專利名稱：一種血必清滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種血必清滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
血必清注射液是由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸制備成，具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、 潰散毒邪的作用，可以拮抗內(nèi)毒素并抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)(TNFa)失控釋放。主治因呼吸系統(tǒng)疾病如急性化膿性扁桃體炎，化膿性支氣管炎、細(xì)支氣管炎及Klebsiella桿菌、假單胞菌、綠膿桿菌等肺炎；泌尿系統(tǒng)疾病如腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎等；腹腔內(nèi)感染化膿性膽囊炎、膽管炎、化膿性腹膜炎等感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征，中醫(yī)辨證為瘀毒互結(jié)證，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、發(fā)熱，惡寒，氣促，口渴，煩躁，舌紅絳，脈數(shù)等。因感染、創(chuàng)傷、燒傷等引起的多器官功能障礙綜合征(瘀毒互結(jié)、邪毒內(nèi)陷證)的器官功能受損期及衰竭早期，臨床以高熱，喘促，煩躁不安，或神昏，或心悸，或嘔血，或便血，或腹脹，或尿少或無尿，或黃疸， 舌絳無苔或舌紫暗有瘀癍，脈數(shù)或結(jié)代為主要特征。研究顯示本品具有體外拮抗內(nèi)毒素的作用；本品對(duì)注射內(nèi)毒素小鼠具有保護(hù)作用，可降低注射內(nèi)毒素小鼠的死亡率；本品有抑制大鼠內(nèi)毒素性休克的趨勢，可改善對(duì)動(dòng)脈血壓的下降；本品對(duì)內(nèi)毒素致大鼠生命器官的損傷有治療作用，可降低器官損傷大鼠血清G0T、CPK、LDH、MDA水平，提高其肝臟SOD活性； 本品對(duì)DIC大鼠有治療作用，能改善DIC大鼠的凝血機(jī)能異常，提高血小板數(shù)及纖維蛋白原含量，增加血小板聚集率，縮短TT及PT，降低血漿TXB2 ;本品可降低內(nèi)毒素攻擊小鼠引發(fā)的血清TNFa水平升高，具有TNFa拮抗作用；本品對(duì)二硝基氟苯誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)無明顯影響；本品可提高致敏小鼠血清中抗羊紅細(xì)胞抗體的水平，顯示該藥具有增強(qiáng)體液免疫功能的作用。本品具有激活、增強(qiáng)小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)吞噬功能的作用，可提高正常小鼠廓清指數(shù)K值和吞噬指數(shù)值。由于中藥注射劑直接注射入人體或靜脈，因此其安全性日益受到關(guān)注，而臨床上也有血必清注射液引起一些毒副作用或過敏反應(yīng)的報(bào)道，而將注射液制備成一些常規(guī)的口服制劑如口服液、片劑、膠囊等又存在生物利用度低，難以達(dá)到注射劑的治療效果的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，成功地研制出一種溶散快的血必清滴丸。 而滴丸制劑由于采用固體分散技術(shù)制備，因此具有吸收迅速、生物利用度高的特點(diǎn)。本發(fā)明的血必清滴丸以注射液的制備工藝為基礎(chǔ)，在注射液的提取工藝的基礎(chǔ)上，通過其基質(zhì)的選擇，成功制備得到一種效果良好的血必清滴丸。本申請(qǐng)滴丸的基質(zhì)為聚乙二醇和選自泊洛沙姆、硬脂酸鈉、甘油明膠的一種組成的混合基質(zhì)。其中混合基質(zhì)的組成重量比為1-5 I。其中藥物活性成分與混合基質(zhì)的重量比例為I : 3-5。其中聚乙二醇為聚乙二醇4000。
申請(qǐng)人在研究中意外發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用本發(fā)明的混合基質(zhì)時(shí)，滴丸不僅質(zhì)量合格，而且溶散時(shí)間短，有利于提高制劑使用時(shí)生物利用度。其中中藥活性成分的提取方法為其中各組分所占的重量份數(shù)如下紅花100重量份、赤芍100重量份、川芎100重量份、丹參100重量份、當(dāng)歸100重量份。其制備過程是紅花提取工藝取紅花置容器內(nèi)，用30%乙醇潤濕6小時(shí)，裝入滲漉筒中，按中國藥典滲漉法浸泡，滲漉，收集滲漉液為藥料量4-5倍體積時(shí)，停止接收；在滲漉液中加95% 乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置48小時(shí)后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，濃縮至藥料量的等體積，再加95%乙醇使含醇量為80%，冷藏靜置48小時(shí)后，濾取澄明藥液，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮成稠膏，真空干燥得紅花干膏；赤芍提取工藝取赤芍，加10倍量水浸泡I小時(shí)，煎煮2小時(shí)；濾取煎煮液，藥渣加 8倍量水，煎煮I小時(shí)，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清，攪拌放置半小時(shí)；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時(shí)后，過濾， 濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉(zhuǎn)溶后，冷藏48小時(shí)，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得赤芍干膏；川芎、丹參、當(dāng)歸提取工藝取川彎、丹參、當(dāng)歸，加10倍量水浸泡I小時(shí)，煎煮2小時(shí)；濾取煎煮液，藥渣加8倍量水，煎煮I小時(shí)，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清，攪拌放置半小時(shí)；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時(shí)后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉(zhuǎn)溶后，冷藏48小時(shí)，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得川芎、丹參、當(dāng)歸干膏；合并上述干膏，即得藥物活性成分。