γ-和δ-生育酚及其衍生物作為新型輻射防護劑的醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種γ-和δ-生育酚及其衍生物作為新型輻射防護劑的醫(yī)藥用途。本發(fā)明涉及具有抗輻射損傷活性的通式I所示化合物、其異構體，及含有他們的藥物組合物在減輕放射或/和化療藥物引起的造血功能損傷，升高血液白細胞水平和/或抗輻射損傷，或腫瘤輔助治療等中的應用，或作為用于研究放射損傷的工具藥的應用。
【專利說明】Y-和S-生育酚及其衍生物作為新型輻射防護劑的醫(yī)藥用途
【技術領域】:
[0001]本發(fā)明涉及具有抗放活性如通式I所示的Y-和δ-生育酚、其衍生物、其異構體、其可能的立體異構體，及含有他們的藥物組合物在減輕放射或/和化療藥物引起的造血功能損傷，升高血液白細胞水平和/或抗輻射損傷，或腫瘤輔助治療等中的應用，或作為用于研究放射損傷的工具藥的應用。
技術背景:
[0002]輻射防護劑是可以減低輻射產生的生物效應的化合物(參考:Hall，Radiobiology for the Radiobiologist, Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.[1994])。通過輻射前和/或后給藥，可使減低輻射誘導的動物致死率。輻射防護劑通過不同的機制產生作用(參考:Bump and Malaker (eds.), Radioprotectors:Chemical,Biological, and Clinical Perspectives, CRC Press, Washington, D.C.[1997]),其中包括其抗氧化性能(Weiss and Landauer, Ann.NY Acad.Sc1., 899:44-60 [2000])、雌激素活性(Miernicki et al., Soc.Neurosc1.Abstr.,16:1054 [1990] ；and Patt et al., Amer.J.Physiol.,159:269-280 [1949])，或在一些情況中，信號轉導中的蛋白激酶抑制活性(Liuet al., Oncogene,19:571-579[2000])。
[0003]多種具有抗氧化作用的化合明被證明具有射防護效應，從劇毒的氨巰基類化合物到維生素類抗氧化劑。然而，這些化合物大多數具有不同程度的副作用。舉例來說，氨巰基類輻射防護劑，如阿米福汀對哺乳動物有毒副作用，必須在醫(yī)院環(huán)境下給藥(U.S.Pat.N0.5,994,409)。這些副作用包括惡心,嘔吐,低血壓,低血韓和嗜睡等(Bienvenu et al.,Adv.Exp.Med.Biol., 264 :291-300 [1990])。阿米福汀的作用機制是清除自由基(Murray,in Bump and Malaker, supra)。
[0004]維生素E包括生育酌.(Tocopherol)和生育三稀酌.(Tocotrienol),安全性好,作為食物添加劑或營養(yǎng)補充劑廣泛應用。最近報道Y-生育三稀酚(Ghosh SP, et al.1nt JRadiat Biol.85:598-606[2009], Kulkarni S et al.Radiat Res.17:738-47[2010])和δ-生育三稀酚(Li XH, et al.Haematologica95:1996-2004.[2010])具有較強的輻射防護作用。生育酚自身輻射抗放活性較弱，報道α-生育酚琥珀酸酯(Singh VK, et al.1ntImmunopharmacol.9: 1423-1430[2009])則有較強的福射防護作用。然而，在照射小鼠模型上，這3個化合物產生輻射防護作用的給藥劑量均較大。

【發(fā)明內容】
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[0005]本發(fā)明的目的在于尋找和發(fā)現可用于具有預防或治療輻射損傷效果、毒副作用低的藥物。
[0006]在本發(fā)明人進行新型抗輻射損傷藥物的研究中發(fā)現，式I所示的化合物預防和治療放射性損傷的作用。進一步的研究表明，式I所示的化合物抗放射性損傷作用強，給藥劑量小，且毒副作用較低。本發(fā)明就是基于這一發(fā)現得以完成。
