專利名稱：一種治療腹瀉的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療腹瀉的藥物組合物，具體涉及含鋅藥用原料和蒙脫石，屬醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
腹瀉在臨床上可分為感染性和非感染性腹瀉，又可從病程上分為急性、遷延性和慢性腹瀉。腹瀉是臨床常見病，更是兒科多發(fā)病。腹瀉是由多種原因引起的綜合征。主要臨床表現(xiàn)為腹瀉和嘔吐，嚴重者可引起脫水和電解質紊亂。腹瀉可使水電解質失調和酸堿平衡紊亂，嚴重脫水、電解質紊亂及酸中毒都會對機體產(chǎn)生嚴重損害，如不及時搶救，還可能危及生命。2005年WHO和聯(lián)合國兒童基金會(UNICEF)聯(lián)合發(fā)表了新修訂的《腹瀉病治療指南》，強調所有患兒在腹瀉發(fā)生時及早補鋅。指出腹瀉病的關鍵性治療(預防和治療脫水、 繼續(xù)喂養(yǎng)、選擇性應用抗生素和補鋅(10-14d，10-20mg/d)將明顯降低腹瀉病死亡率。蒙脫石散作為一種高效的粘膜保護劑，病菌、病毒及其毒素的吸附劑，用于各種急、慢性腹瀉病的治療，高效無毒，現(xiàn)已在全世界100多個國家和地區(qū)上市。鋅與免疫功能和腹瀉期間腸上皮修復有關。已證實，由于鋅在金屬酶、多核糖體、 細胞膜、細胞功能上起重要作用，因而認為其對細胞生長和免疫系統(tǒng)功能有重要作用。鋅能改善免疫狀況和腸道的滲透壓，上皮細胞和酶的功能，運輸電解質。補鋅能加速腸粘膜細胞再生，修復腸粘膜，有利于腸粘膜對水和鈉的重吸收，使水和電解質分泌減少，緩解腹瀉癥狀。鋅是多種酶的輔酶，可增加腸粘膜刷狀緣酶的水平，迅速緩解病人癥狀。鋅還可以增加腸道分泌性IgA的分泌，提高機體抗病能力。腹瀉時鋅從腸道大量丟失，使原有缺鋅加重。有腹瀉癥狀的兒童，相對于健康兒童，他們血清的鋅濃度平均降低3. lmmol/L, 腹瀉癥狀出現(xiàn)3周后，血清鋅濃度進一步下降I. 3mmol/L。鋅制劑和口服補液鹽的同時使用能降低急性腹瀉的治療療程和治療費用。國內外文獻報道關于蒙脫石與鋅同時服用治療腹瀉，均取得較好臨床療效，但未有二者組合的制劑的報導。蒙脫石是吸附劑和腸粘膜保護劑，現(xiàn)臨床上多為空腹或餐后I 小時服用。鋅制劑的不良反應是胃腸刺激可引起輕度惡心、嘔吐和便秘等反應，為減輕鋅制劑的不良反應、鋅制劑說明書注意事項中都注明“宜餐后服用以減少胃腸道刺激”。二者用法不一致，前者要求空腹服用，后者要求餐后服用，二者服用時間不一致相互矛盾，給治療和患者造成不便。急性腹瀉病需盡快服藥，同時腹瀉病人食欲差不進食或進食少，空腹服用鋅制劑會增加胃腸道刺激，病人依從性差，影響療效，此外鋅制劑味澀兒童不愿服藥也會造成依從性差，二者組合的制劑可減少鋅制劑胃腸道刺激，減少服藥次數(shù)，增加其療效，提高依從性，便于服用方便。國際衛(wèi)生組織和聯(lián)合國兒童基金組織推薦加鋅治療腹瀉，鋅用量為10_20mg/日， 折合成葡萄糖酸鋅是70-140 mg/日，即0. 07-0. 14 g/日，分3次服用是0. 023-0. 047 g/ 次。蒙脫石用量為9g/日。文獻報導中蒙脫石與加鋅治療腹瀉的鋅用量也為20mg/日。由于蒙脫石的離子吸附作用，影響鋅的吸收，蒙脫石與鋅同服鋅的生物利用度降低，我們的試驗發(fā)現(xiàn)，蒙脫石與鋅制劑同服，鋅按常規(guī)劑量服用不能發(fā)揮最佳療效。即現(xiàn)有文獻報道的鋅用量為20mg/日與蒙脫石同時服用，不是二者的最佳配比，不能取得最好療效。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療腹瀉的藥物組合物，提供蒙脫石與鋅的最佳配比，用于治療腹瀉。