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以在不改變主要成分的性質(zhì)的前提下調(diào)整上述具體的提取工藝。滴丸的制備方法為按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取活性成分和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，得到含有活性成分和基質(zhì)的混合液；調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50-90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40 ± 5 °C ;待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上所要求的溫度狀態(tài)時(shí)， 將含有活性成分和基質(zhì)的混合液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑選自液體石蠟、甲基硅油、植物油的任意一種由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。本發(fā)明的滴丸與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服，還可以舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
申請(qǐng)人在研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用單一的基質(zhì)時(shí)，本申請(qǐng)的滴丸溶散相對(duì)較慢，而當(dāng)使用本申請(qǐng)?zhí)囟ǖ幕旌匣|(zhì)時(shí)，其溶散時(shí)間顯著加快，更加有利于提高其生物利用度。本發(fā)明由于采用了注射劑的制備工藝，因此提取得到的中藥活性成分純度高、雜質(zhì)含量少，而制備成滴丸更有利于發(fā)揮其效果。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I活性成分的提取方法其中各組分所占的重量如下紅花IOOOg重量份、赤芍1000g、川芎1000g、丹參 1000g、當(dāng)歸 IOOOgo其制備過程是將紅花提取工藝取紅花置容器內(nèi)，用30%乙醇潤濕6小時(shí)，裝入滲漉筒中，按中國藥典滲漉法浸泡，滲漉，收集滲漉液為藥料量4-5倍體積時(shí)，停止接收；在滲漉液中加 95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置48小時(shí)后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，濃縮至藥料量的等體積，再加95%乙醇使含醇量為80%，冷藏靜置48小時(shí)后，濾取澄明藥液，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮成稠膏，真空干燥得紅花干膏；赤芍提取工藝取赤芍，加10倍量水浸泡I小時(shí)，煎煮2小時(shí)；濾取煎煮液，藥渣加 8倍量水，煎煮I小時(shí)，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清，攪拌放置半小時(shí)；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時(shí)后，過濾， 濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉(zhuǎn)溶后，冷藏48小時(shí)，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得赤芍干膏；川芎、丹參、當(dāng)歸提取工藝取川彎、丹參、當(dāng)歸，加10倍量水浸泡I小時(shí)，煎煮2小時(shí)；濾取煎煮液，藥渣加8倍量水，煎煮I小時(shí)，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清，攪拌放置半小時(shí)；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時(shí)后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉(zhuǎn)溶后，冷藏48小時(shí)，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得川芎、丹參、當(dāng)歸干膏；合并上述干膏，即得藥物活性成分?；|(zhì)的篩選實(shí)驗(yàn)I.取實(shí)施例I的方法制備的活性成分；2.基質(zhì)見表1-3，其中混合基質(zhì)中的聚乙二醇為聚乙二醇40003.