專利名稱：以氯唑噻磺胺為有效成分的包覆制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其藥學上可接受的鹽、或它們的水合物為有效成分的包覆制劑。
背景技術(shù)：
2-氯-5- (2H-四唑-5-基)_4_ [(噻吩_2_基甲基)氨基]苯磺?；蚱渌帉W上可接受的鹽、或它們的水合物(以下總稱為氯唑噻磺胺)是專利文獻I中所記載的化合物，作為持續(xù)型環(huán)利尿劑而被周知。可以認為，其藥理作用在于抑制腎尿細管、主要抑制在亨利氏套髓袢升支中的鈉離子和氯化物離子等的再吸收，發(fā)揮利尿作用。作為單獨以氯唑噻磺胺為有效成分的醫(yī)藥制劑，已知有口服劑和注射劑(專利文獻2)，口服劑從1993年在日本制造銷售。上述的氯唑噻磺胺，已知由光慢慢分解、著色為黃色。因此，以保護其而避免光照射為目的，現(xiàn)在，在施加遮光包覆和遮光包裝等制劑方面想辦法。在遮光包覆時，為了提高藥物對光的穩(wěn)定性，在包覆層中配合二氧化鈦的方法作為一般的技術(shù)而利用。二氧化鈦存在多種結(jié)晶形式，其中，已知銳鈦礦型的二氧化鈦的遮光能力和白色化能力高。因此，在提高藥物對光的穩(wěn)定性時，通?？梢允褂娩J鈦型的二氧化鈦。在遮光包裝時，可以使用防止光透過、能夠保護制劑不受光的影響的包裝體，或使用PTP包裝等，其不使成為制劑著色原因的、從紫外到可見光藍色區(qū)域波長的光通過、使用有色或半透明的包裝片而實現(xiàn)內(nèi)部制劑的光穩(wěn)定化。但是，以鏈烯烴聚合物等夾入防止光透過的鋁等金屬箔等而防止光透過的包裝體，比僅以鏈烯烴聚合物構(gòu)成的包裝體昂貴，另夕卜，不使從紫外到可見光藍色區(qū)域波長的光通過的包裝片，比使從紫外到可見光藍色區(qū)域波長的光通過的包裝片昂貴。 近年，在醫(yī)院和配劑藥房中，考慮患者方便，有時進行將數(shù)種醫(yī)藥制劑匯總在I個服用單位包裝的一包化的服務。此時使用的包裝體通常是透過光、空氣中的水分的包裝體。因此，一包化得到的醫(yī)藥制劑容易受到光的影響、保管時的氣候引起的溫度或濕度等的影響。為了制成適合于一包化的醫(yī)藥制劑，要求不僅對光穩(wěn)定，而且要求對溫度或濕度也穩(wěn)定?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1:美國專利第3665002號公報說明書專利文獻2:國際公開第94/05286號小冊子

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的發(fā)明人為了得到將以氯唑噻磺胺為有效成分的包覆制劑制成不依賴于包裝體的穩(wěn)定醫(yī)藥制劑，進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以銳鈦型的二氧化鈦包覆得到的含有氯唑噻磺胺的制劑，對光是穩(wěn)定的，但是有根據(jù)溫度或濕度而外觀產(chǎn)生變化的情況。因此，本發(fā)明的課題在于提供一種對于溫度或濕度等外在要因不依賴于包裝體的、穩(wěn)定的、以氯唑噻磺胺為有效成分的制劑。用于解決課題的方法本發(fā)明的發(fā)明人深入研究了根據(jù)溫度或濕度，以氯唑噻磺胺為有效成分的包覆制劑的外觀產(chǎn)生變化的原因。這樣，查明了原因是氯唑噻磺胺和銳鈦型的二氧化鈦在一定的條件下反應、引起配合變化。還發(fā)現(xiàn)對以氯唑噻磺胺為有效成分的制劑施加包覆時，通過使用金紅石型的二氧化鈦，形成不僅對光穩(wěn)定、而且對溫度和濕度也穩(wěn)定的制劑，從而完成了本申請的發(fā)明。本發(fā)明的主要構(gòu)成如下。(I)一種包覆制劑，其特征在于:具有有效成分含有部和形成于所述有效成分含有部表面上的包覆層，其中，上述有效成分含有部中以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其藥學上可接受的鹽、或它們的水合物為有效成分，上述包覆層含有金紅石型的二氧化鈦。(2)如(I)所述的包覆制劑，其中，相對于有效成分含有部，上述金紅石型的二氧化鈦的含量為0.2質(zhì)量％以上。(3)如(2)所述的包覆制劑，其中，相對于有效成分含有部，上述金紅石型的二氧化鈦的含量為0.2 8質(zhì)量％。(4)如(3)所述的包覆制劑，其中，相對于有效成分含有部，上述金紅石型的二氧化鈦的含量為0.4 4質(zhì)量％。(5)如(I) (4)中任一項所述的包覆制劑，其中，上述金紅石型的二氧化鈦通過激光衍射法測定粉體粒度時的50%粒徑為0.1 10 μ m。

