專利名稱：一種含美羅培南的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種包含抗生素美羅培南的藥物組合物、其制備方法及用途。
背景技術(shù)：
美羅培南是日本住友株式會社開發(fā)的品種，1995年I月以商品名“Merrem”(美平)上市，與阿斯利康制藥公司共同開發(fā)市場，于1996年6月首先上市。由于美羅培南是化學(xué)結(jié)構(gòu)的I位上帶有甲基的碳青霉烯類抗生素，所以其對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需合用酶抑制劑。美羅培南抗菌譜、抗菌作用均與亞胺培南相似，并有一定的抗生素后效應(yīng)。美羅培南作為第二代碳青霉烯類抗生素，是繼亞胺培南-西司他丁聯(lián)合給藥后，在美國上市的第二個非腸道給藥的半合成碳青霉烯類抗生素，是抗菌譜最廣的一類非典型β_內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點，是一種安全、有效的抗生素，已列為國家醫(yī)保目錄 乙類品種。分子式=C17H25N3O5S· 3Η20分子量437.51化學(xué)結(jié)構(gòu)式
O
JLs ,CH3
OH fl3C H H,N
I/V-NH CH3
3-SH2O
OOH
O化學(xué)名稱(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5_( 二甲基氨甲?；?_3_吡咯烷]硫]-6-[ (IR)-I-羥乙基]-4-甲基-7-氧-I-氮雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物。理化性質(zhì)本品為白色至微黃色結(jié)晶性粉末，無臭。本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在丙酮、乙醇或乙醚中不溶，在O. lmol/L的氫氧化鈉溶液中溶解，在O. lmol/L的鹽酸中略溶。美羅培南通過其共價鍵與參與細(xì)胞壁合成的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，發(fā)揮抗菌作用。美羅培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均敏感，尤其對革蘭陰性菌有很強的抗菌活性。對約90%腸桿菌屬的最小抑菌濃度(MIC)為O. 08 O. 15mg/L ；90%以上的銅綠假單胞菌菌株對其高度敏感，最小抑菌濃度(MIC) < 4mg/L ;全部嗜血菌(包括耐氨芐西林菌株)對其高度敏感，最小抑菌濃度(MIC)為O. 06 lmg/L ；淋球菌對美羅培南也高度敏感，其活性強于亞胺培南15倍；表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其它凝固酶陰性葡萄球菌對美羅培南敏感；糞腸球菌的大多數(shù)菌株對美羅培南高度或中度敏感；美羅培南可抑制幾乎全部的脆弱擬桿菌；厭氧菌如消化鏈球菌屬、丙酸桿菌屬、放線菌屬等也對美羅培南敏感。適應(yīng)癥美羅培南適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細(xì)菌引起的感染肺炎(包括院內(nèi)獲得性肺炎)、尿路感染、婦科感染(如子宮內(nèi)膜炎和盆腔炎)、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥。經(jīng)驗性治療，對成人粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱患者，可單獨應(yīng)用本品或聯(lián)合抗病毒藥或抗真菌藥使用。美羅培南單用或與其它抗微生物制劑聯(lián)合使用可用于治療多重感染。目前，上市銷售的注射用美羅培南的規(guī)格有O.25g、0. 5g、l. 0g，輔料有乳化劑、穩(wěn)定劑、糖類等。尋找適宜的輔料成分與美羅培南配合使用是長期以來困擾醫(yī)藥領(lǐng)域技術(shù)人員的一大難題。截至目前，將美羅培南與無水碳酸鈉按一定比例混合，還未見任何相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種含美羅培南的藥物組合物，該組合物處方 簡單、穩(wěn)定性良好、可以長期儲存，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的另一個目的在于提供上述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的又一個目的在于提供上述藥物組合物的用途。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的一方面，本發(fā)明提供一種含美羅培南的藥物組合物，所述藥物組合物由美羅培南和無水碳酸鈉組成。優(yōu)選地，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為f 10 I。更優(yōu)選地，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為5 8 I。最優(yōu)選地，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為5 I。另一方面，本發(fā)明提供上述藥物組合物的制備方法，包括以下步驟a.取適量的美羅培南與無水碳酸鈉，混合均勻，制成美羅培南與無水碳酸鈉的混合物；b.