專利名稱：7-氯代硫犬尿酸的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種7-氯代硫犬尿酸的新用途。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種嚴(yán)重的情感障礙性精神疾病，呈慢性、反復(fù)發(fā)作，其臨床表現(xiàn)多樣， 如食欲和睡眠障礙，思維和反應(yīng)遲鈍，失去興趣和快樂(lè)感，悲觀厭世，嚴(yán)重時(shí)會(huì)有自殺的想法和行為。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球抑郁癥發(fā)病率約為17%。到2020年抑郁癥將成為人類致殘的首要疾病。隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的日益加快、競(jìng)爭(zhēng)壓力和精神壓力的日益加劇，使越來(lái)越多的人遭受到抑郁癥的折磨，1999年發(fā)病率為O. 64%，而到2009年我國(guó)抑郁癥發(fā)病率約為3% _5%，給患者和社會(huì)造成了巨大傷害，所以抗抑郁治療刻不容緩。目前臨床上常用的抗抑郁藥主要是升高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，主要包括單胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、受體拮抗劑等。這些藥物在一定程度上可以改善患者的抑郁癥狀，但是在治療上都不可避免的存在一些局限性，如起效緩慢，大多數(shù)患者需要連續(xù)服藥數(shù)周甚至數(shù)月才能使病情有所好轉(zhuǎn)，另外，這些藥物的療效比較差，僅對(duì)60%左右的患者能夠起到治療作用，而且這些藥物大多伴有胃腸道反應(yīng)，頭痛，嗜睡或失眠，性功能障礙等不良反應(yīng)。因此，尋找、研制起效快、療效好、副作用小、適合長(zhǎng)期服用的抗抑郁藥具有重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供7-氯代硫犬尿酸的一種新用途。本發(fā)明所提供的7-氯代硫犬尿酸的新用途是7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。所述抑郁癥包括臨床上的單相抑郁癥和雙相抑郁癥。以7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物為有效成分制備的預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物，也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。所述預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物可通過(guò)注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機(jī)體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機(jī)體。需要的時(shí)候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。用7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物為活性成分制備的預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液等多種形式。 上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，7-氯代硫犬尿酸可顯著降低強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)大鼠的不動(dòng)時(shí)間、顯著降低獲得性無(wú)助實(shí)驗(yàn)中大鼠的逃避錯(cuò)誤次數(shù)及逃避潛伏期，同時(shí)不改變大鼠的自發(fā)活動(dòng)。證明了 7-氯代硫犬尿酸具有抗抑郁作用且具有快速起效的抗抑郁潛力，因此，可用于治療由各種因素引起的抑郁癥的。


圖I為7-氯代硫犬尿酸在開(kāi)野試驗(yàn)中對(duì)大鼠自發(fā)活動(dòng)的影響圖。圖2為7-氯代硫犬尿酸對(duì)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)大鼠的不動(dòng)時(shí)間的影響圖。圖3為7-氯代硫犬尿酸對(duì)獲得性無(wú)助實(shí)驗(yàn)大鼠的逃避錯(cuò)誤次數(shù)的影響圖。圖4為7-氯代硫犬尿酸對(duì)獲得性無(wú)助實(shí)驗(yàn)大鼠的逃避潛伏期的影響圖。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。實(shí)施例I、考察7-氯代硫犬尿酸對(duì)大鼠自發(fā)活動(dòng)的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物采用Sprague-Dawley (SD)大鼠，雄性，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)SCXK(京)2002-2003，體重220-240g。動(dòng)物房恒溫、恒濕(溫度 22±2°C，濕度50±10% )，采用12小時(shí)晝夜節(jié)律控制(8:00-20:00)。