作為煙堿型乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的吡咯衍生物在治療神經(jīng)變性障礙，例如阿耳茨海默氏 ...的制作方法
【專利摘要】公開了一種在對其有需要的受試者中作為煙堿型乙酰膽堿受體特別是α7亞型的調(diào)節(jié)劑的式I化合物，其中‘a(chǎn)’和R1-R5如文中所定義，以及其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其異構(gòu)體、其包合物和其共晶，它們單獨使用或與其他適宜藥劑結(jié)合使用，并公開了含有所述化合物和類似物的藥物組合物。還公開了制備所述化合物的方法及其在治療中，特別是在預防和治療例如阿耳茨海默氏病、輕度認知缺損、老年性癡呆等障礙中的預期用途。
【專利說明】作為煙堿型乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的吡咯衍生物在治療神經(jīng)變性障礙，例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病中的用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及通式I的新化合物，
[0002]
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物，其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其亞砜、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其包合物或其共晶，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其亞砜、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其包合物或其共晶，其中R1選擇為取代或未取代的燒基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項所述的式I化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其亞砜、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其包合物或其共晶，其中R2選擇為取代或未取代的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的式I化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其亞砜、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其包合物或其共晶，其中R3選擇為取代或未取代的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的式I化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其亞砜、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其包合物或其共晶，其中R4選擇為取代或未取代的芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的式I化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其亞砜、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其包合物或其共晶，其中‘a(chǎn)’選擇為O。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的式I化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其亞砜、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其包合物極品其共晶，其中R1選擇為取代或未取代的烷基；R2選擇為取代或未取代的烷基；R3選擇為取代或未取代的烷基；R4選擇為取代或未取代的芳基；‘a(chǎn)’選擇為O。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的式I化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其亞砜、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其包合物或其共晶，其中所述化合物選白 4-(2-(4-氯苯基)-3，5- 二甲基-4-丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；和 4-(2-(4-氯苯基)-3-乙基-5-甲基-4-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
9.一種藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
10.一種預防或治療部分或完全由煙堿型乙酰膽堿受體介導的疾病或其癥狀或障礙的方法，所述方法包括給藥于具有或易患所述疾病其其癥狀或障礙的受試者治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物。
11.一種治療需要煙堿型乙酰膽堿受體的受試者的部分或完全由煙堿型乙酰膽堿受體介導的疾病或障礙或病癥的方法，包括給藥于所述受試者治療有效量的式I化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其亞砜、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其包合物或其共晶，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述障礙或病癥或疾病選自阿耳茨海默氏病、輕度認知缺損、老年性癡呆、血管性癡呆、帕金森病癡呆、注意力缺陷障礙、注意力缺陷伴多動障礙、路易體癡呆、艾滋病癡呆復合征、皮克氏病、與唐氏綜合征相關的癡呆、亨廷頓氏病、與外傷性腦損傷相關的認知缺陷，與中風、中風后的神經(jīng)保護相關的認知力下降，與精神分裂癥相關的認知和感覺運動門控缺陷、與雙相型障礙相關的認知缺陷，與抑郁、急性痛、手術后或手術后疼痛、慢性痛、炎癥、炎性痛、神經(jīng)性疼痛、戒煙相關的認知缺損，與傷口愈合相關的新血管的生長需要、與移植皮膚的血管生成和缺乏循環(huán)相關的新血管的生長需要，關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、銀屑病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、隱窩炎、炎性腸病、乳糜瀉、牙周炎、結(jié)節(jié)病、胰腺炎、器官移植排斥、與器官移植相關的急性免疫性疾病、與器官移植相關的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克綜合表、膿毒癥綜合征、抑郁，和類風濕性脊柱炎。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病或障礙或病癥選自分類或診斷為主要或次要的神經(jīng)系統(tǒng)識別 障礙，或者由于神經(jīng)變性而引起的障礙。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，包括將式I化合物與在治療注意力缺陷伴多動障礙、精神分裂癥、認知障礙如阿耳茨海默氏病、帕金森氏癡呆、血管性癡呆或路易體癡呆或外傷性腦損傷中使用的藥物相結(jié)合或作為佐劑進行給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，還包括將式I化合物與乙酰膽堿酯酶抑制劑、神經(jīng)變性障礙的疾病緩解藥物或生物制品、多巴胺能藥、抗抑郁藥或者典型或非典型的抗精神病藥物相結(jié)合或作為佐劑進行給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于預防或治療部分或完全由煙堿型乙酰膽堿受體介導的疾病或其癥狀或障礙的用途。
17.—種式I化合物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素取代的類似物、其代謝物、其亞砜、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其包合物或其共晶用于治療疾病或障礙或病癥的用途，
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中所述疾病或障礙或病癥選自分類或診斷為分類或診斷為主要或次要的神經(jīng)系統(tǒng)識別障礙，或者由于神經(jīng)變性而引起的障礙。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其與在治療注意力缺陷伴多動障礙、精神分裂癥、認知障礙如阿耳茨海默氏病、帕金森氏癡呆、血管性癡呆或路易體癡呆和外傷性腦損傷中使用的藥物相結(jié)合或作為佐劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其與乙酰膽堿酯酶抑制劑、神經(jīng)變性障礙的疾病緩解藥物或生物制品、多巴胺能藥、抗抑郁藥或者典型或非典型的抗精神病藥物相結(jié)合或作為佐劑。
【文檔編號】A61K31/402GK103443075SQ201280015360
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月31日
【發(fā)明者】尼利馬·辛哈, 古爾哈里·讓娜, 阿賈伊·拉姆錢德拉·蒂勒卡爾, 納弗納特·波帕特·卡爾徹, 文卡塔·P·帕勒, 拉延德爾·庫馬爾·卡姆博伊 申請人:魯平有限公司