專利名稱：檸檬酸的藥物新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種檸檬酸的藥物新用途。
背景技術(shù)：
貧鈾(DU)是天然鈾經(jīng)富積、提取235U后剩余的副產(chǎn)品，它具有密度大、熔點(diǎn)高、韌性好等特性，且相對(duì)廉價(jià)，在商業(yè)和軍事上得到廣泛使用，使得其放射危害和化學(xué)毒性問(wèn)題引起了人們極大的關(guān)注。軍事及恐怖襲擊事件等大量使用貧鈾武器(包括貧鈾彈、燃燒彈和含貧鈾的臟彈等)，可導(dǎo)致大規(guī)模人群吸入難溶性貧鈾氣溶膠，產(chǎn)生嚴(yán)重的肺組織損傷，導(dǎo)致肺氣腫和肺纖維化等相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病。有文獻(xiàn)報(bào)道(張曉菲，趙長(zhǎng)琦，劉麗宏.貧鈾的危害及鈾促排劑的研究進(jìn)展.北京師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2010 ；46 (4) =517-521)貧鈾顆粒物長(zhǎng)期滯留于肺組織和附近淋巴結(jié)內(nèi)，可構(gòu)成潛在的內(nèi)照射危害，造成肺部輻射性損傷，甚至導(dǎo)致肺癌。對(duì)吸入的在肺組織內(nèi)滯留的難溶性貧鈾顆粒物，除洗肺外，目前還缺乏有效的醫(yī)學(xué)救治措施，因此有必要開(kāi)展促排促溶肺內(nèi)難溶性貧鈾顆粒物的關(guān)鍵技術(shù)研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種檸檬酸的藥物新用途。本發(fā)明所提供的檸檬酸的藥物新用途是其在制備預(yù)防和/或治療難溶性貧鈾致肺損傷的藥物中的應(yīng)用。所述難溶性貧鈾致肺損傷為難溶性貧鈾吸入性肺損傷。所述藥物通過(guò)霧化吸入的方式給藥。本發(fā)明還保護(hù)一種預(yù)防和/或治療難溶性貧鈾致肺損傷的藥物。本發(fā)明所提供的預(yù)防和/或治療難溶性貧鈾致肺損傷的藥物，其活性成分為檸檬酸。需要的時(shí)候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。以檸檬酸為活性成分制備的預(yù)防和/或治療難溶性貧鈾致肺損傷的藥物可以制成吸入劑(包括壓力定量吸入劑、干粉吸入劑和霧化吸入劑)、注射液等多種形式，根據(jù)治療需要，通常選擇制備成吸入劑，特別是霧化吸入劑。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。通過(guò)肉眼直視下氣管插管模擬難溶性貧鈾氣溶膠吸入動(dòng)物模型，采用霧化吸入20%的檸檬酸溶液促溶肺內(nèi)難溶性貧鈾顆粒物，測(cè)定7d、15d、30d肺鈾含量，結(jié)果顯示，給予霧化吸入20%的檸檬酸各時(shí)間點(diǎn)肺鈾含量明顯低于同時(shí)間的DU染毒組，提示霧化吸入檸檬酸可以直接降低肺鈾含量，降低難溶性貧鈾對(duì)肺的損傷。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。實(shí)施例1、1.材料與方法1.1 材料

雄性Wistar大鼠由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，DU顆粒(核工業(yè)總公司202廠)，檸檬酸(分析純，北京化工廠)，霧化吸入器(北京亞都科技股份有限公司)，J22抗干擾型鈾熒光增強(qiáng)劑(北京地質(zhì)研究院)，微波消解儀(北京盈安美誠(chéng)科學(xué)儀器有限公司)，氣管插管實(shí)驗(yàn)裝置(專利號(hào)201020264213.2中公開(kāi)的裝置)，MUA型微量鈾分析儀(北京羽綸科技有限責(zé)任公司)，乙醚(分析純，北京化工廠)，硝酸(分析純，北京化工廠)，過(guò)氧化氫(分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。1.2.1DU氣溶膠制備依據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果(于水，鄒曉穎，趙法，楊陟華，王勇，楊國(guó)山，朱茂祥.貧鈾氣溶膠的理化特性研究.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù).2003 ；23(5):317-319.),根據(jù)DU氣溶膠的理化性質(zhì)，與核工業(yè)總公司202廠共同對(duì)模擬DU氣溶膠的顆粒的進(jìn)行制備。