǐng)案以引用的方式并入本文中。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明大體上涉及用于增加例如葡磷酰胺等葡萄糖偶聯(lián)藥物的治療指數(shù)的方法， 所述方法是通過(guò)在腎小管中使用葡萄糖再吸收抑制劑的共投予以降低所述葡萄糖偶聯(lián)藥 物的腎臟毒性來(lái)實(shí)現(xiàn)。用SGLT2抑制劑阻斷葡萄糖再吸收使葡磷酰胺的腎臟毒性降低，由 此使其更有效地治療癌癥，因?yàn)榭梢越o與更高劑量，或使有效劑量伴隨更低毒性。確切地 說(shuō)，本發(fā)明涉及葡磷酰胺與SGLT2抑制性藥物的組合投予。本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)和 分子生物學(xué)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0004] 葡磷酰胺，又稱為β -D-葡糖基-異環(huán)磷酰胺氮芥或glc-IPM，是烷化劑異磷酰胺 氮芥的一種前藥。葡磷酰胺已經(jīng)在臨床中被用作癌癥治療的試驗(yàn)藥劑。參看美國(guó)專利第 5, 622, 936 號(hào)和第 6, 489, 302 號(hào)，以及 PCT 公開案第 WO 05/076888 號(hào)、第 WO 06/071955 號(hào)、 第WO 06/122227號(hào)和第WO 07/035, 961號(hào)，各案以引用的方式并入本文中。相較于烷化劑 前藥異環(huán)磷酰胺，葡磷酰胺的代謝不會(huì)全身釋放有毒代謝物丙烯醛，并且還產(chǎn)生毒性較低 的代謝物氯乙醛。近來(lái)，在III期臨床試驗(yàn)中針對(duì)胰臟癌的治療對(duì)葡磷酰胺進(jìn)行了測(cè)試；其 是每三周一次經(jīng)六小時(shí)靜脈內(nèi)投予。盡管數(shù)據(jù)指出，這種藥物具有抗癌作用，但試驗(yàn)并未滿 足其主要終點(diǎn)，并且統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性P〈〇. 05。一種假說(shuō)是這種藥物的主要副作用是腎損害，又 稱為近端小管酸中毒，或"PTA"。PTA限制了葡磷酰胺抗癌治療的劑量和頻率。保護(hù)腎免受 葡磷酰胺影響的一種治療將通過(guò)在無(wú)危險(xiǎn)性腎損害的情況下盡可能達(dá)到更高的藥物暴露 量來(lái)使葡磷酰胺成為更有效的抗癌劑。臨床上需要限制葡磷酰胺的腎臟副作用，以使得其 可能在更高劑量下安全地使用以更有效地治療癌癥的新療法。
[0005] 如所屬領(lǐng)域中所知，特定藥物可以與化學(xué)治療劑共投予以降低化學(xué)療法相關(guān)的毒 性，借此使所述化學(xué)療法能夠在更高和/或更有效劑量下安全地給與。這一藥物的一個(gè)實(shí) 例是疏基乙燒橫酸鈉 （mercaptoethane sulfonate_sodium，"MESNA"），這種藥物與異環(huán)憐 酰胺化學(xué)療法一起給與，用以防止膀胱襯細(xì)胞出血，否則在異環(huán)磷酰胺存在下將常常發(fā)生 出血。投予MESNA避免了這一并發(fā)癥并且允許更高劑量和/或更長(zhǎng)時(shí)間給與異環(huán)磷酰胺及 更高的抗腫瘤功效。
[0006] 鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2介導(dǎo)的葡萄糖偶聯(lián)化學(xué)治療藥物的再吸收發(fā)生于腎近端 小管中。這引起一種有毒作用或腎毒性，會(huì)嚴(yán)重地?fù)p害腎，從而限制了可以耐受的藥物的 量。一般來(lái)說(shuō)，化學(xué)治療藥物是以最高耐受劑量投予，因?yàn)獒槍?duì)癌癥的功效隨劑量和劑量持 續(xù)時(shí)間而增加。
[0007] 鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 (Sodium-glucose transporter-2, "SGLT2"）是所發(fā)現(xiàn)的 僅僅局限于腎中的一種蛋白質(zhì)。SGLT2負(fù)責(zé)腎中約90%的葡萄糖再吸收。葡萄糖再吸收是 正常生理活動(dòng)中的一種常用功能，以使得葡萄糖不會(huì)在尿中損失。近來(lái)，已經(jīng)開發(fā)出多種 SGLT2特異性抑制劑，潛在地用于降低2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，"DM2"）中 的血漿葡萄糖水平。當(dāng)腎小管中SGLT2對(duì)葡萄糖的再吸收被阻斷時(shí)，額外的葡萄糖被排泄 掉。由此降低了血糖水平并且是DM2的治療性治療方法。看起來(lái)，這些特異性抑制劑是安 全的并且有效阻斷腎中的葡萄糖再吸收。