一種治療腹瀉的藥物組合物由下列重量份的有效成分組成蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅0. 07份。本發(fā)明上述的一種治療腹瀉的藥物組合物可以加入藥用輔料，用藥劑學中常用的方法，制成散劑、片劑、混懸劑或凝膠劑等藥劑類型。本發(fā)明上述的一種治療腹瀉的藥物組合物制成散劑由下列重量份的原料組成蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅0. 07份、調味劑0. 5-1份，按等量倍增法混勻，分裝即得。本發(fā)明上述的一種治療腹瀉的藥物組合物制成散劑由下列重量份的原料組成蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅0. 07份、葡萄糖0. 72份、阿司帕坦0. 006份、香蘭素0. 004份。本發(fā)明上述的一種治療腹瀉的藥物組合物制成片劑由下列重量份的原料組成蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅0. 07份、調味劑0. 3-1份、崩解劑0. 1-0. 5份。本發(fā)明上述的一種治療腹瀉的藥物組合物制成片劑由下列重量份的原料組成蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅0. 07份、葡萄糖0. 72份、阿司帕坦0. 006份、香蘭素0. 004份、微晶纖維素0. I份、羧甲基淀粉鈉0. 2份。本發(fā)明上述的一種治療腹瀉的藥物組合物制成混懸劑由下列重量份的原料組成 蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅0. 07份、水30-100份、調味劑0. 3-1份、Ph值調節(jié)劑適量。本發(fā)明上述的調味劑為葡萄糖、阿司帕坦、香蘭素、糖精鈉、甜菊苷、蔗糖、檸檬酸、 巧克力香精。本發(fā)明上述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、纖維素。本發(fā)明上述的Ph值調節(jié)劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、醋酸鈉。Ph值調節(jié)劑的用量是將蒙脫石、葡萄糖酸鋅、調味劑加入水中攪勻后，慢慢加入Ph值調節(jié)劑，邊加邊攪拌，并不斷檢查Ph值，直至Ph值在7-9為止。本發(fā)明上述的重量份單位是g、kg，如果重量單位是g時，處方重量是腹瀉患者一次的口服劑量，腹瀉患者一天服用3次，劑量是蒙脫石9g、葡萄糖酸鋅0. 21g。也可根據(jù)腹瀉患者的年齡和具體病情增加或減少服用劑量，但蒙脫石和葡萄糖酸鋅的比例不變。如果重量單位kg時，制成制劑后，分裝即可。本發(fā)明上述一種治療腹瀉的藥物組合物，其中的葡萄糖酸鋅可以替換為含鋅的藥用原料，包括硫酸鋅、枸櫞酸鋅、醋酸鋅、醋氨己酸鋅、甘草鋅；替換時要根據(jù)每種含鋅的藥用原料中鋅元素的含量計算，使蒙脫石與鋅元素之比與使用葡萄糖酸鋅的鋅元素含量相同。至此完成了本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點是提供了蒙脫石和葡萄糖酸鋅的最佳配比，用于治療各種急慢性腹瀉，明顯優(yōu)于其他配比，其優(yōu)點非本技術領域顯而易見。下面通過試驗例進一步說明本發(fā)明的優(yōu)點。
試驗例I蒙脫石對葡萄糖酸鋅的生物利用度的影響試驗