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，動(dòng)物在動(dòng)物房適應(yīng)5-7天，自由飲水，進(jìn)食。7-氯代硫犬尿酸(購(gòu)自美國(guó)Enzo生命科學(xué)技術(shù)公司，產(chǎn)品編號(hào)550-067_M005) 溶于含10% DMSO的生理鹽水，腹腔注射給藥。 大鼠隨機(jī)分為3組，每組8只，將這3組大鼠分別腹腔注射O. 9 %生理鹽水、O. Img/ kg7-氯代硫犬尿酸及l(fā)mg/kg 7-氯代硫犬尿酸，給藥60分鐘后，將大鼠放于開(kāi)野實(shí)驗(yàn)箱檢測(cè)自發(fā)活動(dòng)。開(kāi)野實(shí)驗(yàn)箱為75CmX75CmX40Cm的正方形木箱，底部被分割為25個(gè)面積相等的正方形(15CmX15Cm)格子。實(shí)驗(yàn)將大鼠依次置于開(kāi)野實(shí)驗(yàn)箱中部，觀察5分鐘內(nèi)大鼠自發(fā)活動(dòng)情況(即穿格次數(shù))，實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，結(jié)果以平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，以t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理。陰性對(duì)照溶媒組、O. lmg/kg 7_氯代硫犬尿酸組、I. Omg/kg 7_氯代硫犬尿酸組的穿梭次數(shù)分別為 44. 38±5· 28,50. 75±6· 06,55. 75±7· 36。結(jié)果統(tǒng)計(jì)如圖I所示表明，與溶媒對(duì)照組相比，O. lmg/kg 7_氯代硫犬尿酸組、 I. Omg/kg 7-氯代硫犬尿酸組在開(kāi)野實(shí)驗(yàn)中水平穿格次數(shù)均沒(méi)有顯著變化。這一結(jié)果說(shuō)明， 7-氯代硫犬尿酸(O. I, I. Omg/kg)不影響正常大鼠的自發(fā)活動(dòng)。實(shí)施例2、考察7-氯代硫犬尿酸對(duì)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)大鼠的不動(dòng)時(shí)間的影響游泳裝置由透明有機(jī)玻璃制成(玻璃缸高65cm，直徑25cm，水深45cm，水溫 24±1°C )，實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前一天將大鼠置于有機(jī)玻璃圓桶內(nèi)，適應(yīng)15分鐘后，將大鼠身體擦干， 放回籠中。24小時(shí)后，將24只大鼠隨機(jī)分為3組，每組8只，將這3組大鼠分別腹腔注射
O.9%生理鹽水、O. lmg/kg 7-氯代硫犬尿酸及l(fā)mg/kg 7-氯代硫犬尿酸,給藥60分鐘后,將大鼠依次置于游泳裝置內(nèi)，記錄5分鐘內(nèi)大鼠漂浮不動(dòng)時(shí)間。漂浮不動(dòng)時(shí)間定義為大鼠微蜷軀體、呈漂浮狀態(tài)的時(shí)間(強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)為經(jīng)典抗抑郁藥篩選模型，有效的抗抑郁藥會(huì)降低大鼠游泳的漂浮不動(dòng)時(shí)間)。
實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，以t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理。陰性對(duì)照溶媒組、O. lmg/kg 7-氯代硫犬尿酸組、I. Omg/kg 7_氯代硫犬尿酸組強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的漂浮不動(dòng)時(shí)間分別為118. 88±10. 38秒、91. 00±10. 18秒、71. 50±5· 92秒。結(jié)果統(tǒng)計(jì)如圖2所示，與溶媒對(duì)照組相比，I. Omg/kg 7_氯代硫犬尿酸組能顯著降低大鼠漂浮不動(dòng)時(shí)間(P < O. 01)，表明系統(tǒng)給予7-氯代硫犬尿酸具有顯著的抗抑郁作用。實(shí)施例3、考察7-氯代硫犬尿酸對(duì)獲得性無(wú)助實(shí)驗(yàn)中大鼠的逃避錯(cuò)誤次數(shù)及逃避潛伏期的影響為了進(jìn)一步驗(yàn)證7-氯代硫犬尿酸的快速抗抑郁作用，我們又在獲得性無(wú)助實(shí)驗(yàn)中觀察了 7-氯代硫犬尿酸對(duì)大鼠逃避錯(cuò)誤次數(shù)及逃避潛伏期的影響。大鼠獲得性無(wú)助實(shí)驗(yàn)裝置為大鼠穿梭實(shí)驗(yàn)箱，底部裝有38V不銹鋼網(wǎng)柵的裝置內(nèi)(50cmX20cmX16cm)， 中央有擋板，將穿梭分隔成相等的兩部分，購(gòu)自上海吉量軟件科技有限公司(型號(hào) JLBehv-STR-8)。實(shí)驗(yàn)共分三天，第一天，先將大鼠放入穿梭箱的一端，將檔板關(guān)閉，使之先適應(yīng)測(cè)試環(huán)境3min，然后進(jìn)行60次不可逃避的足底電擊，電流強(qiáng)度O. 85mA,電流持續(xù)時(shí)間平均為 15s，電擊平均間隔為60。非電擊組動(dòng)物(non-shock)只是置于穿梭箱的某一側(cè)，并不給予足底電擊。第二天，將40只大鼠隨機(jī)分為5組，每組8只，第一組為前一天并沒(méi)有接受非電擊訓(xùn)練組；第二組為接受不可逃避的足底電擊，同時(shí)腹腔注射O. 