含地榆之抗流感病毒醫(yī)藥組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明系關(guān)于一種抗流感病毒之醫(yī)藥組合物，此醫(yī)藥組合物包括治療有效量之地榆(S.officinalis?L.)萃取物，或由地榆萃取物分離出之活性化合物、其水解物或藥物上可接受之鹽類。本發(fā)明亦關(guān)于地榆萃取物或其活性化合物作為制備抗流感病毒藥物的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】含地榆之抗流感病毒醫(yī)藥組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明系關(guān)于一種抗流感病毒之醫(yī)藥組合物，特別是包含有地榆萃取物或其活性化合物之醫(yī)藥組合物。本發(fā)明亦關(guān)于地榆萃取物或其活性化合物作為制備抗流感病毒藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]流行性感冒病毒(簡(jiǎn)稱流感病毒)是人類生命中最具威脅性的病毒之一，自20世紀(jì)就發(fā)生四次流行性感冒大流行，分別是1918~1919年(西班牙流感，H1N1)、1957年(亞洲流感，H2N2)、1968年(香港流感，H3N2)及1977年(俄羅斯流感，H1N1)0其中，又以1918年西班牙流感最為嚴(yán)重，其HlNl病毒株是由禽流感以及人類流感病毒突變而成，在全世界造成2~4千萬(wàn)人的死亡。而，2009年墨西哥爆發(fā)新型HlNl流感疫情，已懷疑有一百多萬(wàn)人感染，造成一萬(wàn)多人的喪命，目前也持續(xù)蔓延中(Neumann, G.;Noda, T.;Kawaoka,Y.Emergence and Pandemic Potential of Swine-Origin HlNl Influenza Virus.Nature.459:931-939,2009)。另外，在2010年全國(guó)流感防控會(huì)中提出要特別注意季節(jié)性A型H3N2流感的侵襲，此病毒株也在過(guò)去造成不少的傷亡。
[0003]流感病毒是一種造成人類與動(dòng)物患流行性感冒的負(fù)鏈單股RNA病毒，是屬于正黏液病毒科(Orthomyxoviridae),依據(jù)病毒核蛋白、遺傳物質(zhì)、基質(zhì)蛋白抗原特性的不同，可分為A、B、C三個(gè)血清型。其中，A型流感病毒會(huì)導(dǎo)致不同宿主間的流行性感冒，因其病毒外表的兩種抗原血凝素(hemagglutinin, HA)及神經(jīng)胺酸酶(neuraminidase, NA)為多型性，目前已發(fā)現(xiàn)16種HA (Hl~16)及9種NA (NI~N9)，可發(fā)生遺傳性抗原變異；B型流感病毒抗原變異較少只會(huì)引起地區(qū)性感染，C型流感病毒主要是以豬為宿主，對(duì)人體的感染較少見(jiàn)，因此上述所說(shuō)的世界性大流感就是由A型流感病毒所導(dǎo)致的疫情。
[0004]A型流感病毒結(jié)構(gòu)自外而內(nèi)可分為外膜、基質(zhì)蛋白及核心三個(gè)部分。外膜有約500個(gè)放射狀向外排列的突起，為上述兩種抗原類型:柱狀突起(HA)及蘑菇狀突起(NA)。HA能與多種動(dòng)物紅血球的表面受體吸附引起凝集，經(jīng)裂解后可分為重鏈及輕鏈，使得病毒與宿主細(xì)胞相互融合；NA主要具有水解唾液酸的活性，切斷病毒與宿主細(xì)胞最后的聯(lián)系，使病毒從吸附的紅血球脫落，防止病毒的聚集，促進(jìn)在黏液中的移動(dòng)?；|(zhì)蛋白是由M1、M2所組成，有保護(hù)病毒核心及維系病毒的結(jié)構(gòu)。另外核心是由8個(gè)負(fù)鏈單股RNA片段所組成，其與核蛋白(NP)及RNA聚合酶(PB1、PB2及PA)相結(jié)合纏繞成核糖核蛋白體。而流感病毒之所以會(huì)造成人們的恐慌主要是由于它的變異方式會(huì)產(chǎn)生新的亞型而讓我們措手不及，其突變方式有兩種，一為抗原飄移(antigenic drift)，其是指流感病毒亞型的抗原(NA)胺基酸序列的點(diǎn)突變所產(chǎn)生小變異；另一個(gè)為抗原轉(zhuǎn)變(antigenic shift)，是流感病毒變異最常見(jiàn)的類型，每隔十年就會(huì)發(fā)生一次抗原性大變異，造成的原因是由于宿主同時(shí)受到兩種不同病毒株感染，病毒RNA進(jìn)行基因重組而產(chǎn)生新的病毒株，影響甚大(陳鴻珊，張興權(quán)，抗病毒藥物及其研究方法，化學(xué)工業(yè)出版社，328-331，2006.)。
[0005]流行性感冒大多發(fā)生在秋冬、早春，其侵襲的目標(biāo)為呼吸道黏膜上皮細(xì)胞，并在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖，導(dǎo)致黏膜充血、水腫及細(xì)胞變性、脫落等病變。潛伏期通常I至3天，開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)燒、發(fā)冷、頭痛、鼻塞、全身酸痛等征狀，當(dāng)蔓延至下呼吸道，則可能引起支氣管炎和間質(zhì)性肺炎，由于流感病毒會(huì)降低呼吸道黏膜上皮細(xì)胞清除和黏附異物的能力，因此經(jīng)常造成繼發(fā)性肺炎感染，是其主要造成流感疾病死亡原因之一(Morens, D.M.; Taubenberger,J.K.;Fauci, A.S.Predominant Role of Bacterial Pneumonia as a Cause of Death inPandemic Influenza:1mplications for Pandemic Influenza Preparedness.J.1nfect.Dis.198:962 - 970,2008)。
