專利名稱：一種治療干眼癥的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療干眼癥的藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
隨著社會(huì)發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，干眼癥已經(jīng)成為眼科常見(jiàn)病、多發(fā)病、難治病。干眼癥病因繁復(fù)，病理過(guò)程復(fù)雜，是眼科臨床常見(jiàn)的眼表疾病，患者淚液分泌量明顯減少或淚液成分異常，淚膜破裂時(shí)間縮短，角膜上皮點(diǎn)狀脫落，熒光素染色呈陽(yáng)性。由于淚膜不再能承擔(dān)其屏障、免疫調(diào)節(jié)和機(jī)械性清除碎屑及抗微生物作用，感覺(jué)神經(jīng)豐富的角膜直接暴露于外界，加上沉積在結(jié)膜囊的粘性碎屑和卷絲狀的角膜剝落上皮的刺激，導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列臨床癥狀，最常見(jiàn)的癥狀是眼疲勞、異物感、干澀感、或燒灼感、眼脹感、眼痛、畏光、眼紅等。 當(dāng)前臨床治療中，多采用中藥外用滴眼劑和口服制劑進(jìn)行治療?？诜苿┤鐚＠暾?qǐng)?zhí)?01110206279. 5，該專利申請(qǐng)中公開了一種治療干眼癥的藥劑，是由淡竹葉、焦三仙、白術(shù)、蒼術(shù)、密蒙花、大黃、桔梗、菊花、當(dāng)歸、甘草、五味子、女貞子，該藥劑可有效治療干眼癥。外用滴眼劑如專利申請(qǐng)?zhí)?01110305797. 2，該申請(qǐng)中公開了一種外用治療干眼癥的中藥組合物，它是由黃芩、薄荷、天花粉、菊花、黃精、冰片組成，能夠延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間，增加淚液分泌量、改善結(jié)膜炎癥等，可有效緩解干眼癥。然而，目前報(bào)道的治療干眼癥的藥物中，組方藥材較多，成本較高，不利于患者的長(zhǎng)期使用。目前還未見(jiàn)僅采用黃精、北沙參、枸杞、菊花四味藥材治療干眼癥的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療干眼癥的藥物組合物及其制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種治療干眼癥的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑黃精12 18份、北沙參8 12份、枸杞8 12份、菊花8 12份。進(jìn)一步地，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑黃精15份、北沙參10份、枸杞10份、菊花10份。其中，所述藥物組合物是由上述原料藥的水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。 進(jìn)一步地，所述制劑為口服制劑。更進(jìn)一步地，所述口服制劑為顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、湯劑或口服液。本發(fā)明還提供了上述的藥物組合物的制備方法，(I)按照重量配比稱取原料藥；(2)將原料藥的水或有機(jī)溶劑提取物，加上藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分，制備成制劑。本發(fā)明還提供了上述的藥物組合物在制備治療干眼癥的藥物中的用途。
其中，所述用藥物是治療視頻終端干眼癥、中老年人群干眼癥或糖尿病性干眼癥的藥物。本發(fā)明藥物組合物中黃精、枸杞子為君藥，具有補(bǔ)益肝腎、滋養(yǎng)腎陰之功效，臣以北沙參，養(yǎng)陰生津，更助君藥養(yǎng)陰之力，佐以菊花清熱祛風(fēng)明目，載藥上承，助使邪氣外達(dá)，亦可防止余藥過(guò)于滋膩。四藥相輔相成，藥少但功強(qiáng)，共奏養(yǎng)陰潤(rùn)目，清熱祛風(fēng)之功效，使肝腎之陰得以濡養(yǎng)，熱邪得清，津液運(yùn)化輸布正常，目珠得養(yǎng)，故眼干澀、白睛紅赤、磣澀不適等癥得以緩解。本發(fā)明藥物組合物將黃精、北沙參、枸杞子、菊花合理配伍后，可明顯改善眼睛干澀感、異物感、白睛紅赤等癥狀，能夠有效的用于治療視頻終端引起的干眼癥、中老年人群干眼癥或糖尿病性干眼癥，其臨床療效還顯著優(yōu)于西藥淚然組和中醫(yī)針刺組，安全性和經(jīng)濟(jì)效益良好，為臨床治療干眼癥提供了新的用藥選擇。


圖I角膜劃分圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I本發(fā)明藥物組合物的制備方法取黃精15g、北沙參10g、枸杞子10g、菊花10g，加水煎煮后，合并濾液，即得本發(fā)明
