專利名稱：一種含有鍶、鈣和維生素d的混合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及保健品及藥物復(fù)方制劑領(lǐng)域，尤其涉及ー種含有鍶、鈣和維生素D的混合制劑。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是ー種隨著人年齡的增長(zhǎng)，由于骨量降低，骨脆性増加和骨折危險(xiǎn)性増加為特征的一種系統(tǒng)性、全身性骨骼疾病。骨質(zhì)疏松癥是常見的ー種全身性骨骼疾病，尤其在老年人群體中的發(fā)病率和死亡率都很高，嚴(yán)重危害人民的健康，被稱為無聲的流行病。中國(guó)不僅是個(gè)人口大國(guó)，而且老齡化速度也非?？?，預(yù)計(jì)到2020年，60歲及以上老年人將增加至2. 45億。而骨質(zhì)疏松癥是ー種年齡相關(guān)性疾病，人口老齡化程度越高，患 病人數(shù)越多。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥約占骨質(zhì)疏松癥的95%，它又可分為2種亞型，即I型和II型；I型又稱絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，II型為老年性骨質(zhì)疏松癥。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可繼發(fā)于其它疾病或由藥物引起。骨的強(qiáng)度和完整，取決于來自造血組織的破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收及來自骨髓基質(zhì)的成骨細(xì)胞對(duì)骨的重建之間的平衡。隨著年齡老化或由于疾病、藥物等原因，骨吸收超過了骨形成，就會(huì)出現(xiàn)骨量丟失，繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥?，F(xiàn)在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物中，鈣制劑占有很大的市場(chǎng)，但單單補(bǔ)鈣對(duì)于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松效果不佳。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)骨質(zhì)疏松癥也有了更進(jìn)一歩的研究，現(xiàn)在骨質(zhì)疏松癥預(yù)防的治療的藥物中，大部分是骨吸收抑制劑，其療效確切，主要通過減少破骨細(xì)胞的生成或減少破骨細(xì)胞活性來抑制骨的吸收，防止骨量過多丟失，如雙膦酸鹽類藥物。但是，這類藥物存在著很大的服藥問題，因?yàn)樗奈諛O差，而且還刺激食管，因而服藥要求相當(dāng)嚴(yán)格和精確，副作用也很大。因此，尋找能抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成的藥物成為當(dāng)前治療骨質(zhì)疏松癥的焦點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，鍶制劑具有抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成的雙重藥理作用一方面在成骨細(xì)胞富集的細(xì)胞中，鍶制劑能增加膠原蛋白與非膠原蛋白的合成，通過增強(qiáng)前成骨細(xì)胞的増殖而促進(jìn)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成。另ー方面，能劑量依賴地抑制前破骨細(xì)胞的分化，從而抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。而且在維生素D3的誘導(dǎo)分化下，鍶對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用更顯著。雷奈酸銀(Strontium ranelate)作為第四類骨質(zhì)疏松癥的治療藥物解偶聯(lián)劑,是具有重要意義的新一代抗骨質(zhì)疏松藥。雷奈酸鍶是由微量元素鍶和大分子有機(jī)酸雷奈酸(ranelic acid)形成的大分子絡(luò)合物其中鍶是骨骼的重要的組成部分，它能促進(jìn)骨骼的發(fā)育和類骨質(zhì)的形成，并有調(diào)節(jié)鈣代謝的作用在眾多治療骨質(zhì)疏松的藥物中，雷奈酸鍶是唯一一種既能刺激成骨細(xì)胞形成，又能抑制破骨細(xì)胞吸收功能的治療骨質(zhì)疏松的藥物，因此鍶制劑有很好的生物利用度和耐受性。