采用U3O8高速研磨后1000目過(guò)篩，制備的DU氣溶膠粒徑多在0.8-7 μ m之間，其化學(xué)成分主要為U308。直徑在5μ M以下的占總含量的90%左右。1.2.2模擬難溶性貧鈾氣溶膠吸入動(dòng)物模型的建立雄性Wistar大鼠，體重220_260g，周齡8_10周，隨機(jī)分為正常對(duì)照組，DU染毒組及檸檬酸吸入組，每組8只。DU染毒組及檸檬酸吸入組大鼠采用乙醚短效麻醉后，采用自行制作的染毒裝置肉眼直視下氣管插管，每只大鼠給予DU顆粒懸濁液200μ 1(500μ g)灌肺。染毒后即時(shí)活殺8只，測(cè)定肺鈾含量，明確鈾進(jìn)入肺中的總量。正常對(duì)照組采用相同方式給予200 μ I生理鹽水。1.2.3霧化吸入檸檬酸DU染毒后30min給予霧化吸入檸檬酸，采用超聲霧化吸入器制備吸入霧化液體(濃度為20% w/v)，控制霧化液體持續(xù)通入，流量為14.4ml/L/min,每天吸入一次，每次20min,連續(xù)給藥7d，動(dòng)物置于標(biāo)準(zhǔn)尺寸鼠籠內(nèi)飼養(yǎng)。1.3大鼠肺組織鈾含量測(cè)定參考相關(guān)文獻(xiàn)(李蓉，徐輝，艾國(guó)平，樓淑芬，程天民，粟永萍，馬文軍，楊林，李冠興，鄭懷恩，黃躍生，蔣建新.某種材料防護(hù)貧鈾粉塵效果的生物學(xué)評(píng)價(jià).第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2004 ；26 (18):1615-1617.)前處理方法并加以改進(jìn)制備分析試液,將分析試液置于石英比色皿中加入4.5ml去離子水，加入水相溶液IOyL,測(cè)得讀數(shù)H)。再在石英比色皿中加入20 μ L抗干擾型鈾熒光增強(qiáng)劑，測(cè)得讀數(shù)Fl。向所述石英比色皿中再加入10 μ L的100ng/ml鈾標(biāo)準(zhǔn)液，測(cè)得讀數(shù)F2。將所得讀數(shù)按照下述公式計(jì)算所述待測(cè)微波消解液中的鈾含量:
鈾含量= f^xl00 g/m/。2.1肺鈾含量檢測(cè)
DU染毒后即刻活殺大鼠，測(cè)定肺鈾含量為437.33 ±46.67 μ g/雙肺。正常對(duì)照組大鼠肺鈾含量極低(見(jiàn)表I)，DU染毒組大鼠肺中鈾含量隨時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸降低，至30d時(shí)降至染毒劑量的57.9%，各時(shí)間點(diǎn)檸檬酸吸入組肺鈾含量均低于DU染毒組，30d時(shí)鈾含量降至染毒劑量的38.5%。表I檸檬酸吸入對(duì)大鼠肺鈾含量的影響
權(quán)利要求
1.檸檬酸在制備預(yù)防和/或治療難溶性貧鈾致肺損傷的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述難溶性貧鈾致肺損傷為難溶性貧鈾吸入性肺損傷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述藥物通過(guò)霧化吸入的方式給藥。
4.一種預(yù)防和/或治療難溶性貧鈾致肺損傷的藥物，其活性成分為檸檬酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于:所述難溶性貧鈾致肺損傷為難溶性貧鈾吸入性肺損傷。
6.根據(jù)權(quán)利要求 4或5所述的藥物，其特征在于:所述藥物的劑型為霧化吸入劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種檸檬酸的藥物新用途。該新用途是檸檬酸在制備預(yù)防和/或治療難溶性貧鈾致肺損傷的藥物中的應(yīng)用。通過(guò)肉眼直視下氣管插管模擬難溶性貧鈾氣溶膠吸入動(dòng)物模型，采用霧化吸入20％的檸檬酸溶液促溶肺內(nèi)難溶性貧鈾顆粒物，測(cè)定7d、15d、30d肺鈾含量，結(jié)果顯示，給予霧化吸入20％的檸檬酸各時(shí)間點(diǎn)肺鈾含量明顯低于同時(shí)間的DU染毒組，提示霧化吸入檸檬酸可以直接降低肺鈾含量，降低難溶性貧鈾對(duì)肺的損傷。
文檔編號(hào)A61P11/00GK103239433SQ201210030198
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月10日
發(fā)明者朱茂祥, 楊陟華, 潘秀頡, 徐龍, 劉坤璐 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所