茉莉酮酸酯治療膀胱功能障礙的用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供用于在哺乳動(dòng)物(特別是人)中調(diào)節(jié)膀胱收縮性和/或治療膀胱功能障礙特別是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的包含茉莉酮酸酯的制劑或組合物，以及茉莉酮酸酯用于治療膀胱功能障礙的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】茉莉酮酸酯治療膀胱功能障礙的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明提供用于在哺乳動(dòng)物(特別是人)中治療膀胱功能障礙特別是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(overactive bladder)的包含茉莉酮酸酯的制劑或組合物，以及茉莉酮酸酯用于治療膀胱功能障礙的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]膀胱功能障礙
[0003]膀胱功能障礙是由膀胱組織的功能異常引起的，導(dǎo)致排尿困難、尿急、尿頻和夜尿(nocturinia)的刺激性癥狀，以及流速降低、尿不盡、排尿猶豫和排尿 時(shí)間增加的阻塞性癥狀。一種類(lèi)型的膀胱功能障礙為膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。這可以歸因于許多因素。
[0004]膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的一種此類(lèi)病cause因是良性前列腺增生(BPH)，其為老年男性中的一種常見(jiàn)病癥。約80%的50歲以上的男性患有不同程度的繼發(fā)于BPH的膀胱出口阻塞(urinary bladder outlet obstruction) (Levin 等人，1999，Urology53:446-450)。膀胱功能障礙癥狀與增大的前列腺對(duì)尿道的作用(其產(chǎn)生部分尿道阻塞)有關(guān)。
[0005]由增大的前列腺引發(fā)的尿道阻塞引起由三個(gè)細(xì)胞過(guò)程介導(dǎo)的膀胱代償性變化，包括膀胱壁厚度增加、順應(yīng)性降低以及逼尿肌去神經(jīng)(detrusor denervation),所述三個(gè)細(xì)胞過(guò)程為:1)降低的神經(jīng)密度；2)線(xiàn)粒體功能障礙；以及3)涉及Ca2+ATP酶功能障礙的來(lái)自肌質(zhì)網(wǎng)的鈣存儲(chǔ)和釋放的調(diào)節(jié)異常(參見(jiàn)例如US2003/0187059)。
[0006]患有良性前列腺增生(BPH)介導(dǎo)的膀胱功能障礙的男性膀胱樣品的Ca2+ATP酶活性比未患有阻塞性癥狀的相似年齡的男性中獲得的膀胱樣品的Ca2+ATP酶水平低約40%(Levin等人，1999，Urology53:446-450)。與部分出口阻塞相關(guān)的收縮功能障礙(contractile dysfunction)與中斷的肌質(zhì)網(wǎng)(SR)Ca2+存儲(chǔ)釋放基制相關(guān)聯(lián),并且收縮功能障礙的程度與肌質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶(SERCA)的降解成正比，如使用酶活性分析和蛋白印跡分析所示的那樣(參見(jiàn)例如Zhao等人，1997，Urology49:293-300)。
[0007]女性中的膀胱功能障礙特別是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥更特別是失禁和較差的逼尿肌收縮均隨著年齡增加而增加(在Li等人，2009，Urology, 74:691-697中評(píng)述)。由美國(guó)泌尿疾病基金會(huì)(American Foundation for Urologic Disease)的膀胱健康委員會(huì)(BladderHealth Council)所提供的研究表明，失禁影響超過(guò)一千萬(wàn)的美國(guó)人,85%為女性,并且影響超過(guò)20%的年齡在45歲以上的女性，而且該數(shù)量隨年齡增加而增加。
[0008]在女性中，雌性激素的變化被認(rèn)為在介導(dǎo)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的癥狀(例如包括失禁、尿急和尿頻)方面發(fā)揮主要作用，這歸因于觀察到的在低雌激素狀態(tài)中尿道和盆骨底肌肉的無(wú)力以及不活躍的逼尿肌平滑肌收縮。功能障礙的可能解釋是雌激素水平和流向膀胱與尿道組織的血流之間具有直接關(guān)系，其增加自由基生成和氧化性損傷。作為流向膀胱和尿道的血流減少的結(jié)果，與雌激素水平相關(guān)的氧化性損傷能夠解釋在低雌激素水平如絕經(jīng)期中與膀胱和尿道有關(guān)的Ca2+ATP酶活性降低。切除卵巢(OX)的兔子在28天之后，肌肉和粘膜二者的總Ca2+ATP酶活性顯著降低，表明在OX之后鈣存儲(chǔ)和釋放受損(Li等人，2009，Urology74:691-697)。