該藥已于2004年底通過歐盟EMEA審批并獲準(zhǔn)上市。鈣是防治骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)藥物。常用的鈣制劑有碳酸鈣、乳酸鈣、枸櫞酸鈣、葡萄酸鈣等。防治骨質(zhì)疏松應(yīng)選擇元素鈣含量高、吸收利用率高、副作用少的鈣制劑。近期有研究指出，醋酸鈣易溶于水，其吸收率可高達(dá)80%，而且不會(huì)對(duì)腸胃造成刺激作用。
維生素D有兩種重要的化合物——維生素D2和維生素D3，常用的主要是維生素D3。維生素D其本身無生物活性，但其可在體內(nèi)經(jīng)ー系列催化后生成具有生物活性的骨化三醇(1，25- (OH) 2D3)。維生素D可促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，其代謝活性物促進(jìn)腎小管重吸收磷和鈣，提高血鈣、血磷濃度，或維持及調(diào)節(jié)血漿鈣磷正常濃度，促進(jìn)骨骼鈣化。因此，在使用雌激素拮抗劑和ニ磷酸鹽類藥物治療骨質(zhì)疏松癥是，都要求增補(bǔ)維生素D ;同樣，雷奈酸鍶治療絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松癥吋，也要求增補(bǔ)維生素D和鈣。在歐洲藥品評(píng)價(jià)署(EMEA)批準(zhǔn)上市的雷奈酸鍶顆粒劑(Protelos)的處方使用說明書中公開了雷奈酸鍶與維生素D同時(shí)給藥沒有藥物相互作用。而鈣與鍶是同族元素，兩者同時(shí)給藥也沒有藥物相互作用。在使用雷奈酸鍶治療絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松癥吋，對(duì)骨吸收的抑制導(dǎo)致血鈣濃度的輕微下降，這在維生素D不足的患者比較突出。因此，在服用雷奈酸鍶時(shí)建議補(bǔ)充維生素D和鈣。但服用雷奈酸鍶時(shí)另外再服用維生素D和鈣，服用方法較為復(fù)雜，又容易被患者遺忘，這給患者帶來了很大的不便，適應(yīng)性大大降低。因此，現(xiàn)有技術(shù)還有待于改進(jìn)和發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供ー種含有鍶、鈣和維生素D的混合制劑，g在通過雷奈酸鍶有效治療骨質(zhì)疏松癥的同時(shí)，補(bǔ)充有效劑量的鈣和維生素D，方便患者用藥。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
ー種含有鍶、鈣和維生素D的混合制劑，其中，包括含鍶化合物、鈣和維生素D。所述的混合制劑，其中，所述含鍶化合物為雷奈酸鍶、氯化鍶或碳酸鍶。所述的混合制劑，其中，所述含鍶化合物為4水雷奈酸鍶、7水雷奈酸鍶、8水雷奈酸鍶或9水雷奈酸鍶。所述的混合制劑，其中，所述鈣為碳酸鈣、草酸鈣或醋酸鈣，所述維生素D為維生素D2或維生素D3。所述的混合制劑，其中，還包括填充劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、混懸劑、助溶劑和增溶劑中的ー種或幾種。所述的混合制劑，其中，以重量百分比計(jì)，包括組分如下
含鍶化合物20% - 80% ；
I丐10% - 70% ；
維生素 DO. 0001% - O. 015% ；
填充劑9% - 35%。所述的混合制劑，其中，所述混合制劑為咀嚼片、顆粒沖劑或膠囊。所述的混合制劑，其中，以重量百分比計(jì)，所述咀嚼片中包括組分如下
含鍶化合物20% - 80% ；
I丐10% - 70% ；
維生素 DO. 0001% - O. 015% ；填充劑9% - 35% ；
甜味劑O. 01% - 5% ；
粘合劑O. 05% - 15% ；
矯味劑O. 3% - 15% ；
助流劑O. 012% - 2. 5%。 所述的混合制劑，其中，以重量百分比計(jì)，所述顆粒沖劑中包括組分如下
含鍶化合物20% - 80% ；
I丐10% - 70% ；
維生素 DO. 0001% - O. 015% ；
填充劑9% - 35% ；
粘合劑O. 04% - I. 5% ；
甜味劑O. 01% - 5%ο所述的混合制劑，其中，以重量百分比計(jì)，所述液體膠囊中包括組分如下
含鍶化合物20% - 80% ；
I丐10% - 70% ；
維生素 DO. 0001% - O. 015% ；
