專利名稱：基于寡肽的pH敏感型兩性離子及其在藥劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用功能輔料與制劑領(lǐng)域。具體涉及一類具有寡肽PH敏感型兩性離子脂質(zhì)及其制備方法，還涉及其作為藥物載體如組裝成脂質(zhì)體或作為陽離子載體的包覆材料在制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體作為藥物載體具有使藥物靶向網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、延長藥效、降低藥物毒性、提高療效、避免耐受性、改變給藥途徑等優(yōu)點。但脂質(zhì)體作為藥物載體仍存在對有些疾病的靶向特征不理想、體內(nèi)穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性欠佳等缺點，因而限制了脂質(zhì)體的臨床應(yīng)用和工業(yè)化生產(chǎn)。近年來人們研制出長循環(huán)脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、聚合膜脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體以提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性；設(shè)計開發(fā)了溫度敏感脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體以提聞脂質(zhì)體的革G向性。pH敏感脂質(zhì)體是基于腫瘤間質(zhì)處的pH值比正常組織低的特點而設(shè)計的，一種具有細胞內(nèi)靶向和控制藥物釋放作用的脂質(zhì)體。其原理是PH值降低導(dǎo)致脂肪酸羧基的質(zhì)子化，引起六角晶相(非相層結(jié)構(gòu))的形成而使膜融合，將包封的藥物釋放入胞質(zhì)并主動靶向病變組織，避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除及溶酶體的降解，增加了組織對藥物的攝取量。應(yīng)用不同的膜材或通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)組成比例，可獲得具不同PH敏感性的脂質(zhì)體。這種脂質(zhì)體通常采用對pH敏感的類脂,如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dipalmitoyl phosphatidylcholine, DPPC)和十七烷酸磷脂為膜材。這種PH敏感而引起膜融合的特性，易使載體發(fā)生破壞，使其中的藥物泄露出來。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一類pH敏感型兩性離子脂質(zhì)材料，該材料由谷氨酸(或天冬氨酸)_組氨酸與酸酐基(六氫苯酐，檸糠酸酐，馬來酸酐、鄰苯二甲酸酐，甲基四氫鄰苯二甲酸酐，四氫化鄰苯二甲酸酐，甲基六氫苯酐)組成兩性離子親水頭基，由鏈雙長鏈烷烴(正癸醇-正二十醇，油醇，亞油醇)疏水尾(結(jié)構(gòu)式I);另外，此結(jié)構(gòu)的組氨酸可由堿性氨基酸賴氨酸或精氨酸替代?；蛴筛拾彼?或苯丙氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，色氨酸，蛋氨酸，脯氨酸；絲氨酸，蘇氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸)-組氨酸與酸酐基(六氫苯酐，檸糠酸酐，馬來酸酐、鄰苯二甲酸酐，甲基四氫鄰苯二甲酸酐，四氫化鄰苯二甲酸酐，甲基六氫苯酐)組成兩性離子親水頭基，由單鏈烷烴(膽固醇，正癸醇-正二十醇，油醇，亞油醇)組成疏水尾(結(jié)構(gòu)式II)。另外，此結(jié)構(gòu)的賴氨酸可以由堿性氨基酸賴氨酸或精氨酸替代。本發(fā)明的基于寡肽的pH敏感型兩性離子的結(jié)構(gòu)式(I)或(II)的脂質(zhì)衍生物如下
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)或(II)的脂質(zhì)衍生物:
2.一種空白脂質(zhì)體,含脂質(zhì)體基質(zhì)和權(quán)利要求I的脂質(zhì)衍生物。
3.權(quán)利要求2的空白脂質(zhì)體，其中脂質(zhì)體基質(zhì)為憐脂。
4.權(quán)利要求3的空白脂質(zhì)體，其中脂質(zhì)體基質(zhì)還含膽固醇。
5.—種藥物脂質(zhì)體,含藥物、脂質(zhì)體基質(zhì)和權(quán)利要求I的脂質(zhì)衍生物。
6.權(quán)利要求5的藥物脂質(zhì)體，其中脂質(zhì)體基質(zhì)為磷脂。
7.權(quán)利要求5的藥物脂質(zhì)體，其中藥物為坦西莫斯、喜樹堿類、、紫杉醇、多西紫杉醇、 藤黃酸、環(huán)孢素Α、足葉乙苷、替尼泊甙、依托泊甙、長春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、甲氨喋呤、冬凌草素、藤黃酸、三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、 燈盞花素、銀杏內(nèi)酯、水飛薊素或靛玉紅。
8.權(quán)利要求5的藥物脂質(zhì)體，其中藥物和脂質(zhì)衍生物的藥載質(zhì)量比為I I 60。
9.權(quán)利要求I的脂質(zhì)衍生物用作脂質(zhì)體修飾劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥用功能輔料與制劑領(lǐng)域。具體涉及一類基于寡肽pH敏感型兩性離子脂質(zhì)(I)或(II)。本發(fā)明的寡肽兩性離子脂質(zhì)衍生物在不同的pH條件下表面電荷不同，能夠在生理環(huán)境pH近中性的條件帶較強的負電荷，使得脂質(zhì)體具有良好的血液相容性，而到達腫瘤部位時，在腫瘤弱酸性的環(huán)境下，寡肽兩性離子脂質(zhì)體表面電荷發(fā)生反轉(zhuǎn)，由原來的正電性反轉(zhuǎn)成正電性，帶正電荷的載體易于與腫瘤細胞表面結(jié)合，可有效地通過內(nèi)吞途徑實現(xiàn)腫瘤細胞靶向。在溶酶體中，陽離子載體繼續(xù)發(fā)揮質(zhì)子海綿作用或溶酶體膜裂解作用，這兩種作用可以保證載體的完整性，使載體可以安全逃逸到達胞質(zhì)或其他細胞器。
文檔編號A61K45/00GK102603866SQ20121006784
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月15日
發(fā)明者孫瓊, 崔燁, 張燦, 李楠, 莫然 申請人:中國藥科大學(xué)