藥物組合物。實(shí)施例2本發(fā)明藥物組合物的制備方法取黃精12g、北沙參12g、枸杞子12g、菊花12g，加水煎煮后，合并濾液，濃縮、干燥，加入適量糊精，制粒，即得本發(fā)明藥物組合物顆粒劑。實(shí)施例3本發(fā)明藥物組合物的制備方法取黃精18g、北沙參Sg、枸杞子Sg、菊花Sg，加水煎煮后，合并濾液，濃縮、干燥，力口入適量微晶纖維素，裝膠囊，即得本發(fā)明藥物組合物膠囊劑。以下通過(guò)試驗(yàn)例具體說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明藥物組合物治療干眼癥的研究I.臨床研究I. I臨床資料I. I. I病例來(lái)源四川省中醫(yī)醫(yī)院眼科2009年12月-2010年12月的門診患者。I. I. 2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)I. I. 2. I西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照劉祖國(guó)教授2008年推薦的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)①主觀癥狀如眼干澀、異物感、視疲勞等，可伴有口鼻干燥或唾液減少；②淚膜穩(wěn)定性改變目前淚膜的穩(wěn)定性檢查主要指淚膜破裂時(shí)間(break-uptime, BUT) S 5 秒；或彡 10 秒；③淚液減少淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer I test, S T) 10mm/5min或乳鐵蛋白含S : ^ 0. 9ug/ml。
④眼表面損害角膜突光素染色(Corneal fluorescein straining, CFS)彡3和/或虎紅染色(roSebengal，rb) ^ 3 ;印跡細(xì)胞學(xué)檢查表現(xiàn)杯狀細(xì)胞密度降低，細(xì)胞核漿比降低，出現(xiàn)蛇形染色質(zhì)，鱗狀上皮化生增加。符合①+②彡5s即可診斷；或符合①+②彡IOs+③即可診斷；如果同時(shí)出現(xiàn)③、④則可更明確診斷。I. I. 2. 2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒發(fā)的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》①癥狀眼干澀、磣澀疼痛、視疲勞等，可伴有口鼻干燥或唾液減少；
②淚液分泌量測(cè)定Schirmer 1法< 10mm/5min ；③淚膜破裂時(shí)間< 10s。符合①+②即可診斷；或符合①+③即可診斷。I. I. 2. 3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合西醫(yī)干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)。②符合中醫(yī)干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)。③年齡在18 — 70周歲。④未使用其他藥物治療，或使用其他藥物治療，但已停藥2周以上。⑤知情同意，自愿受試。滿足以上條件者方可入選。I. I. 2. 4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有其他結(jié)膜、角膜和虹膜明顯病變者；②年齡在18歲以下或70歲以上者；③妊娠或哺乳期婦女者；④全身炎癥或眼部感染者；⑤合并有嚴(yán)重心、腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。虎蘧窕蚍缮系臍埣不颊?；⑦懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動(dòng)等易造成失訪的情況；⑧已知對(duì)本藥組成成份過(guò)敏者；⑨正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。上述有一項(xiàng)符合即可排除。I. I. 2. 5 剔除標(biāo)準(zhǔn)①病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；②入組后未使用研究藥物者；③出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止臨床試驗(yàn)的受試者；④研究過(guò)程中病情惡化，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止臨床試驗(yàn)者；⑤受試者依從性差或自動(dòng)中途換藥或加用非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對(duì)研究影響較大的其他治療，影響有效性和安全性判斷者；
⑥研究過(guò)程中不愿繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，并向研究員提出退出臨床試驗(yàn)的受試者。I. I. 2. 6脫落病例的處理研究過(guò)程中當(dāng)受試者脫落后，采取電話聯(lián)系方式與受試者聯(lián)系，詢問(wèn)理由，記錄最后一次治療時(shí)間，完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目。因不良反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)或者治療無(wú)效而退出試驗(yàn)的病例，據(jù)受試者情況采取相應(yīng)的治療措施。