填充劑9% - 35% ；
崩解劑O. 03% - O. 45% ；
羧甲基纖維素鈉O. 01% - O. 5% ；
甜味劑O. 3% - 15% ；
聚維酮こ醇O. 001% -5%。本發(fā)明所提供的ー種含有鍶、鈣和維生素D的混合制劑，使患者在服用有效劑量的鍶，促進(jìn)骨骼的發(fā)育和類骨質(zhì)的形成，抑制破骨細(xì)胞的生成，調(diào)節(jié)鈣代謝的同時(shí)，補(bǔ)充了有效劑量的鈣和維生素D，極大地方便了患者用藥。因此，本發(fā)明所提供的鍶、鈣和維生素D混合制劑不僅能治療骨質(zhì)疏松癥，而且還能補(bǔ)充鈣與維生素D，這樣便可以減少由于缺乏鈣與維生素D而引起的潛在并發(fā)癥，從而在治療骨質(zhì)疏松癥中起到積極的作用。


圖I是服用本發(fā)明所述混合制劑顆粒沖劑后骨微結(jié)構(gòu)變化的示意圖。圖2是服用本發(fā)明所述混合制劑顆粒沖劑后骨密度變化的示意圖。圖3是服用本發(fā)明所述混合制劑顆粒沖劑后骨形態(tài)變化的示意圖。
具體實(shí)施例方式為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚、明確，以下參照附圖并舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一歩詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。本發(fā)明的ー種含有鍶、鈣和維生素D的混合制劑，包含含鍶化合物，其中含鍶化合物包括氯化鍶、碳酸鍶及雷奈酸鍶或其水合物、鈣、維生素D與藥學(xué)上接受的輔料的復(fù)方制齊U。在本混合制劑的鍶可以是氯化鍶、碳酸鍶或雷奈酸鍶及雷奈酸鍶的水合物，其中優(yōu)選雷奈酸鍶，因雷奈酸鍶在歐美日等國(guó)家和地區(qū)已被證明為治療骨質(zhì)疏松的ー線藥物，雷奈酸鍶的水合物可為4水、7水、8水或9水的水合物；本混合制劑的鈣可以是碳酸鈣、草酸鈣或醋酸鈣，其中優(yōu)選醋酸鈣，因近期的研究指出，醋酸鈣易溶于水，其吸收率可高達(dá)80%，而且不會(huì)對(duì)腸胃造成刺激作用；本混合制劑的維生素D可以是維生素D2或者維生素D3，其中優(yōu)選維生素D3，因維生素D3是維生素D最常用的ー個(gè)亞型。本發(fā)明的鍶、鈣和維生素D混合制劑與藥學(xué)上接受的輔料組成的復(fù)方制劑可以為片劑、膠囊、顆粒劑、咀嚼片、口腔崩解片、ロ服溶液劑、糖漿、混懸劑、泡騰片、散劑等ロ服制劑。優(yōu)選顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊、混懸劑、散劑；更優(yōu)選顆粒劑、阻嚼片、膠囊，因顆粒劑、咀嚼片、膠囊已被證明是服用方便的劑型，以方便患者服用。本發(fā)明的鍶、鈣和維生素D混合制劑，每單劑含有效治療量的雷奈酸鍶或水合物 O.I g - 4區(qū),優(yōu)選0.4 g - 2. 5 g,含醋酸I丐500 mg - 3000 mg,優(yōu)選1500 mg(相當(dāng)于I丐600 mg,因人體姆天需攝入大約1000 mg的I丐,補(bǔ)充600 mg的I丐最為合適。),含維生素D 3
IUg - 20 ug，優(yōu)選為4 ug - 8 Ugo其中，雷奈酸鍶水合物的含量以雷奈酸鍶重量計(jì)。本發(fā)明的鍶、鈣和維生素D混合制劑中除含有雷奈酸鍶、鈣和維生素Dタト，還含有藥學(xué)上可接受的輔料，如填充劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)濕劑或粘合劑、潤(rùn)滑劑或助流劑、混懸齊U、助溶劑或增溶劑等，根據(jù)不同劑型的需要可任意組合。填充劑可選自如下化合物中的一種或多種淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、糖、微晶纖維素、甘露醇和山梨醇；崩解劑可選自如下化合物中的ー種或多種干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納和交聯(lián)聚維酮等；潤(rùn)濕劑和粘合劑可選自如下化合物中的ー種或多種水、こ醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素等；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉或其混合物；矯味劑可選擇食用或藥用香精、蔗糖、糖精鈉、阿斯巴坦、甜菊甙或其混合物。由于本發(fā)明的含有鍶、鈣和維生素D的混合制劑可以制成嚼片劑、固體顆粒沖劑、液體膠囊劑的技術(shù)與方法為同行技術(shù)人員所所熟悉的公知技術(shù)，因此在實(shí)施例中對(duì)其不作詳細(xì)描述。ー種含有鍶、鈣和維生素D的混合制劑咀嚼片，以總數(shù)量1000片計(jì)，采用以下配方，如表I所示