[0009]導(dǎo)致膀胱功能障礙的出口阻塞的其它病因包括但不限于膀胱頸的癌癥、硬化或纖維化、尿道結(jié)構(gòu)疾病(urethral structure disease)、尿道瓣膜以及平滑肌和橫紋括約肌協(xié)動(dòng)失調(diào)(striated sphincter dyssynergia)(在 US2006/0234939 中評(píng)述)。此外，兒童可能患有先天性尿道阻塞(US6，191，156)。
[0010]膀胱過(guò)度活動(dòng)癥還可能作為由包括但不限于中風(fēng)、帕金森氏病、糖尿病、多發(fā)性硬化、周?chē)窠?jīng)病變或脊髓損傷的病癥導(dǎo)致的神經(jīng)損傷的結(jié)果而發(fā)生。
[0011]已經(jīng)嘗試多種療法來(lái)治療膀胱功能障礙特別是膀胱過(guò)度活躍癥。這些療法包括但不限于抗膽堿能藥、 前列腺素抑制劑、P -腎上腺素能激動(dòng)劑、C0X2抑制劑、鈣通道調(diào)節(jié)劑(參見(jiàn)例如第6，444，685,6, 19，156,6514, 991,7, 459，430號(hào)美國(guó)專(zhuān)利)。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)受磷蛋白(一種SERCA抑制劑)存在于膀胱肌質(zhì)網(wǎng)中并可以在膀胱收縮性(bladdercontractility)中發(fā)揮作用(Nobe 等人，2001，J.Physiol.535:867-878)。
[0012]茉莉酮酸酯
[0013]茉莉酮酸酯是在可食用植物中發(fā)現(xiàn)的少量存在的一類(lèi)植物應(yīng)激激素，其特征在于環(huán)戊酮環(huán)。已經(jīng)公開(kāi)了茉莉酮酸酯的各種用途。實(shí)例包括促進(jìn)植物生長(zhǎng)(美國(guó)專(zhuān)利第5，436，226號(hào))、驅(qū)蟲(chóng)(美國(guó)專(zhuān)利第5，118711號(hào))、治療癌癥(美國(guó)專(zhuān)利第6，469，061號(hào))和治療由營(yíng)養(yǎng)不良和疾病引起的骨骼肌變性(美國(guó)專(zhuān)利第6，465，021號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第201000003346號(hào))、疼痛緩解(W02009019693)、釋放心理壓力(美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第200700420567號(hào))、用作睡眠補(bǔ)充劑的組分(JP2000355545)、治療干燥皮膚(美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第20110085999號(hào))、處理織物上的惡臭(美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第20110070181號(hào))、治療心力衰竭以及相關(guān)病癥(US2011)。還發(fā)現(xiàn)茉莉酮酸酯能增加心臟肌質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+ATP酶(參見(jiàn)例如Antipenko等人，1997，J.Biol.Chem.272:2852-60)和骨骼肌(參見(jiàn)例如1umaa 等人,2002, J.Pharmacol.Exp.Ther.300:638-46; Starling 等人,1995, Biochem.J.308:343-6 和 Starling 等人,1994, Biochemistryl5:3023-31)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明提供了在有需要的個(gè)體中調(diào)節(jié)膀胱收縮性的方法，其包括給藥有效調(diào)節(jié)所述膀胱收縮性的量的至少一種茉莉酮酸酯和任選存在的至少一種其它物質(zhì)，其中所述物質(zhì)為用于治療膀胱功能障礙的藥物或天然物質(zhì)。在相關(guān)方面，本發(fā)明涉及在個(gè)體中治療膀胱功能障礙特別是非心理應(yīng)激(non-psychological stress)相關(guān)性膀胱功能障礙甚至更特別是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的方法，其包括給藥有效治療所述膀胱功能障礙特別是非心理應(yīng)激相關(guān)性膀胱功能障礙甚至更特別是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的量的至少一種茉莉酮酸酯，所述膀胱功能活動(dòng)癥甚至更特別為年齡相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥和/或非心理應(yīng)激相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物，并且在甚至更特別的實(shí)施方案中，所述個(gè)體為人。