滴丸的制備方法為按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取活性成分和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，得到含有活性成分和基質(zhì)的混合液；調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50-90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40 ± 5 °C ;待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上所要求的溫度狀態(tài)時(shí)， 將含有活性成分和基質(zhì)的混合液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑選自液體石蠟(也可為甲基硅油、植物油的任意一種)由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得，即可以制得各種不同規(guī)格的血必清滴丸。試驗(yàn)結(jié)果表I藥物活性成分與基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物活性成分基質(zhì)重量比=I I)
權(quán)利要求
1.一種血必清滴丸，其活性成分由原料藥紅花100重量份、赤芍100重量份、川芎100 重量份、丹參100重量份、當(dāng)歸100重量份制備成，其中滴丸的基質(zhì)為聚乙二醇和選自泊洛沙姆、硬脂酸鈉、甘油明膠的一種組成的混合基質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的血必清滴丸,其中混合基質(zhì)的組成重量比為1-5 I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的血必清滴丸，其中藥物活性成分與混合基質(zhì)的重量比例為 I 3-5。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的血必清滴丸，其中聚乙二醇為聚乙二醇4000。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的血必清滴丸，其中活性成分的制備方法為紅花提取工藝取紅花置容器內(nèi)，用30%乙醇潤濕6小時(shí)，裝入滲漉筒中，按中國藥典滲漉法浸泡，滲漉，收集滲漉液為藥料量4-5倍體積時(shí)，停止接收；在滲漉液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置48小時(shí)后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，濃縮至藥料量的等體積，再加95%乙醇使含醇量為80%，冷藏靜置48小時(shí)后，濾取澄明藥液，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮成稠膏，真空干燥得紅花干膏；赤芍提取工藝取赤芍，加10倍量水浸泡I小時(shí)，煎煮2小時(shí)；濾取煎煮液，藥渣加8倍量水，煎煮I小時(shí)，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清， 攪拌放置半小時(shí)；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時(shí)后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉(zhuǎn)溶后，冷藏48小時(shí)，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得赤芍干膏；川芎、丹參、當(dāng)歸提取工藝取川彎、丹參、當(dāng)歸，加10倍量水浸泡I小時(shí)，煎煮2小時(shí)； 濾取煎煮液，藥渣加8倍量水，煎煮I小時(shí)，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清，攪拌放置半小時(shí)；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時(shí)后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉(zhuǎn)溶后，冷藏48小時(shí)，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得川芎、丹參、當(dāng)歸干膏；合并上述干膏，即得藥物活性成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的血必清滴丸，其制劑的制備方法為按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取活性成分和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，得到含有活性成分和基質(zhì)的混合液；調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50-90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40±5°C ;待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有活性成分和基質(zhì)的混合液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑選自液體石蠟、甲基硅油、植物油的任意一種由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種血必清滴丸及其制備方法，本發(fā)明提供了一種崩解快、生物利用度高的血必清滴丸，該滴丸采用混合基質(zhì)，其中優(yōu)選為聚乙二醇和選自泊洛沙姆、硬脂酸鈉、甘油明膠的一種分別組成的混合基質(zhì)，其混合基質(zhì)重量量比為1-5∶1，藥物活性成分與基質(zhì)的比例優(yōu)選為1∶3-5。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102579609SQ20121006167
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月9日
發(fā)明者張睿 申請(qǐng)人:張睿