[0008] 本發(fā)明將SGLT-2抑制劑的葡萄糖再吸收阻斷機(jī)制與葡磷酰胺的抗癌治療作用相 組合。因此，如以下所概述并且在本文中詳細(xì)描述的，本發(fā)明通過(guò)提供葡磷酰胺和SGLT2抑 制劑的新穎組合療法，滿足了用葡磷酰胺治療癌癥未滿足的需求，同時(shí)不損害腎。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 在一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種治療診斷患有癌癥的患者的方法，其中所述方法包 括1)向所述患者投予抑制腎對(duì)葡萄糖的再吸收的藥劑，及2)向所述患者投予治療有效量 的葡萄糖偶聯(lián)性化學(xué)治療劑。
[0010] 在一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種組合療法，所述組合療法包括（i)腎2型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白（SGLT2)的抑制劑，例如達(dá)格列凈（dapagliflozin);和（ii)有效量的葡萄糖偶聯(lián)化 學(xué)治療藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，所述葡萄糖偶聯(lián)化學(xué)治療藥物是葡磷酰胺。

【具體實(shí)施方式】
[0011] 已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，2型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑可以用于防止與化學(xué)治療藥物葡磷 酰胺相關(guān)的腎臟損害，改良其在癌癥療法中的治療指數(shù)和效用。這一療法將SGLT2抑制劑 的葡萄糖再吸收阻斷機(jī)制與葡磷酰胺的抗癌治療作用相組合。這一治療保護(hù)腎免受葡磷酰 胺有毒作用的影響，所述有毒作用是由腎近端小管中SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所介導(dǎo)。
[0012] 除非另作定義，否則本文中使用的技術(shù)、符號(hào)以及其它科學(xué)或醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)或術(shù)語(yǔ)學(xué) 的所有術(shù)語(yǔ)都意圖具有化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員通常所了解的含義。在一些情況下，為清 楚起見和/或?yàn)楸阌趨⒖?，本文?duì)具有通常所了解的含義的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了定義，并且包括在 本文中的這些定義不應(yīng)當(dāng)解釋為表示與所屬領(lǐng)域一般所了解的術(shù)語(yǔ)的定義有顯著不同。
[0013] 向患者"投予（Administering) "藥物或"投藥（administration) "（以及此短語(yǔ) 的語(yǔ)法等效表示）是指直接投藥，其可為由專業(yè)醫(yī)療人員向患者投藥，或可為自投藥；和/ 或是指間接投藥，例如處方藥物的作用。舉例來(lái)說(shuō)并且不作為限制，出于本發(fā)明的目的，指 弓丨患者自投予藥物和/或向患者提供藥物處方的醫(yī)師向所述患者"投予"藥物。
[0014] "抑制葡萄糖吸收的藥劑"意思指能夠阻斷腎對(duì)葡萄糖的再吸收的任何藥劑。
[0015] "刷狀緣細(xì)胞"是指襯于腎近端小管的上皮細(xì)胞。這些細(xì)胞在其內(nèi)腔表面具有微絨 毛。SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要負(fù)責(zé)葡萄糖的生理再吸收，而且還負(fù)責(zé)將葡磷酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)到這些細(xì)胞 中，所述葡磷酰胺引起細(xì)胞損害和腎功能的喪失。
[0016] "達(dá)格列凈"是指抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)第2亞型[SGLT2]的類別中的若干藥物 之一，所述抑制作用使血糖或葡萄糖偶聯(lián)性藥物在尿中排除，而不是被腎主動(dòng)吸收。
[0017] "糖尿病"是指以高血清葡萄糖水平為特征的一組代謝疾病，其可例如由胰島素分 泌、作用或兩者的缺乏引起。
[0018] "糖尿病患者"是指患有糖尿病的患者。