上步所得混合物經(jīng)中間體檢驗含量合格后，進(jìn)行無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢及包裝，即得。優(yōu)選地，步驟a中，在混合機中先加入處方量的美羅培南，再加入一定比例的無水碳酸鈉，混合均勻。優(yōu)選地，其中在所述無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，將藥瓶中的殘余含氧量控制在1%ν/ν以下，以提高美羅培南藥品質(zhì)量穩(wěn)定性。又一方面，本發(fā)明提供上述的藥物組合物在制備用于治療由對美羅培南敏感的細(xì)菌引起的感染或中性粒細(xì)胞減少的藥物中的用途。優(yōu)選地，所述由對美羅培南敏感的細(xì)菌引起的感染包括肺炎、尿路感染、婦科感染、皮膚軟組織感染、腦膜炎和敗血癥中的一種或多種。優(yōu)選地，其中所述肺炎為院內(nèi)獲得性肺炎。優(yōu)選地，其中所述婦科感染為子宮內(nèi)膜炎或盆腔炎。本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)生產(chǎn)驗證表明可以提高傳統(tǒng)美羅培南組合物溶解性低、穩(wěn)定性差，有效解決分裝過程中藥物流動性差、損耗大、成品率低及產(chǎn)品質(zhì)量無法保證等缺點，且生產(chǎn)工藝簡單，產(chǎn)業(yè)化程度高。無水碳酸鈉和其他常用藥物輔料相比，具有價格低廉、質(zhì)量穩(wěn)定、無藥理活性等優(yōu)勢。使用無水碳酸鈉，既可以改善美羅培南的溶解性能，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，又可以保證臨床用藥的安全性、提高產(chǎn)品質(zhì)量。該組合物處方簡單、穩(wěn)定性良好、可以長期儲存，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)特殊安全性試驗研究證實，本品的溶液對血管無刺激、無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，可以保證人體的用藥安全，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實施例方式本發(fā)明可用以下實施例作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不僅限于以下實施例。實施例I生產(chǎn)處方
·
成分重量份標(biāo)準(zhǔn)美羅培南 I中國藥典2010年版無水碳酸鈉 I藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)取I重量份的美羅培南與I重量份的無水碳酸鈉，將物料置于百級潔凈區(qū)域內(nèi)的雙錐型混合機中，混合3小時；將混粉裝于無菌罐中，嚴(yán)封。再檢驗中間體中活性成分的含量，合格后進(jìn)行全自動無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢。在無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，盡量減少藥瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。實施例2生產(chǎn)處方成分重量份標(biāo)準(zhǔn)美羅培南3中國藥典2010年版無水碳酸鈉I藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)取3重量份的美羅培南與I重量份的無水碳酸鈉，將物料置于百級潔凈區(qū)域內(nèi)的雙錐型混合機中，混合3小時；將混粉裝于無菌罐中，嚴(yán)封。再檢驗中間體中活性成分的含量，合格后進(jìn)行全自動無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢。在無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，盡量減少藥瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。實施例3生產(chǎn)處方成分重量份標(biāo)準(zhǔn)美羅培南 5 中國藥典2010年版無水碳酸鈉 I 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)取5重量份的美羅培南與I重量份的無水碳酸鈉，將物料置于百級潔凈區(qū)域內(nèi)的雙錐型混合機中，混合3小時；將混粉裝于無菌罐中，嚴(yán)封。再檢驗中間體中活性成分的含量，合格后進(jìn)行全自動無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢。在無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，盡量減少藥瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。實施例4生產(chǎn)處方成分重量份標(biāo)準(zhǔn)