(6)如(I) (5)中任一項所述的包覆制劑，其中，上述包覆層包含水溶性高分子。(7)如(I) (6)中任一項所述的包覆制劑，其中，在包覆層中還含有選自滑石、碳酸鈣、氧化鎂、高嶺土和三氧化二鐵中的I種以上的著色劑。(8)如(I) (7)中任一項所述的包覆制劑，其中，相對于包覆層整體，上述包覆層均包含(i ) 8 50質(zhì)量％金紅石型的二氧化鈦、(ii) 40 85質(zhì)量％水溶性高分子、(iii)O 15質(zhì)量％選自滑石、碳酸鈣、氧化鎂、高嶺土和三氧化二鐵中的I種以上的著色劑和(iv) O 20質(zhì)量％作為醫(yī)藥制劑能夠接受的上述以外的添加劑。(9)如(I) (8)中任一項所述的包覆制劑，封入一部分為無色透明且內(nèi)容物可見的包裝體中。(10)如(I) (9)中任一項所述的包覆制劑,其中,在下述(a)、(13)、((:)或((1)的條件時，顯示色差Λ E為3.0以下，(a)溫度60°C、相對濕度75%、遮光、保存3周，(b)溫度25°C、相對濕度75%、遮光、保存3個月，(c)溫度25°C、相對濕度30%、照度20001x/hr、保存至達到總照度120萬lx，(d)溫度25°C、相對濕度75%、照度20001x/hr、保存至達到總照度120萬lx。(11) 一種制劑保存時的變色抑制方法，其特征在于:以至少含有金紅石型的二氧化鈦的包覆劑包覆以2-氯-5- (2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其藥學上可接受的鹽、或它們的水合物為有效成分的有效成分含有部。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供對于外在要因不依賴于包裝體的、穩(wěn)定的、以氯唑噻磺胺為有效成分的制劑。
具體實施例方式以下，更詳細地說明本發(fā)明的實施方式。但是，本發(fā)明不受以下的實施方式限定。本發(fā)明的包覆制劑，含有2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4_[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其藥學上可接受的鹽、或它們的水合物作為有效成分。2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺，一般稱為氯唑噻磺胺，在本說明書中，上述鹽也總稱為氯唑噻磺胺。含有氯唑噻磺胺的制劑是環(huán)利尿劑，作為對心性浮腫(充血性心力衰竭)、腎性浮腫和肝性浮腫等有效的制劑使用。氯唑噻磺胺能夠按照美國專利第3665002號公報說明書中記載的合成方法制造。上述2-氯-5_(2H-四唑_5_基)_4_[(噻吩_2_基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其藥學上可接受的鹽，如果考慮其用途，優(yōu)選作為醫(yī)藥能夠接受的鹽。具體而言，能夠列舉鈉、鋰、鉀、鎂、銨、季銨鹽、鹽酸鹽、二乙胺和二乙醇胺那樣的藥學上可接受的無機和有機堿鹽。這些藥學上可接受的鹽能夠以公知的方法得到。另外，在本發(fā)明中的水合物，不僅包括2-氯-5- (2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺的水合物，也包括其藥學上可接受的鹽的水合物，能夠以公知的方法得到。作為有效成分的氯唑噻磺 胺的含量(比例)，優(yōu)選作為制劑整體為10 70質(zhì)量％、更優(yōu)選為20 40質(zhì)量％。另外，氯唑噻磺胺的含量，能夠以實際使用中適合的量設定，在I制劑中以IOmg 200mg的范圍設定是適當?shù)?通常每I片的氯唑噻磺胺含量為30mg或60mg，因此，在實用上優(yōu)選制成以這些為準的含量。本發(fā)明的包覆制劑，能夠通過以含有金紅石型的二氧化鈦的包覆層包覆含有氯唑噻磺胺的有效成分含有部(以下稱為氯唑噻磺胺含有部)的表面等進行制造。氯唑噻磺胺含有部分，例如，能夠列舉含有氯唑噻磺胺的素片。另外，也可以使用包覆后的片劑代替素片。除此以外，也能夠使用國際公開第01/98067號小冊子等中所記載的有核片劑的制造技術(shù)，將該核部制成氯唑噻磺胺含有部。上述素片，通常是指施加包覆前的片劑。素片的制造方法不受特別限定，能夠利用通常使用的方法制造。例如，能夠混煉藥物、粘合劑和崩解劑，干燥后造粒，直接或進一步混合潤滑劑，進行壓片而制造。通常，在必須遮光的醫(yī)藥制劑時，在其包覆層中主要使用二氧化鈦。二氧化鈦，根據(jù)其結(jié)晶結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的不同，分為金紅石型(R型)、銳鈦型(A型)、板鈦礦型(B型)的3種類型。已知正方晶形的金紅石型的二氧化鈦和斜方晶形的板鈦礦型的二氧化鈦的遮光和白色化效果低，正方晶形的銳鈦型二氧化鈦的遮光能力和白色化能力高。因此，在使藥物對光的穩(wěn)定性提高時，傾向于首先選擇含有銳鈦型結(jié)晶多的二氧化鈦。但是，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在以氯唑噻磺胺為有效成分的包覆制劑中，包覆層中的二氧化鈦大量含有金紅石型結(jié)晶是理想的。