[0019] "有效量"或"治療量"或"治療有效量"是指以必需的劑量并且在必需時(shí)間段內(nèi)有 效實(shí)現(xiàn)所需治療結(jié)果的量。葡磷酰胺的治療有效量可以根據(jù)多種因素而變化，例如疾病狀 態(tài)；個(gè)別患者的年齡、性別和體重；及葡磷酰胺在個(gè)體中引起所需反應(yīng)的能力。治療有效量 還是治療有益作用超過(guò)治療的任何有毒或有害作用的量。腫瘤療法的治療有效量也可以通 過(guò)其使疾病進(jìn)展穩(wěn)定、或減小腫瘤的大小、或使其完全消失的能力進(jìn)行測(cè)量。所述治療抑制 癌癥的能力可以在預(yù)測(cè)于人類腫瘤中的功效的動(dòng)物模型系統(tǒng)中評(píng)價(jià)。或者，組合物的這種 特性可以通過(guò)用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的體外分析檢查化合物抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)細(xì) 胞凋亡的能力來(lái)評(píng)價(jià)。有效量（劑量）可以減小腫瘤大小，或以其它方式改善患者的癥狀。 熟練從業(yè)人員將能夠基于患者的體格、患者癥狀的嚴(yán)重性及特定投藥途徑來(lái)確定這些量。
[0020] "葡磷酰胺"或"Glufos?"是指抗腫瘤藥物β -D-葡糖基-異環(huán)磷酰胺氮芥 (glc-IPM)，其為一種用于治療癌癥的烷化劑（參看美國(guó)專利第5, 622, 936號(hào)，其完整內(nèi)容 以引用的方式并入本文中）。
[0021] "腎毒性（Nephrotoxicity) "或"腎臟毒性（renal toxicity) "是指一種物質(zhì)對(duì)腎 的有毒作用。"腎毒性"物質(zhì)可能引起腎臟（腎）衰竭，這可以是暫時(shí)的或永久的。
[0022] "患者"或"受檢者"是指需要治療癌癥，或在一些實(shí)施例中需要治療除癌癥外的過(guò) 度增生性疾病的哺乳動(dòng)物。一般來(lái)說(shuō)，患者或受檢者是人類。然而，在本發(fā)明的其它實(shí)施例 中，患者或受檢者是非人類哺乳動(dòng)物，例如非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物、狗、貓、母牛、馬、兔、豬等。在 本發(fā)明的其它實(shí)施例中，患者或受檢者是諸如小鼠或大鼠的動(dòng)物，例如常用于篩選、表征和 評(píng)價(jià)藥物和療法的動(dòng)物。
[0023] "近端小管酸中毒"或"PTA"是指以過(guò)多酸積累和碳酸氫鹽排泄為特征的異常狀 況。PTA是由腎近端小管中碳酸氫鹽再吸收缺陷以及由此引起的過(guò)多碳酸氫鹽流入通常分 泌氫離子的遠(yuǎn)端小管中而引起。PTA通常是襯于近端小管的刷狀緣細(xì)胞受到損害的結(jié)果。 這一類損害的一個(gè)實(shí)例是通過(guò)投予葡磷酰胺所見到的損害。
[0024] "2型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白"或"SGLT2"是指負(fù)責(zé)腎近端小管中約90%的葡萄糖主 動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
[0025] "2型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑"或"SGLT2抑制劑"是指阻斷腎對(duì)葡萄糖的再吸 收的一種藥劑。
[0026] "治療指數(shù)"是指任何藥物的有毒劑量與有效劑量的比率。因此，增加一種藥物的 治療指數(shù)可用于使這種藥物更安全或更有效。
[0027] "治療"或"療法"是指用于獲得有益或所需結(jié)果（包括臨床結(jié)果）的方法。出于 本發(fā)明的目的，有益或所需臨床結(jié)果包括（但不限于）一或多種癥狀的減輕或改善、疾病程 度的減輕、疾病狀態(tài)的穩(wěn)定（即，未惡化）、防止疾病擴(kuò)散、疾病進(jìn)展的延遲或減慢、疾病狀 態(tài)的改善或緩和，及緩解（部分或完全緩解）。
[0028] "治療"還可以意謂如與在不接受治療的情況下的預(yù)期存活期相比較，存活期延 長(zhǎng)。
[0029] 本發(fā)明涉及共投予SGLT2抑制劑與化學(xué)治療藥物以便減少由所述化學(xué)治療藥物 引起的腎損害。減少腎損害允許更高安全性和/或允許使用更高劑量，這可能比更低或更 不頻繁的劑量更有效。葡磷酰胺的分子結(jié)構(gòu)包括葡萄糖分子，其通過(guò)SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn) 到刷狀緣細(xì)胞中，并且然后被活化并損害刷狀緣細(xì)胞，在患者中引起PTA，這通常限制了用 于特定患者的劑量或給藥頻率。這一腎毒性被SGLT2抑制劑阻斷，其允許以更高劑量或更 頻繁地給與葡磷酰胺，并且因此更有效地治療患者的癌癥。