美羅培南7中國藥典2010年版無水碳酸鈉I藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)取7重量份的美羅培南與I重量份的無水碳酸鈉，將物料置于百級潔凈區(qū)域內(nèi)的雙錐型混合機中，混合3小時；將混粉裝于無菌罐中，嚴(yán)封。再檢驗中間體中活性成分的含量，合格后進(jìn)行全自動無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢。在無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，盡量減少藥瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。實施例5生產(chǎn)處方成分重量份標(biāo)準(zhǔn)
美羅培南 9 中國藥典2010年版無水碳酸鈉 I藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)取9重量份的美羅培南與I重量份的無水碳酸鈉，將物料置于百級潔凈區(qū)域內(nèi)的雙錐型混合機中，混合3小時；將混粉裝于無菌罐中，嚴(yán)封。再檢驗中間體中活性成分的含量，合格后進(jìn)行全自動無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢。在無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，盡量減少藥瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。實施例6觀察實施例1-5得到的混合粉末，考察外觀性狀、pH值及休止角，結(jié)果見表I。表I
檢查項目實施例丨實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 I類白色粉類白色輪類白色粉類白色粉
末束 末末末
pH 值 9.0 8.8 8.0 7.67.3 |
溶解性易溶易溶易溶可溶可溶 I
休止角 29.2°30,8°31.1°__32.6°美羅培南原料藥呈酸性，加入堿性輔料可以增加其溶解度，同時在pH值偏堿性的條件下美羅培南的穩(wěn)定性更好；休止角小粉末的流動性好，可保證分裝裝量穩(wěn)定。由此可以看出本發(fā)明加入無水碳酸鈉可以改善美羅培南流動性差、穩(wěn)定性低等缺點，適合工業(yè)生產(chǎn)。實施例7加諫穩(wěn)定件試驗取試制樣品，置于溫度40°C ±2°C，相對濕度RH75±5%條件下放置6個月進(jìn)行加速試驗考察。于第0、1、2、3、6個月末各取樣一次，按照考察方法對各項考察項目進(jìn)行檢測，結(jié)果與O月比較。結(jié)果見表2。表 權(quán)利要求
1.一種含美羅培南的藥物組合物，所述藥物組合物由美羅培南和無水碳酸鈉組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為Γιο : I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為5 8 I。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，所述美羅培南與無水碳酸鈉的重量比為 5 I0
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟 a.取適量的美羅培南與無水碳酸鈉，混合均勻，制成美羅培南與無水碳酸鈉的混合物； b.上步所得混合物經(jīng)中間體檢驗含量合格后，進(jìn)行無菌分裝、壓塞、軋蓋、燈檢及包裝，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中在步驟a中，在混合機中先加入處方量的美羅培南，再加入一定比例的無水碳酸鈉，混合均勻。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其中在所述無菌分裝過程中采用二次充氮工藝，將藥瓶中的殘余含氧量控制在1%ν/ν以下。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療由對美羅培南敏感的細(xì)菌引起的感染或中性粒細(xì)胞減少的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述由對美羅培南敏感的細(xì)菌引起的感染包括肺 炎、尿路感染、婦科感染、皮膚軟組織感染、腦膜炎和敗血癥中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述肺炎為院內(nèi)獲得性肺炎；優(yōu)選地，其中所述婦科感染為子宮內(nèi)膜炎或盆腔炎。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含美羅培南的藥物組合物，所述藥物組合物由美羅培南和無水碳酸鈉組成。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)生產(chǎn)驗證表明可以提高傳統(tǒng)美羅培南組合物溶解性低、穩(wěn)定性差，有效解決灌裝過程中藥物流動性差、損耗大、成品率低及產(chǎn)品質(zhì)量無法保證等缺點，且生產(chǎn)工藝簡單，產(chǎn)業(yè)化程度高。使用無水碳酸鈉作為藥用輔料，既可以改善美羅培南的溶解性能，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，又可以保證臨床用藥的安全性、提高產(chǎn)品質(zhì)量。
文檔編號A61K47/02GK102908344SQ201210305388
公開日2013年2月6日 申請日期2012年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月24日
發(fā)明者張志蘭, 王文玉, 曾祎華 申請人:?？谑兄扑帍S有限公司