[0007]本發(fā)明的第一方面涉及通式I所示的化合物、其異構體在制備可用于改善造血功能、升高血液白細胞水平和抗輻射損傷，或腫瘤輔助治療的藥物中用途，或作為用于研究輻射損傷機制的工具藥的應用，
[0008]
【權利要求】
1.一種治療或預防哺乳動物輻射損傷和化療藥物損傷的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的Y-和S-生育酚及其衍生物。
2.權利要求1的方法，其中所述輻射包括電離輻射和非電離輻射，其中電離輻射包括α輻射，β射線，Y射線，X射線，中子或其混合物。
3.權利要求2的方法，其中所述輻射包括下列情況:急性致死劑量的電離輻射、急性亞致死劑量的電離輻射、慢性低劑量的電離輻射、急性致死劑量的非電離輻射、急性亞致死劑量的非電離輻射和慢性低劑量的非電離輻射。
4.權利要求1的方法，其中所述輻射損傷包括急性或慢性輻射引起的哺乳動物死亡。
5.權利要求4的方法，輻射引起的哺乳動物死亡是由電離輻射造成的組織損傷引起的。
6.權利要求1的方法，其中所述輻射損傷包括急性或慢性輻射引起的哺乳動物外周血白細胞、血小板和紅細胞減少。
7.權利要求1的方法，其中所述化療藥物指作用于DNA、RNA和微管蛋白等與細胞生死攸關的抗腫瘤藥物。
8.權利要求1的方法，其中所述化療藥物損傷指化療藥物引起的哺乳動物外周血白細胞、血小板和紅細胞減少。
9.權利要求1的方法，其中Y-和δ-生育酚及其衍生物為下式的化合物:
10.如權利要求1的方法，其中，所述的化合物為Y-和δ-生育酚的琥珀酸酯。
11.如權利要求1的方法，其中，所述的化合物為Y-和S-生育酚的馬來酸酯。
12.權利要求1的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物與一種或多種藥劑學上可接受的媒介載體，輔劑，助劑，或稀釋劑混合。
13.權利要求1的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物可采取下列給藥方式:皮下注射，肌肉注射，靜脈注射，口服，直腸給藥，陰道給藥，鼻腔給藥，透皮給藥，結膜下給藥，眼球內給藥，眼眶給藥，眼球后給藥，視網膜給藥，脈絡膜給藥，鞘內注射。
14.權利要求1的方法，其中所述Y-和S-生育酚及其衍生物可采取溶液，乳劑，微乳劑，亞微乳劑，納米顆粒，片劑，膠囊，丸劑，吸入劑、含片、凝膠劑，粉劑，栓劑，懸浮液，乳膏劑，膠凍劑，噴霧劑或食品添加劑的形式給予實驗體。
15.權利要求1的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物在暴露于輻射前兩周內、暴露于輻射期間，和/或暴露于輻射后兩周內連續(xù)給藥。
16.權利要求19的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物在暴露于輻射前3天內、暴露于輻射期間，和/或暴露于輻射后3天內連續(xù)給藥。
17.權利要求21的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物在暴露于輻射前24小時和/或暴露于福射后2小時內給藥。
18.權利要求1的方法，其中所述Y-和δ-生育酚及其衍生物與已知輻射防護劑聯合應用或先后應用。
19.權利要求18的方法， 其中已知輻射防護劑包括尼爾雌醇、雌三醇、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬 細胞集落刺激因子(GM-CSF)、白細胞介素11 (IL-1l)、干細胞因子(SCF)、白細胞介素12 (IL-12)、白細胞介素I (IL-1)、白細胞介素3 (IL-3)、白細胞介素8 (IL-8)、FLT3-配基、CBLB502、WR2721。
【文檔編號】A61K31/355GK103520151SQ201210232249
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月6日 優(yōu)先權日:2012年7月6日
【發(fā)明者】從玉文, 余祖胤, 楊日芳, 叢悅, 柳曉蘭, 善亞君, 張劉珍 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所