[0030] 在一些實(shí)施例中，所述化學(xué)治療藥物是葡磷酰胺。葡磷酰胺是一種實(shí)驗(yàn)性細(xì)胞毒 性化學(xué)治療藥物，其看來(lái)在多種實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥中具有活性，例如胰臟癌、軟組織肉瘤及結(jié) 腸直腸癌。然而，用葡磷酰胺進(jìn)行的治療引起副作用。一個(gè)實(shí)例是由含葡萄糖藥物主動(dòng)再 吸收到近端小管襯細(xì)胞中并引起對(duì)這些細(xì)胞的損害所引起的毒性，所述毒性引起對(duì)腎近端 小管的損害。如果所述毒性足夠嚴(yán)重，那么用葡磷酰胺進(jìn)行的治療必須完全減少或終止。
[0031] 類似于葡萄糖，葡磷酰胺于近端小管中的再吸收是由腎小管細(xì)胞中表達(dá)的SGLT-2 特異性介導(dǎo)。SGLT-2抑制劑阻斷腎中葡磷酰胺的吸收，由此保護(hù)腎免受小管細(xì)胞損害的影 響。SGLT-2抑制劑與葡磷酰胺的組合允許更高的葡磷酰胺劑量強(qiáng)度，而無(wú)毒性問(wèn)題。因此， 使葡磷酰胺針對(duì)癌癥的功效和治療指數(shù)增加。葡磷酰胺需要由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的其它葡萄糖 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤吸收和腫瘤細(xì)胞死亡。然而，這些其它腫瘤細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不受 SGLT2特異性抑制劑影響，因?yàn)镾GLT2只出現(xiàn)在腎中。
[0032] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，將葡磷酰胺與抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑組合投予 需要癌癥治療的患者。在一些實(shí)施例中，將葡磷酰胺與抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑組合 投予需要癌癥一線治療的患者。在一些實(shí)施例中，葡磷酰胺和SGLT2抑制劑將與其它化學(xué) 治療劑組合投予。
[0033] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，將葡磷酰胺與鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 (SGLT2)抑制劑 組合投予需要治療癌癥的患者。在一個(gè)實(shí)施例中，SGLT2的抑制劑是達(dá)格列凈。
[0034] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，將葡磷酰胺和SGLT2抑制劑與一或多種其它癌癥治療 劑組合以組合投予需要癌癥一線治療的患者。在一個(gè)實(shí)施例中，所述抑制劑是達(dá)格列凈。
[0035] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，將葡磷酰胺和抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑組合投 予需要癌癥二線治療或需要癌癥的二線后治療的患者，所述藥劑的一個(gè)實(shí)例為SGLT2抑制 齊U，并且此類抑制劑的一個(gè)實(shí)例為達(dá)格列凈。
[0036] 在本發(fā)明的一個(gè)方面中，將葡磷酰胺和抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑與一或多種 其它癌癥治療劑組合以組合投予需要癌癥二線治療或需要癌癥的二線后治療的受檢者，所 述藥劑的一個(gè)實(shí)例為SGLT2抑制劑，并且此類抑制劑的一個(gè)實(shí)例為達(dá)格列凈。
[0037] 在本發(fā)明的一個(gè)方面中，將葡磷酰胺和抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑組合投予需 要治療吉西他濱（gemcitabine)難治性癌癥的受檢者，所述藥劑的一個(gè)實(shí)例為SGLT2抑制 齊U，并且此類抑制劑的一個(gè)實(shí)例為達(dá)格列凈。
[0038] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種治療方法，其中將葡磷酰胺與抑制腎對(duì)葡萄糖的吸 收的藥劑組合，所述藥劑的一個(gè)實(shí)例是SGLT2抑制劑，并且此類抑制劑的一個(gè)實(shí)例是達(dá)格 列凈，所述組合是根據(jù)所發(fā)現(xiàn)的特別有效地治療癌癥的時(shí)間表或投藥方案投予。
[0039] 在組合投予葡磷酰胺和抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑的治療方案中，其可以按任 何次序投予，所述藥劑的一個(gè)實(shí)例為SGLT2抑制劑，并且此類抑制劑的一個(gè)實(shí)例為達(dá)格列 凈。葡萄糖再吸收阻斷必須在投予葡磷酰胺期間實(shí)現(xiàn)。葡磷酰胺不應(yīng)在沒(méi)有完全抑制葡萄 糖再吸收情況下投予，并且相反，除非葡磷酰胺也存在或打算即刻投予，否則不需要SGLT2 抑制劑。