受試制劑取蒙脫石I Kg、葡萄糖酸鋅16. 67 g、葡萄糖250 g、阿司巴甜I. 67 g、香蘭素I. 67 g，按等量倍增法混勻，得蒙脫石散劑。參比制劑葡萄糖酸鋅。鋅測定試劑盒組分含Tris-HCl緩沖液和5_Br_PADAP顯色液。實驗動物雄性Wistar大鼠，36只，分成3組，
試驗設計按體重將大鼠均勻分為3個試驗組，每個試驗組12只大鼠。分別為葡萄糖酸鋅125 mg/kg組，蒙脫石散劑9. 5 g/kg組(相當于葡萄糖酸鋅125 mg/kg)，蒙脫石散劑 19 g/kg組(相當于葡萄糖酸鋅250 mg/kg)。每個試驗組隨機分為2個小組，每個小組6只大鼠。第I小組取血時間為0. 25 h, 1.0 h, 4. 0 h和12. 0 h ;第2小組取血時間為0 h，
0.5 h, 2. 0 h, 8. 0 h 和 24. 0 h，兩組大鼠交替取血，分別為 0、0. 25、0. 5、I. 0、2. 0、4. O、 8.0、12.0及24.0 h共計為9個采血點。2劑量設計與分組依據(jù)化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效研究技術指導原則HGCL2-1，2005. 03。給藥途徑采用灌胃給藥方式。給藥頻率動物禁食12小時后，單次給藥。樣本采集及處理于藥前(0)h及藥后 0. 25,0. 5,1. 0,2. 0,4. 0,8. 0,12. 0,24. 0 h， 自大鼠頸靜脈取血I ml，4000r/min離心，分離血清，備用。12只大鼠均勻分組試驗設計，單次口服受試制劑或參比制劑后不同時間點血清鋅濃度測定數(shù)據(jù)
對AUC0-24、Cmax藥代參數(shù)經(jīng)對數(shù)轉換后以方差分析(ANOVA)進行顯著性檢驗，然后用雙單側t檢驗及(I -2a )%置信區(qū)間法判斷受試制劑與參比制劑生物等效性；Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗判斷受試制劑與參比制劑生物等效。大鼠單劑量灌胃葡萄糖酸鋅(125!1^/1^)和蒙脫石散劑9.5 g/kg (相當于葡萄糖酸鋅125mg/kg)后，以AUCO-24 h計算，葡萄糖酸鋅的相對生物利用度為63. 2%。受試制劑中，葡萄糖酸鋅AUC0-24h的90%置信區(qū)間為參比制劑相應參數(shù)的54. 8% 104. 5%，Cmax的 90%置信區(qū)間為參比制劑相應參數(shù)的經(jīng)DAS2. 0軟件處理未顯示結果，計算得受試制劑為參比制劑的65.9%。以AUCO-24 h計算，蒙脫石散劑19 g/kg組(相當于葡萄糖酸鋅250 mg/ kg)與葡萄糖酸鋅(125mg/kg)相當。試驗結果分析。蒙脫石具有陽離子交換的特性，在灌胃后葡萄糖酸鋅中的鋅離子與蒙脫石上的鈉、鈣、鎂等陽離子進行交換，形成蒙脫石-鋅復合物，對鋅離子的釋放具有一定程度的緩釋作用。本領域的技術人員公知，腹瀉病人均需要補鋅，鋅的吸收主要在十二指腸和空腸，形成蒙脫石-鋅復合物后必然影響鋅的生物利用度，單從補鋅的角度看，蒙脫石和葡萄糖酸鋅組合后，要達到與葡萄糖酸鋅同樣的補鋅效果必須增加葡萄糖酸鋅的用量。蒙脫石-鋅復合物進入小腸和結腸后與腸液中存在的鈉、鈣、鉀等陽離子離子進行交換，鋅離子釋放到腸液中而發(fā)揮療效，由于交換過程為一平衡過程，對鋅離子的釋放具有一定程度的緩釋作用，因此，服用蒙脫石和葡萄糖酸鋅組合物，鋅在腸道滯留時間較長，鋅離子直接與損傷的腸粘膜接觸，能更有效的加速腸粘膜細胞再生，修復腸粘膜，更有利于腹瀉病的治療。蒙脫石和葡萄糖酸鋅組合物的最佳配比既可補鋅，又可起到局部治療作用，雙重治療效果更好。試驗例2供試品蒙脫石(M)、葡萄糖酸鋅(Zn):鋅含量14. 3%。蒙脫石與葡萄糖酸鋅組合物(Mn-Zn)，Mn : Zn : 150:7 ;300:7 ;450:7 ;600:7。造模用藥及配制方法