9%生理鹽水；第三組為接受不可逃避的足底電擊，同時(shí)腹腔注射O. lmg/kg 7-氯代硫犬尿酸；第四組為接受不可逃避的足底電擊，同時(shí)腹腔注射I. Omg/kg 7-氯代硫犬尿酸；第五組為接受不可逃避的足底電擊，同時(shí)腹腔注射40mg/kg文拉法辛(購(gòu)自成都康弘藥業(yè)有限公司，純度> 98%，溶于生理鹽水)。第三天，再次將各組大鼠依次放入穿梭箱，中間隔板移開(kāi)，給予大鼠30次可躲避的足底電擊，電流強(qiáng)度0. 65mA，最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間35s，平均間隔期為90s，電擊發(fā)生時(shí)，若大鼠從穿梭箱的一側(cè)跑到了另外一側(cè)，則電擊終止，記錄為主動(dòng)逃避成功I次。如果大鼠在35s 的電擊時(shí)間內(nèi)，沒(méi)有跑到另外一側(cè)，則電擊自動(dòng)終止，系統(tǒng)記錄為主動(dòng)逃避錯(cuò)誤I次。裝置視頻分析系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)記錄大鼠在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中逃避錯(cuò)誤次數(shù)及逃避潛伏期(秒)。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，結(jié)果以平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示，以t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理。非電擊組，電擊+溶媒組、電擊+0. lmg/kg 7-氯代硫犬尿酸組、電擊+l.Omg/ kg 7-氯代硫犬尿酸組、電擊+40mg/kg文拉法辛組逃避錯(cuò)誤次數(shù)分別為9. 25±1. 01、 21. 13±1·37、17· 13± I. 74、9. 38±0. 91、17. 5± I. 45。結(jié)果見(jiàn)圖 3，經(jīng) t 檢驗(yàn)，與非電擊組相比，電擊+溶媒組大鼠逃避錯(cuò)誤次數(shù)明顯增多(P <0.001);與電擊+溶媒組相比，給予
I.Omg/kg 7-氯代硫犬尿酸可顯著降低大鼠逃避錯(cuò)誤次數(shù)(P <0.001);而傳統(tǒng)抗抑郁藥文拉法辛對(duì)大鼠逃避錯(cuò)誤次數(shù)沒(méi)有明顯影響，這一結(jié)果表明，單次給予7-氯代硫犬尿酸在大鼠獲得性無(wú)助模型中表現(xiàn)出快速的抗抑郁作用，并且這一作用優(yōu)于傳統(tǒng)抗抑郁藥文拉法辛。在對(duì)大鼠逃避潛伏期的觀察中，發(fā)現(xiàn)非電擊組，電擊+溶媒組、電擊+0. lmg/kg 7-氯代硫犬尿酸組、電擊+1. Omg/kg 7-氯代硫犬尿酸組、電擊+40mg/kg文拉法辛組逃避潛伏期(s)分別為15. 32±1· 54,25. 05±2· 19,20. 11±1· 72,13. 92±1· 94,20. 06±1· 85。結(jié)果見(jiàn)圖4，經(jīng)t檢驗(yàn)，與非電擊組相比，電擊+溶媒組大鼠逃避潛伏期明顯延長(zhǎng)(P < 0. 01)；與電擊+溶媒組相比，給予I. Omg/kg 7-氯代硫犬尿酸可顯著縮短大鼠逃避潛伏期(P < 0.01);而傳統(tǒng)抗抑郁藥文拉法辛對(duì)大鼠逃避潛伏期則沒(méi)有明顯影響，這一結(jié)果表明，單次給予7-氯代硫犬尿酸在大鼠獲得性無(wú)助模型中表現(xiàn)出快速的抗抑郁作用，并且這一作用同樣優(yōu)于傳統(tǒng)抗抑郁藥文拉法辛。從上述實(shí)驗(yàn)可以看出，7-氯代硫犬尿酸具有快速起效的抗抑郁潛力，可以作為抗抑郁藥物來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)和研究。
權(quán)利要求
1.7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于所述抑郁癥為單相抑郁癥和/或雙相抑郁癥。
3.一種預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物，其活性成分為7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于所述抑郁癥為單相抑郁癥和/或雙相抑郁癥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種7-氯代硫犬尿酸的新用途。所述新用途為7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，7-氯代硫犬尿酸可顯著降低強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)大鼠的不動(dòng)時(shí)間、顯著降低獲得性無(wú)助實(shí)驗(yàn)中大鼠的逃避錯(cuò)誤次數(shù)及逃避潛伏期，同時(shí)不改變大鼠的自發(fā)活動(dòng)。證明了7-氯代硫犬尿酸具有抗抑郁作用且具有快速起效的抗抑郁潛力，因此，可用于治療由各種因素引起的抑郁癥。
文檔編號(hào)A61K31/47GK102600154SQ20121001890
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月20日
發(fā)明者丁增波, 劉萌萌, 朱維莉, 王慎軍, 陸林 申請(qǐng)人:北京大學(xué)