[0040] 當(dāng)組合投予兩種或兩種以上藥物時(shí)，可以使用多種時(shí)間表。在某些實(shí)施例中，葡磷 酰胺的投予是在投予抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑的同一天同時(shí)、之前或之后開始，所述 藥劑的一個(gè)實(shí)例為SGLT2抑制劑，并且此類抑制劑的一個(gè)實(shí)例為達(dá)格列凈。應(yīng)了解，可以使 用由醫(yī)師決定的其它時(shí)間表。如所屬領(lǐng)域中所了解，如果觀察到毒性，或?yàn)榉奖慊颊?，那?在不偏離本發(fā)明的范圍的情況下，用癌癥治療藥物進(jìn)行的治療可以暫時(shí)延緩，并且然后再 繼續(xù)。
[0041] 本發(fā)明的治療方法
[0042] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療診斷患有癌癥的患者的方法，所述方法通過(guò) 以下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0043] 1)驗(yàn)證所述患者并非高血糖的并且未服用胰島素；
[0044] 2)向所述患者投予抑制腎對(duì)葡萄糖的再吸收的藥劑，及
[0045] 3)向所述患者投予治療有效量的葡磷酰胺。
[0046] 如果患者之前或當(dāng)前用胰島素進(jìn)行治療，那么將步驟2延遲，直到確定葡磷酰胺 的投予是可接受的。舉例來(lái)說(shuō)，如果患者在第1天給與一定劑量的胰島素，那么其可以到第 2天時(shí)開始步驟2。一旦確定患者在葡磷酰胺投予的至少24小時(shí)內(nèi)未服用胰島素，就投予 患者抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑。對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)以測(cè)定血清葡萄糖水平。一旦確定葡 萄糖水平是可接受的，就投予患者治療有效量的葡磷酰胺。
[0047] 抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑可以在投予葡磷酰胺（"葡磷酰胺第1天"）之前和 /或同期投予。如這一情形中所使用，"同期"可以意謂兩種藥物的投予是在同一天，或在連 續(xù)幾天內(nèi)，或彼此間隔在一周內(nèi)。應(yīng)了解，在這一情形中使用的"或"一詞不排除組合，例如 投藥是在投予葡磷酰胺之前一天和同一天進(jìn)行。
[0048] 在一種方法中，抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑是作為治療方案的一部分與葡磷酰 胺的多次投藥（例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14輪投藥）中的每一次同期 投予。在一種方法中，抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑是作為治療方案的一部分與葡磷酰胺 的每次投藥同期投予。
[0049] 在一種方法中，抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑是作為治療方案的一部分與葡磷酰 胺的每次投藥同期投予。舉例來(lái)說(shuō)，抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑可以在整個(gè)葡磷酰胺治 療過(guò)程中每天給與，或至少在若干周期內(nèi)每天給與。
[0050] 在一些實(shí)施例中，將SGLT2抑制劑與葡磷酰胺同期投予。在一些實(shí)施例中，與葡磷 酰胺一起投予的SGLT2為達(dá)格列凈。
[0051] 再一次，應(yīng)了解，某些投藥時(shí)間表的說(shuō)明不打算為限制性的，并且例如，本文所述 的投藥時(shí)間表的組合。
[0052] 在一些實(shí)施例中，當(dāng)在起始葡磷酰胺療法之后投予抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑 時(shí)，其可每天投予、在投予葡磷酰胺的同一天投予（如果使用三周的治療周期，那么為每21 天一次）、在葡磷酰胺治療之前一天和/或之后一天投予，或根據(jù)另一個(gè)時(shí)間表投予。抑制 腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑療法可以持續(xù)葡磷酰胺治療的持續(xù)時(shí)間（例如，使用上述治療周 期，長(zhǎng)達(dá)42周）或持續(xù)較短時(shí)間段。在一些實(shí)施例中，所述藥劑是在葡磷酰胺投予期間以 及在血流中能檢測(cè)到葡磷酰胺時(shí)阻斷葡萄糖吸收的SGLT2抑制劑。在一些實(shí)施例中，一旦 在血流中不再檢測(cè)到葡磷酰胺，例如停止葡磷酰胺投予之后約六￠)小時(shí)，就可以停止所 述藥劑的投予。