凡是入選的患者，無(wú)論是否脫落，均應(yīng)記錄觀察情況，脫落病例的觀察數(shù)據(jù)不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。I. 2研究方法I. 2. I試驗(yàn)設(shè)計(jì)本試驗(yàn)采取隨機(jī)、對(duì)照的臨床研究方法，分為本發(fā)明藥物組合物組、針刺組和淚然 對(duì)照組三組，每組30例，共90例，其中每組60只眼，共180只眼。①本發(fā)明藥物組合物組實(shí)施例I制備的藥物組合物為一劑，每次口服I劑，每日2次(早、晚)。②針刺組睛明、太陽(yáng)、合谷采用直刺，攢竹、絲竹空、瞳子髎采用平刺；行平補(bǔ)平瀉法，得氣后留針20-30min。針刺隔日一次。③淚然對(duì)照組每次1-2滴，每日3-4次，療程4周。I. 2. 2穴位及藥物①針刺選用穴位攢竹、睛明、絲竹空、瞳子髎、太陽(yáng)、合谷。毫針規(guī)格(0. 20X 25mm, 0. 20X40_，蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn))。②本發(fā)明藥物組合物實(shí)施例I制備。
③淚然(Tears Naturale II)(右旋糖酐70羥丙甲纖維素2910滴眼液)愛(ài)爾康公司Couvreur n. v生產(chǎn)(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20070100)。I. 2. 3合并用藥試驗(yàn)期間除規(guī)定用藥外，禁止使用其他治療干眼的中藥和西藥。I. 2. 4檢查與評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)I. 2. 4. I 眼部檢查①視力(V):國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表查最佳矯正視力。②淚膜破裂時(shí)間(BUT)測(cè)定用市售熒光素鈉檢測(cè)試紙(生產(chǎn)商天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司)生理鹽水浸潤(rùn)后，涂于下瞼結(jié)膜囊處，輕閉雙眼，使其彌散分布均勻，在裂隙燈下觀察淚膜破裂時(shí)間，取三次的平均值。③淚液分泌量測(cè)定(S I T):用市售淚液檢查濾紙條(生產(chǎn)商天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司)，一端反折5_，在表麻下，將濾紙輕輕置于被檢者下瞼緣中外I / 3交界處的結(jié)膜囊內(nèi)，另一端自然下垂，患者檢查過(guò)程中可自然眨眼或輕輕閉眼，5min后取下濾紙，從彎折處測(cè)量濾紙淚液浸濕的長(zhǎng)度。操作應(yīng)輕巧，避免接觸角膜。④角膜熒光素染色測(cè)定(CFS):角膜熒光素顯示角膜病變劃分法，在裂隙燈下觀察，將角膜面積劃分5等分(如圖I )，每一個(gè)等份都是0-3分，0分為未觀察到染色，I分為少許點(diǎn)染，2分為較多點(diǎn)染,3分為塊狀染色,最后將各等分的分?jǐn)?shù)相加,滿分為15分。I. 2. 4. 2 癥狀評(píng)分中醫(yī)臨床癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)(參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，以問(wèn)卷形式進(jìn)行)
①主癥
眼干澀0分無(wú)癥狀
2分偶有千澀
4分常有干澀不爽
6分干澀難忍②次癥
異物感0分無(wú)癥狀
I分輕微異物感
2分中度異物感
3分重度異物感
白睛紅赤0分無(wú)癥狀
I分白睛微紅
2分白睛紅赤
3分白睛赤腫
視物疲勞0分無(wú)癥狀
I分視物易疲勞
2分視物持續(xù)時(shí)間明顯縮短
3分眼瞼時(shí)欲垂閉，不能視物I. 2. 5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證療效診斷標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)擬定療效評(píng)定以癥狀療效、淚液分
泌量、淚膜破裂時(shí)間、角膜熒光素染色為觀察指標(biāo)。①淚液分泌量測(cè)定評(píng)判治療前后淚液量的變化。②淚膜破裂時(shí)間測(cè)定評(píng)判治療前后淚膜穩(wěn)定性的變化。③角膜熒光素染色檢測(cè)評(píng)判治療前后角膜病變程度的變化。
(治療前癥狀積分一治療后癥狀積分)
④癥狀療效指數(shù)％= - X 100%
治療前癥狀積分臨床癥狀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》)①痊愈臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少> 95% ；②顯效臨床癥狀、體征明顯改善，95% >療效指數(shù)> 70% ；③有效臨床癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，70% >療效指數(shù)> 30% ；④無(wú)效臨床癥狀、體征無(wú)改善，甚或加重，療效指數(shù)< 30%。