將 IOOmg Lipopolysaccharides (LPS)加入到 250ml0. 9% 氯化鈉注射液(NS)中，配制成終濃度為0. 4mg/ml的溶液。造模用藥溶媒0. 9%氯化鈉注射液(NS)。實驗動物SPF級Wistar大鼠80只，雄性，初始體重180g 220g，
模型制作方法SPF級Wistar大鼠，體重200 250g，雄性。將檢疫合格的大鼠尾靜脈注射4mg/kg LPS，給藥I次，對照組注射0. 9%氯化鈉注射液。給藥劑量與分組將腹瀉大鼠隨機分為模型對照組；Mn治療組；Zn治療組；Mn_Zn 治療組 I、IIJII、IV。實驗結果
表I.大鼠給藥實驗劑量與分組
權利要求
1.一種治療腹瀉的藥物組合物，其特征在于由下列重量份的有效成分組成蒙脫石3 份、葡萄糖酸鋅O. 07份。
2.根據(jù)權利要求I的一種治療腹瀉的藥物組合物，其特征在于加入藥用輔料，制成散劑、片劑、混懸劑或凝膠劑。
3.根據(jù)權利要求I或權利要求2的一種治療腹瀉的藥物組合物，其特征在于制成散劑由下列重量份的原料組成蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅O. 07份、調味劑O. 5-1份。
4.根據(jù)權利要求I或權利要求2或權利要求3的一種治療腹瀉的藥物組合物，其特征在于制成散劑由下列重量份的原料組成蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅O. 07份、葡萄糖O. 72份、 阿司帕坦O. 006份、香蘭素O. 004份。
5.根據(jù)權利要求I或權利要求2的一種治療腹瀉的藥物組合物，其特征在于制成片劑由下列重量份的原料組成蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅O. 07份、調味劑O. 3-1份、崩解劑O.1-0. 5 份。
6.根據(jù)權利要求I或權利要求2或權利要求5的一種治療腹瀉的藥物組合物，其特征在于物制成片劑由下列重量份的原料組成蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅O. 07份、葡萄糖O. 72 份、阿司帕坦O. 006份、香蘭素O. 004份、微晶纖維素O. I份、羧甲基淀粉鈉O. 2份。
7.根據(jù)權利要求I或權利要求2的一種治療腹瀉的藥物組合物，其特征在于制成混懸劑由下列重量份的原料組成蒙脫石3份、葡萄糖酸鋅O. 07份、水30-100份、調味劑O. 3-1 份、Ph值調節(jié)劑適量。
8.根據(jù)權利要求7的一種治療腹瀉的藥物組合物，其特征在于Ph值調節(jié)劑為碳酸鈉、 碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、醋酸鈉；Ph值調節(jié)劑的用量是將蒙脫石、葡萄糖酸鋅、調味劑加入水中攪勻后，慢慢加入Ph值調節(jié)劑，邊加邊攪拌，并不斷檢查Ph值，直至Ph值在7-9為止。
全文摘要
本發(fā)明公開了蒙脫石與葡萄糖酸鋅組合用于治療腹瀉的最佳配比蒙脫石3重量份、葡萄糖酸鋅0.07重量份；加入藥用輔料，用藥劑學中常用的方法，制成散劑、片劑、混懸劑或凝膠劑等藥劑類型。
文檔編號A61K47/12GK102579480SQ20121009013
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月30日 優(yōu)先權日2012年3月30日
發(fā)明者張為勝, 張晶, 張梅雪, 李詩標 申請人:濟南康眾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司