這是由于含有氯唑噻磺胺的片劑受到溫度或濕度等的影響，引起有效成分和銳鈦型的二氧化鈦配合變化，制劑表面顏色變化，穩(wěn)定性變差。另外，本發(fā)明的發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，氯唑噻磺胺和銳鈦型的二氧化鈦由于溫度或濕度的影響而引起配合變化。金紅石型的二氧化鈦能夠作為市售品購入。另外，能夠?qū)J鈦型的結(jié)晶加熱到900°C以上或?qū)邂伒V型的結(jié)晶過熱到650°C以上而得到。因此，有在金紅石型二氧化鈦中不同結(jié)晶混合存在的情況。此時，金紅石型二氧化鈦:金紅石型以外的二氧化鈦的含量之比優(yōu)選為100: O 90: 10的范圍。即，優(yōu)選含有90%以上金紅石型二氧化鈦的二氧化鈦。另外，以其它添加劑化學修飾金紅石型二氧化鈦表面得到的金紅石型二氧化鈦也包括在本發(fā)明的金紅石型二氧化鈦中。包覆層中的金紅石型二氧化鈦的X射線衍射圖，使用由Cu-Ka線產(chǎn)生的粉末X射線衍射，在表I中記載的條件下，在27.5±0.5°、36.0±0.5°和54.3±0.5°具有衍射角 2Θ 的特征峰。更詳細地在 41.4±0.5°、56.7±0.5°、63.1±0.5°、69.3±0.5° 和140.3±0.5°具有衍射角2 Θ的特征峰。[表1 ]
權(quán)利要求
1.一種包覆制劑，其特征在于: 具有有效成分含有部和形成于所述有效成分含有部表面上的包覆層，其中，所述有效成分含有部中以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其藥學上可接受的鹽、或它們的水合物為有效成分，所述包覆層含有金紅石型的二氧化鈦。
2.按權(quán)利要求1所述的包覆制劑，其特征在于: 相對于有效成分含有部，所述金紅石型的二氧化鈦的含量為0.2質(zhì)量％以上。
3.按權(quán)利要求2所述的包覆制劑，其特征在于: 相對于有效成分含有部，所述金紅石型的二氧化鈦的含量為0.2 8質(zhì)量％。
4.按權(quán)利要求3所述的包覆制劑，其特征在于: 相對于有效成分含有部，所述金紅石型的二氧化鈦的含量為0.4 4質(zhì)量％。
5.按權(quán)利要求1 4中任一項所述的包覆制劑，其特征在于: 所述金紅石型的二氧化鈦通過激光衍射法測定粉體粒度時的50%粒徑為0.1 10 μ m。
6.按權(quán)利要求1 5中任一項所述的包覆制劑，其特征在于: 所述包覆層包含水溶性高分子。
7.按權(quán)利要求1 6中任一項所述的包覆制劑，其特征在于: 在包覆層中還含有選自滑石、碳酸鈣、氧化鎂、高嶺土和三氧化二鐵中的I種以上的著色劑。
8.按權(quán)利要求1 7中任一項所述的包覆制劑，其特征在于: 相對于包覆層整體，所述包覆層均包含(i )8 50質(zhì)量％金紅石型的二氧化鈦、(ii)40 85質(zhì)量％水溶性高分子、(iii)0 15質(zhì)量％選自滑石、碳酸鈣、氧化鎂、高嶺土和三氧化二鐵中的I種以上的著色劑和(iv) O 20質(zhì)量％作為醫(yī)藥制劑能夠接受的上述以外的添加劑。
9.按權(quán)利要求1 8中任一項所述的包覆制劑，其特征在于: 封入一部分為無色透明且內(nèi)容物可見的包裝體中。
10.按權(quán)利要求1 9中任一項所述的包覆制劑，其特征在于: 在下述(a)、(b)、(c)或(d)的條件時，顯示色差Λ E為3.0以下， Ca)溫度60°C、相對濕度75%、遮光、保存3周， (b)溫度25°C、相對濕度75%、遮光、保存3個月， (c)溫度25°C、相對濕度30%、照度20001x/hr、保存至達到總照度120萬lx， (d)溫度25°C、相對濕度75%、照度20001x/hr、保存至達到總照度120萬lx。
11.一種制劑保存時的變色抑制方法，其特征在于: 以至少含有金紅石型的二氧化鈦的包覆劑包覆以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其藥學上可接受的鹽、或它們的水合物為有效成分的有效成分含有部。
全文摘要
本發(fā)明提供一種以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其藥學上可接受的鹽、或它們的水合物為有效成分的制劑，其不依賴于包裝形態(tài)，對外在要因也穩(wěn)定。該制劑的特征在于具有有效成分含有部和形成于上述有效成分含有部的表面上的包覆層，其中，有效成分含有部中以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其藥學上可接受的鹽、或它們的水合物為有效成分，上述包覆層含有金紅石型的二氧化鈦。
文檔編號A61K31/41GK103096888SQ201280000333
公開日2013年5月8日 申請日期2012年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月8日
發(fā)明者垣見和之 申請人:株式會社三和化學研究所