[0015]本發(fā)明還提供用于在哺乳動(dòng)物(例如人)中調(diào)節(jié)膀胱收縮性和/或非心理應(yīng)激相關(guān)性膀胱功能障礙的組合物，其包含至少一種茉莉酮酸酯和任選存在的至少一種其它物質(zhì)，其中所述物質(zhì)可以是用于治療所述膀胱功能障礙的藥物或天然物質(zhì)。所述物質(zhì)可以是抗氧化劑、維生素、氨基酸和/或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。所述組合物可以包含茉莉酮酸酯(例如茉莉酮酸甲酯)、至少兩種堿性氨基酸(例如精氨酸和瓜氨酸)和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑(例如牛磺酸)。所述組合物可以包含茉莉酮酸酯、精氨酸、瓜氨酸和?；撬?。特別地，所述組合物可以包含茉莉酮酸甲酯、精氨酸、瓜氨酸和?；撬幔蛘甙樖?茉莉酮酸酯、精氨酸、瓜氨酸和?；撬帷?br> [0016]在相關(guān)方面，本發(fā)明還提供茉莉酮酸酯和任選存在的一種其它物質(zhì)在配制用于在哺乳動(dòng)物(例如人)中調(diào)節(jié)膀胱收縮性和/或治療膀胱功能障礙(例如非心理應(yīng)激相關(guān)性膀胱功能障礙)特別是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(例如年齡相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、非心理應(yīng)激相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥)的藥物中的用途，其中所述物質(zhì)為用于治療膀胱功能障礙特別是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(例如年齡相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥)的藥物或天然物質(zhì)。
[0017]具體實(shí)施方案詳述
[0018]除非本文另有清楚地說(shuō)明，凡提供一個(gè)范圍的值，應(yīng)當(dāng)理解為該范圍的上限和下限之間的每個(gè)中間值，至下限單位的十分之一，以及該指定范圍內(nèi)的任意其它指定值或中間值均包含在本發(fā)明內(nèi)?？梢元?dú)立地包括在較小范圍內(nèi)的這些較小范圍的上限和下限也包含在本發(fā)明內(nèi)，受指定范圍內(nèi)任何明確排除的限制。凡指定范圍包括限制之一或者兩者，除去包括限制的兩者中任一者的范圍也包含在本發(fā)明內(nèi)。
[0019]除非另有說(shuō)明，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。雖然與本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料也可以用于本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。
[0020]必須注意到，除非本文另有清楚地說(shuō)明，如本文和所附權(quán)利要求中所用，單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)。
[0021]必須注意到，如本文 和所附權(quán)利要求中所用，術(shù)語(yǔ)“組合物”和“制劑”可互換使用。
[0022]定義
[0023]如本文所用，術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”表示調(diào)整膀胱收縮性的量和/或速率。優(yōu)選地，膀胱收縮性是受激的。
[0024]如本文所定義，術(shù)語(yǔ)“膀胱過(guò)度活動(dòng)癥”是任意類(lèi)型的下泌尿道病癥，其特征在于排尿欲(desire to void)的頻率增加，無(wú)論是完全的或間斷的，并且其中隨意控制部分至全部喪失，而且其中存在或不存在遺尿(失禁)。癥狀包括但不限于尿急、失禁、欲望性尿失禁、尿頻和夜尿。
[0025]茉莉酮酸酯
[0026]用于本文公開(kāi)的組合物和方法的茉莉酮酸酯可以具有式I，
[0027]式I
[0028]
IsE3
k I
/ Tf I 10 12
\A\ )剛碼
[0029]其中:[0030]n 為 0、1 或 2;
[0031]R1為0H、烷氧基、0-葡糖基或亞氨基，
[0032]R2為0H、O、燒氧基或0_匍糖基，
[0033]R3, R4和R5為H、0H、烷氧基或0_葡糖基，和/或
[0034]其中R1和R2 —起或者R1和R4—起形成內(nèi)酯，并且進(jìn)一步地其中C3:C7、C4 = C5和C9 = Cltl之間的鍵可以是雙鍵或單鍵；
[0035]或者是所述式的衍生物，其中所述衍生物具有下列中的至少一種:
[0036]C3處的低級(jí)?；鶄?cè)鏈(游離酸、酯或綴合物)、C6碳處的酮基或羥基(游離羥基或酯)部分、或C7處的正戊烯基或正戊基側(cè)鏈。
[0037]在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述茉莉酮酸酯可以是選自下列的至少一員:茉莉酮酸甲酯、茉莉酮酸、茉莉酮、7-異-茉莉酮酸、9，10- 二氫茉莉酮酸、2，3- 二脫氫茉莉酮酸、
3,4-二脫氫茉莉酮酸、3，7-二脫氫茉莉酮酸、4，5-二脫氫茉莉酮酸、4，5-二脫氫-7-異-茉莉酮酸、葫蘆酸(cucurbic acid)、6_表-葫蘆酸、6-表-葫蘆酸內(nèi)酯、12-羥基-茉莉酮酸、12-羥基-茉莉酮酸-內(nèi)酯、11-羥基-茉莉酮酸、8-羥基-茉莉酮酸、高-茉莉酮酸(homo-jasmonic acid)、雙高-茉莉酮酸(dihomo-jasmonic acid)、11-輕基-雙高-茉莉酮酸、8-羥基-雙高-茉莉酮酸、塊莖酸、塊莖酸-0- ^ -吡喃葡萄糖苷、葫蘆酸-0- ^ -吡喃葡萄糖苷、5，6- 二脫氫茉莉酮酸、6，7- 二脫氫茉莉酮酸、7，8- 二脫氫茉莉酮酸、順式-茉莉酮、二氫-異茉莉酮酸甲酯、二氫-茉莉酮、茉莉酮酸的氨基酸綴合物、所述茉莉酮酸的低級(jí)烷基酯、以及它們的載體配體綴合物和立體異構(gòu)體。
`[0038]組合物
[0039]所述組合物可以包含上述茉莉酮酸酯。此外，所述組合物還可以包含至少一種用于調(diào)節(jié)膀胱收縮性和/或治療膀胱功能障礙特別是非應(yīng)激相關(guān)性膀胱功能障礙甚至更特別是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥甚至還更特別是年齡相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的其它藥物或天然物質(zhì)。該藥物或物質(zhì)可以包括但不限于會(huì)有效治療膀胱功能障礙特別是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥和/或增強(qiáng)茉莉酮酸酯作用的物質(zhì)。這樣的物質(zhì)可以包括但不限于度洛西汀、單胺攝取抑制劑、解痙藥、抗膽堿能藥、P -3腎上腺素受體激動(dòng)劑(參見(jiàn)例如第6，444，685和6，569，873號(hào)美國(guó)專(zhuān)利)、鈣增敏劑、抗氧化劑(參見(jiàn)例如US2003/0187059)、鈣通道調(diào)節(jié)劑(參見(jiàn)例如US2006/0234939)。
[0040]所述組合物可以包含與藥物或物質(zhì)組合的茉莉酮酸酯，所述藥物或物質(zhì)可以包括但不限于黃苗屬(Astragalus)或從其衍生的物質(zhì)(例如黃苗甲苷)、姜酹、?；撬?、綠茶或從它們衍生的物質(zhì)(例如表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯)、姜酚、氨基酸如?；撬岷途彼峒肮习彼?。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可以包含茉莉酮酸甲酯、精氨酸、瓜氨酸和?；撬?。
[0041]所述組合物特別是藥物組合物可配制為用于通過(guò)多種途徑給藥，所述途徑包括口月艮、經(jīng)皮、腸胃外(皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)和肌內(nèi))。所述組合物還可以配制為用于經(jīng)尿道給藥，并且可以是栓劑形式(參見(jiàn)例如US2006/0234939)?；蛘?，所述組合物可以配制為用于陰道給藥，并且可以是陰道栓劑、乳膏劑、軟膏劑、液態(tài)制劑、陰道環(huán)、棉塞(tampon)、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑形式(參見(jiàn)例如US2006/0234939)。
[0042]這樣的組合物用藥學(xué)領(lǐng)域公知的方式制備得到，并且包含作為活性成分的至少一種用于上述方法的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明組合物中活性成分的量是約0.5-100重量％。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受”是指聯(lián)邦或州政府的監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)或者在美國(guó)藥典或其他普遍公認(rèn)的藥典中列出的可用于動(dòng)物更特別地用于人。選擇用于所述組合物的適合組分對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是常規(guī)手段。顯然，也可以使用適合的載體、溶劑、膠凝(gel forming)成分、分散體形成成分、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、潤(rùn)濕化合物、控釋組分和本【技術(shù)領(lǐng)域】常用的其他組分。靜脈內(nèi)溶液形式的藥物組合物是優(yōu)選的?；钚猿煞挚梢耘渲圃谙嗤乃幬镏苿┲小；蛘?，活性成分被配制成單獨(dú)的藥物劑型。藥物劑型的組合可以作為單一藥物產(chǎn)品或試劑盒(任選地與藥物產(chǎn)品的正確使用的包裝插頁(yè)一起)包裝用于本發(fā)明的方法中。
