專利名稱：用于治療或預(yù)防黃病毒屬感染的噻吩類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物和使用新的化合物治療或預(yù)防黃病毒屬(Flavivirus)感染的方法。
背景技術(shù)：
肝炎是在全世界都有發(fā)生的疾病。其通常具有病毒性質(zhì)，盡管已知存在有其它原因。病毒性肝炎是顯然最常見的肝炎形式。每年有差不多750，000名美國人感染肝炎，并且其中超過150，000感染丙型肝炎病毒(“HCV”)。 HCV是屬于黃病毒科(Flaviviridae)的一種正鏈RNA病毒，并與包括豬瘟病毒和牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)在內(nèi)的瘟病毒有最密切的關(guān)系。HCV被認為是通過產(chǎn)生互補性負鏈RNA模板進行復(fù)制的。由于沒有用于該病毒的有效的培養(yǎng)物復(fù)制系統(tǒng)，HCV顆粒是從匯集的人血漿分離得到的并且通過電子顯微鏡檢查顯示具有約50-60nm的直徑。HCV基因組是約9，600bp的單鏈的、正義的RNA，其編碼3009-3030個氨基酸的多蛋白，所述多蛋白共翻譯和翻譯后裂解為成熟的病毒蛋白質(zhì)(核心、El、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。認為結(jié)構(gòu)糖蛋白El和E2被包埋在病毒的脂質(zhì)外殼中并且形式穩(wěn)定的雜二聚物。還認為結(jié)構(gòu)核心蛋白與病毒RNA基因組相互作用，形成核蛋白殼。被指定為NS2到NS5的非結(jié)構(gòu)蛋白包括具有酶促功能的蛋白，所述蛋白與病毒復(fù)制和蛋白質(zhì)加工有關(guān)，包括聚合酶、蛋白酶和解旋酶。HCV的主要污染源是血液。作為健康問題的HCV感染的重大性是通過高危組中的發(fā)病率來說明的。例如，在西方國家，60%到90%的血友病患者和超過80%的靜脈內(nèi)藥物監(jiān)用者長期地感染HCV。對于靜脈內(nèi)藥物監(jiān)用者而言，根據(jù)研究的群體，發(fā)病率從約28%到70%變化。由于在用于篩選獻血者的診斷工具方面的進步，與輸血后有關(guān)的新的HCV感染的比例已經(jīng)顯著降低。聚乙二醇化的干擾素與利巴韋林的組合是用于慢性HCV感染的選擇治療。這種治療在感染最流行的基因型(Ia和Ib)的大多數(shù)患者中不能提供持續(xù)病毒反應(yīng)(SVR)。此夕卜，顯著的副作用妨礙了對目前的療法的順從性，并且在一些患者中可能需要降低劑量或停藥。因此，非常需要開發(fā)用于治療或預(yù)防黃病毒屬感染的抗病毒藥。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供以下式I的化合物
權(quán)利要求
1.式IA的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中Y為COOR7并且R7為H、甲基或乙基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y為COOR7并且R7為H。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中R14為0H、氟、CV6-烷氧基或三唑。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中1 14為衝、-0013、1，2，3三唑或1，2，4三唑。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為Cu烷基或C3_6環(huán)烷基，其為未被取代的或被以下取代基取代一次或多次-NH2、NHCH3、N (CH3)2或羥基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1為Cu烷基或C3_6環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基或叔-丁基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其中X為-NR6-CO-R5并且R5為環(huán)己基，其為未被取代的或在4-位被以下取代基取代0H、鹵素、CV6-烷基、鹵化的C^6-烷基、C^6-烷氧基、鹵化的Cu-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-MKCh烷基)或-N(Cm烷基)2，其中所述4-位取代基處于羰基的反式位置上。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R5為環(huán)己基，其為未被取代的或被以下取代基取代一次或多次OH、鹵素、C1^6-烷基、鹵化的C^6-烷基、C^6-烷氧基、鹵化的CV6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH((V4 烷基)或-N((V4 烷基)2。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R5為在4-位被以下取代基取代一次或多次的環(huán)己基OH、齒素、C1^6-烷基、齒化的CV6-烷基、C^6-烷氧基、齒化的CV6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH (C^4 燒基)或-N (C^4 燒基)2。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中R5為在4-位被Cu-烷基取代的環(huán)己基。
14.權(quán)利要求10的化合物，其中R5為在4-位被-CH3取代的環(huán)己基。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中R6為環(huán)己基，其被以下取代基取代一次或 多次OH、鹵素、Cu-烷基或C^6-烷氧基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R6為在4-位被以下取代基取代一次或多次的環(huán)己基OH、鹵素、Cp6-烷基或CV6-烷氧基。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中R6為在4-位被取代的環(huán)己基并且所述4-位取代基處于氨基的反式位置上。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中R6為在4-位被OH或Cu-烷氧基取代的環(huán)己基。
19.權(quán)利要求15的化合物，其中R6為在4-位被OH取代的環(huán)己基。
20.權(quán)利要求15的化合物，其中R6為在4-位被OCH3取代的環(huán)己基。
21.權(quán)利要求17的化合物，其中R6為在4-位被OH或Cu-烷氧基取代的環(huán)己基。
22.權(quán)利要求17的化合物，其中R6為在4-位被OH取代的環(huán)己基。
23.權(quán)利要求17的化合物，其中R6為在4-位被OCH3取代的環(huán)己基。
24.權(quán)利要求I或2的化合物，其中 R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基; R5為環(huán)己基，其為未被取代的或被以下取代基取代一次或多次=OHXh-烷基或Cy-烷氧基; R6為被以下取代基取代的環(huán)己基0H、F、C1^4-烷氧基、CV4-烷基或鹵化的CV4-烷基；Y為 COOH。