[0006]目前，對(duì)于流感的防疫與治療大多采取小區(qū)隔離及支持性藥物治療，而使用治療預(yù)防方式分為疫苗和抗病毒藥物。但是對(duì)于日趨變異的病毒，疫苗防護(hù)還是有風(fēng)險(xiǎn)性；而目前抗病毒藥物主要有三種，第一種為M2抑制劑(M2 protein inhibitor),作用于病毒穿膜蛋白M2離子信道，阻礙H+進(jìn)入病毒內(nèi)部，使得病毒外膜無(wú)法與endosome融合，病毒便無(wú)法釋放RNA,這類藥物為Adamantan衍生物(amantadine、rimantadine);第二種為NA抑制劑(neuraminidase inhibitors),作用在神經(jīng)胺酸酶(NA),使病毒無(wú)法水解唾液酸，進(jìn)而無(wú)法離開(kāi)宿主細(xì)胞，阻止病毒擴(kuò)散，這類藥物有oseltamivir、zanamivir、peramivir 和 cyclopentane 或 pyrrolidine derivatives ;第三種為 RNApolymerase抑制劑，主要抑制RNA polymerase (PB1、PB2、PA)合成病毒蛋白質(zhì)的路徑，藥物有2，-deoxy-2，fluoroguanosine (FdG)、T-705 ;另外也有利用干擾素及 SiRNA (smallinterfering RNAs)等治療方式來(lái)防止病毒的感染(Clercq,E.D.Antiviral Agents Activeagainst Influenza A Viruses.Nat.Rev.Drug.Discov.5:1015-1025,2006)。
[0007]然而，上述的藥物皆無(wú)法達(dá)到全面抑制各種類型的流感病毒，且有抗藥性及藥物副作用的缺失。A型流感病毒的抗原變異性大，傳染性強(qiáng)，每年全球約有5億人感染流感，常造成很高的死亡率，對(duì)于社會(huì)產(chǎn)生巨大的負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)損失，因此積極開(kāi)發(fā)新的抗流感藥物實(shí)為一重要課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明系首次提出以地榆(S.0fficinalis L.)萃取物制備抗流感病毒之醫(yī)藥組合物。
[0009]因此，本發(fā)明一方面提供一種抗流感病毒之醫(yī)藥組合物，其包括有效量之地榆萃取物及醫(yī)藥學(xué)上可接受之載劑。
[0010]本發(fā)明亦提出地榆(S.0fficinalis L.)萃取物作為制備抗流感病毒藥物的應(yīng)用。[0011] 在一特定實(shí)施例中，地榆萃取物系由乙醇萃取地榆制備而得。
[0012]另一方面，本發(fā)明提供一種抗流感病毒之醫(yī)藥組合物，其包括有效量之式(I )化合物、其水解物或藥物上可接受之鹽類，以及醫(yī)藥學(xué)上可接受之載劑:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.地榆(S.0fficinalis L.)萃取物作為制備抗流感病毒藥物的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該地榆萃取物是由乙醇萃取地榆制備而得。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中該地榆萃取物是由具下述步驟之方法制備而得: (1)以乙醇萃取地榆，以取得乙醇萃取物；以及 (2 )以甲醇與正己烷(1:1)萃取該乙醇萃取物，以獲得甲醇萃取物。
4.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中該地榆萃取物是由具下述步驟之方法制備而得: (I)以乙醇萃取地榆，以取得乙醇萃取物； (2 )以正己烷與甲醇(1:1)萃取該乙醇萃取物，以獲得甲醇萃取物；以及 (3)以二氯甲烷與水(1:1)萃取該甲醇萃取物，以獲得二氯甲烷萃取物。
5.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中該地榆萃取物是由具下述步驟之方法制備而得: (I)以乙醇萃取地榆，以取得乙醇萃取物； (2 )以正己烷與甲醇(1:1)萃取該乙醇萃取物，以獲得甲醇萃取物；以及 (3)以二氯甲烷與水(1:1)萃取該甲醇萃取物，以獲得水萃取物；以及 (4)以正丁醇與水(1:1)萃取該水萃取物，，以獲得正丁醇萃取物。
6.式(I)化合物、其水解物或藥物可接受之鹽類作為制備抗流感病毒藥物的應(yīng)用:
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述活性化合物為式(I)化合物的水解化合物。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述水解化合物為麥考酚酸(Mycophenolicacid)。
9.如權(quán)利要求1或6所述的應(yīng)用，其中該流感病毒為H1N1、H3N2或其具抗藥性之變種病毒株。
【文檔編號(hào)】A61K36/739GK103479758SQ201210195616
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月13日
【發(fā)明者】李安榮, 朱紀(jì)洪, 張溫良, 姚振文, 黃文鑫, 鮑力恒, 華國(guó)媛, 廖經(jīng)倫, 白倩儀, 張壬毓, 陳麗如 申請(qǐng)人:李安榮