1.2. 6不良反應(yīng)的處理如果研究中出現(xiàn)不良反應(yīng)，按下列程序處理發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)，研究者應(yīng)立即停止受試者的臨床研究，并作及時(shí)、正確的處理或搶救治療，填寫《嚴(yán)重不良事件報(bào)告表》，應(yīng)當(dāng)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告藥物監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上簽名及注明日期。I. 2. 7統(tǒng)計(jì)分析本研究數(shù)據(jù)采用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(^ 土 S)表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理采用SPSS13. 0軟件。根據(jù)數(shù)值變量的性質(zhì)，若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，選用參數(shù)檢驗(yàn)法；若數(shù)據(jù)的不滿足參數(shù)檢驗(yàn)的前提條件，可選用非參數(shù)檢驗(yàn)法。計(jì)量資料組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用單因素方差分析方法，以P〈0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I. 3. I完成病例的分布情況本研究符合干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)并入組的共90例患者，最終完成研究的共86例，視頻終端型干眼62例，糖尿病性干眼23例，干燥綜合癥I例；其中18-40歲人群占42%，41-70歲人群占58% (中老年性干眼癥);共脫落4人，分別為中藥組脫落I人，針刺組脫落3人，均因不能堅(jiān)持完成療程而退出，脫落患者的數(shù)據(jù)不進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。2.結(jié)果2. I客觀檢查三組(本發(fā)明藥物組合物組、針刺組及淚然對(duì)照組)在延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間、增加淚液分泌量方面比較，P < 0. 05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)下表。表I三組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較(f 土S)
權(quán)利要求
1.一種治療干眼癥的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑 黃精12 18份、北沙參8 12份、枸杞8 12份、菊花8 12份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑 黃精15份、北沙參10份、枸杞10份、菊花10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物是由上述原料藥的水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述制劑為ロ服制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述ロ服制劑為顆粒劑、膠囊劑、片齊U、丸劑、散劑、湯劑或ロ服液。
6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于 (O按照重量配比稱取原料藥； (2)將原料藥的水或有機(jī)溶劑提取物，加上藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分，制備成制齊 。
7.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療干眼癥的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于所述藥物是治療視頻終端干眼癥、中老年人群干眼癥或糖尿病性干眼癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療干眼癥的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑黃精12~18份、北沙參8~12份、枸杞8~12份、菊花8~12份。本發(fā)明藥物組合物將黃精、北沙參、枸杞子、菊花合理配伍后，可明顯改善眼睛干澀感、異物感、白睛紅赤等癥狀，能夠有效的用于治療視頻終端引起的干眼癥、中老年人群干眼癥或糖尿病性干眼癥，其臨床療效還顯著優(yōu)于西藥淚然組和中醫(yī)針刺組，安全性和經(jīng)濟(jì)效益良好，為臨床治療干眼癥提供了新的用藥選擇。
文檔編號(hào)A61K36/8969GK102698079SQ201210203100
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月19日
發(fā)明者鄭燕林 申請(qǐng)人:成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院