25.化合物，其選自 5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-[(反式-4-羥基-環(huán)己基)-(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸； 5-(3，3_ 二甲基-丁-I-炔基)-3-[(反式-4-甲氧基-環(huán)己基)_(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； 5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-[(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順式-4-[I，2，4]三唑-I-基-環(huán)己基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； 5-(3，3_ 二甲基-丁-I-炔基)-3-[(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)_(反式_4-[1，2，4]三唑-I-基-環(huán)己基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； 5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-[(順式-4-羥基-環(huán)己基)-(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸； .5-(3，3_ 二甲基-丁-I-炔基)-3-[(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；鹽酸鹽； . 5-(3，3_ 二甲基-丁-I-炔基)-3-[(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4_順式-[1，2，.3]三唑-I-基-環(huán)己基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； .5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-[(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反式-4-[I，2，.3]三唑-I-基-環(huán)己基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； .5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-[(反式-4-氟-環(huán)己基)-(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)_氨基]-噻吩-2-甲酸； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-25中任何一項的至少一種化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
27.藥物組合，其包含權(quán)利要求1-25中任何一項的至少一種化合物和至少一種另外的藥物。
28.權(quán)利要求27的藥物組合，其中所述另外的藥物選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗細菌劑、治療性疫苗、肝臟保護藥、反義藥物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制劑和內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)的抑制劑。
29.權(quán)利要求28的藥物組合，其中所述至少一種另外的藥物選自利巴韋林和干擾素_α。
30.權(quán)利要求28的藥物組合，其中所述至少一種另外的藥物選自利巴韋林和聚乙二醇化的干擾素-α。
31.權(quán)利要求1-25中任何一項的化合物用于治療宿主的丙型肝炎病毒感染的用途。
32.權(quán)利要求31的用途，其另外包括給予至少一種另外的藥物。
33.權(quán)利要求32的用途，其中所述另外的藥物選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗細菌劑、治療性疫苗、肝臟保護藥、反義藥物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制劑和內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)的抑制劑。
34.權(quán)利要求32的用途，其中所述至少一種另外的藥物選自利巴韋林和干擾素-α。
35.權(quán)利要求32的用途，其中所述至少一種另外的藥物選自利巴韋林和聚乙二醇化的干擾素-α。
36.權(quán)利要求31-35中任一項的用途，其中所述宿主為人。
37.化合物，其選自 .3-[(1，4_ 二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反式-4-甲基-環(huán)-己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酉旨； .5-(3，3_二甲基-丁-I-炔基)-3-(4-[1，2，3]三唑_1_基-環(huán)己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯； .5-(3，3_二甲基-丁-I-炔基)-3-(4-[1，2，4]三唑_1_基-環(huán)己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯； .5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-噻吩-2-甲酸甲酯； .5-(3，3-二甲基-丁-I-炔基)-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯；3_[(反式-4-羥基-環(huán)己基)-(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)_氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯;或 3_[(反式-4-羥基-環(huán)己基)-(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)_氨基]-5-三甲基-甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-甲酸甲酯。
38.以下化合物用于合成權(quán)利要求1-25中定義的化合物的用途 3-[(1，4_ 二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反式-4-甲基-環(huán)-己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酉旨； 5-(3，3_二甲基-丁-I-炔基)-3-(4-[1，2，3]三唑_1_基-環(huán)己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯； 5-(3，3_二甲基-丁-I-炔基)-3-(4-[1，2，4]三唑_1_基-環(huán)己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯； 5- (3，3- 二甲基-丁 -I-炔基)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-噻吩-2-甲酸甲酯； 5-(3，3-二甲基-丁-I-炔基)-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯； 3_[(反式-4-羥基-環(huán)己基)-(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)_氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯;或 3_[(反式-4-羥基-環(huán)己基)-(反式-4-甲基-環(huán)己烷羰基)_氨基]-5-三甲基-甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-甲酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防黃病毒屬感染的噻吩類似物，具體涉及式IA表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其可用于治療黃病毒科病毒感染，其中R1是C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；X是M是R5是未被取代或被R13取代一次或多次的環(huán)己基；R6是或在4位被R14取代的環(huán)己基；并且Y、R14a和R14如說明書中所定義。
文檔編號A61K31/7056GK102675279SQ201210081280
公開日2012年9月19日 申請日期2007年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月15日
發(fā)明者C·G·揚諾普洛斯, C·普瓦松, G·法拉多, L·瓦揚古, L·陳振綱, R·丹尼斯, S·庫馬達斯 申請人:Viro化學(xué)制藥公司