[0053] 在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施例中，至少在對(duì)癌癥患者投予葡磷酰胺的時(shí)間段期間， 向所述患者投予抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑。通常，根據(jù)本發(fā)明的方法，在葡磷酰胺投予 的整個(gè)時(shí)間段內(nèi)并且通常在起始葡磷酰胺治療之前，投予抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑。
[0054] 在一個(gè)實(shí)施例中，抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑是2型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制 齊U。在一個(gè)實(shí)施例中，抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑是達(dá)格列凈。在其它實(shí)施例中，抑制腎 對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑選自由SGLT2抑制性藥物組成的群組。SGLT2抑制性藥物的實(shí)例可 以包括下表1中所見的藥劑：
[0055] 表1SGLT2抑制劑的實(shí)例
[0056]

【權(quán)利要求】
1. 一種組合療法，其包含： (i) 腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑， (ii) 有效量的葡萄糖偶聯(lián)化學(xué)治療藥物，例如葡磷酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的療法，其中所述腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑是SGLT2抑制性藥 物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的療法，其中所述SGLT2抑制劑選自由以下組成的群組：達(dá)格 列凈、卡格列凈、伊格列凈、托格列凈、BI-10773、依碳酸舍格列凈、依碳酸瑞格列凈及其組 合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的療法，其中所述2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑是達(dá)格列凈。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的療法，其中所述化學(xué)治療藥物選自由以下組成的群組：與葡 萄糖偶聯(lián)的任何細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞抑制劑或分子靶向性抗癌劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的療法，其中所述化學(xué)治療藥物是葡磷酰胺。
7. -種治療患者的癌癥的方法，其包含向需要癌癥治療的患者投予治療有效量的葡磷 酰胺與2型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述癌癥是胰臟腺癌。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述2型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑選自由以下 組成的群組：達(dá)格列凈、卡格列凈、伊格列凈、托格列凈、BI-10773、依碳酸舍格列凈、依碳酸 瑞格列凈及其組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述2型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑是達(dá)格列 凈。
11. 一種治療診斷患有癌癥的患者的方法，所述方法包含以下步驟： (i) 向所述患者投予抑制腎對(duì)葡萄糖的吸收的藥劑；及 (ii) 向所述患者投予治療有效量的葡萄糖偶聯(lián)化學(xué)治療劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/70GK104270944SQ201280072538
【公開日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月19日
【發(fā)明者】埃德溫·J·托馬斯, 馬修·帕里斯, 福利斯特·H·安東尼 申請(qǐng)人:依拉森制藥有限責(zé)任公司