權(quán)利要求
1.一種含有鍶、鈣和維生素D的混合制劑，其特征在于，包括含鍶化合物、鈣和維生素D0
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的混合制劑，其特征在于，所述含鍶化合物為雷奈酸鍶、氯化鍶或碳酸鍶。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的混合制劑，其特征在于，所述含鍶化合物為4水雷奈酸鍶、7水雷奈酸鍶、8水雷奈酸鍶或9水雷奈酸鍶。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的混合制劑，其特征在于，所述鈣為碳酸鈣、草酸鈣或醋酸鈣，所述維生素D為維生素D2或維生素D3。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的混合制劑，其特征在于，還包括填充劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)濕齊U、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、混懸劑、助溶劑和增溶劑中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的混合制劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)，包括組分如下 含鍶化合物20% - 80% ； 隹丐10% - 70% ； 維生素 DO. 0001% - O. 015% ； 填充劑9% - 35%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的混合制劑，其特征在于，所述混合制劑為咀嚼片、顆粒沖劑或月父囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的混合制劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)，所述咀嚼片中包括組分如下 含鍶化合物20% - 80% ； 隹丐10% - 70% ； 維生素 DO. 0001% - O. 015% ； 填充劑9% - 35% ； 甜味劑O. 01% - 5% ； 粘合劑O. 05% - 15% ； 矯味劑O. 3% - 15% ； 助流劑O. 012% - 2. 5%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的混合制劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)，所述顆粒沖劑中包括組分如下 含鍶化合物20% - 80% ； 隹丐10% - 70% ； 維生素 DO. 0001% - O. 015% ； 填充劑9% - 35% ； 粘合劑O. 04% - I. 5% ； 甜味劑O. 01% - 5%ο
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的混合制劑，其特征在于，以重量百分比計(jì)，所述液體膠囊中包括組分如下 含鍶化合物20% - 80% ； 隹丐10% - 70% ；維生素 DO. 0001% - O. 015% ；填充劑9% - 35% ；崩解劑O. 03% - O. 45% ；羧甲基纖維素 鈉O. 01% - O. 5% ；甜味劑O. 3% - 15% ；聚維酮乙醇O. 001% -5%。
全文摘要
本發(fā)明公開一種含有鍶、鈣和維生素D的混合制劑，包括雷奈酸鍶、鈣和維生素D。采用上述技術(shù)方案，使患者在服用有效劑量的鍶，促進(jìn)骨骼的發(fā)育和類骨質(zhì)的形成，抑制破骨細(xì)胞的生成，調(diào)節(jié)鈣代謝的同時(shí)，補(bǔ)充有效劑量的鈣和維生素D，極大地方便患者用藥。
文檔編號(hào)A61P3/02GK102626420SQ20121010819
公開日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月13日
發(fā)明者周光前, 范準(zhǔn) 申請(qǐng)人:周光前, 深圳大學(xué), 范準(zhǔn)