[0043]本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案是藥物產(chǎn)品，其包含單獨(dú)或共同作為活性成分的一種或多種茉莉酮酸酯或其藥物可接受的鹽以及一種或多種用于在哺乳動(dòng)物中降低肌肉疲勞和/或增加骨骼肌肉性能的其它物質(zhì)作為組合制劑。
[0044]在又一實(shí)施方案中，所述藥物產(chǎn)品可以在單獨(dú)組合物中包含一種、兩種或更多種上述茉莉酮酸酯。
[0045]給藥和用途
[0046]如上所述，任選地與其它物質(zhì)組合的一種或多種茉莉酮酸酯可以用于治療膀胱功能障礙特別是非應(yīng)激相關(guān)性膀胱功能障礙。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，任選地與其它物質(zhì)組合的茉莉酮酸酯可以用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥特別是非應(yīng)激相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。非心理應(yīng)激相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥包括但不限于年齡相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥或神經(jīng)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，年齡相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥可以歸因于前列腺增生、與良性前列腺腫大相關(guān)的病癥，或者在另一實(shí)施方案中可以歸因于與絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏。在一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥可以作為由病癥導(dǎo)致的神經(jīng)損傷的結(jié)果而發(fā)生，所述病癥包括但不限于中風(fēng)、帕金森氏病、糖尿病、多發(fā)性硬化、周?chē)窠?jīng)病變或脊髓損傷。
[0047]可以同時(shí)、分別或依次給藥所述活性成分。所述活性成分的給藥途徑包括但不限于:腸內(nèi)，例如口服或直腸；或腸 胃外，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)尿道、陰道、腹膜內(nèi)或經(jīng)皮。
[0048]此外，所述活性成分可以以下形式給藥:速釋制劑(在藥物給藥之后立刻提供藥物釋放的藥物制劑)、控釋制劑(其中非即刻釋放的制劑)或緩釋制劑(在藥物給藥之后的延長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)提供藥物的逐漸釋放，優(yōu)選但不一定在藥物給藥之后的延長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)(例如長(zhǎng)達(dá)約72小時(shí)、約66小時(shí)、約60小時(shí)、約54小時(shí)、約48小時(shí)、約42小時(shí)、約36小時(shí)、約30小時(shí)、約24小時(shí)、約18小時(shí)、約12小時(shí)、約10小時(shí)、約8小時(shí)、約4小時(shí)內(nèi))產(chǎn)生基本恒定的藥物血液水平的藥物制劑)。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，可以在活動(dòng)開(kāi)始之前給藥所述組合物，其中對(duì)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥狀的抑制是期望的。
[0049]所用的組合物可以?xún)?yōu)選口服給藥，優(yōu)選每天一次。
[0050]根據(jù)本發(fā)明，取決于患者的年齡、體重和身體狀況，茉莉酮酸酯的建議日劑量通常為約0.01-50mg，優(yōu)選為約0.02-20mg,更優(yōu)選為約0.05_10mg，甚至更優(yōu)選為約
0.05-0.10mg。向個(gè)體給藥的茉莉酮酸酯的有效量取決于所要治療的病癥、給藥途徑、患者的年齡、體重和身體狀況。還可以使用相似劑量的其它物質(zhì)。
實(shí)施例[0051]在下列非限制性實(shí)施例中會(huì)進(jìn)一步描述上述組合物和方法。實(shí)施例僅舉例說(shuō)明了各種實(shí)施方案，并且不在本文所述的材料、條件、重量比、工藝參數(shù)等方面限制本發(fā)明。
[0052]5名個(gè)體(4名男性和I名女性)同意參加研究。個(gè)體的年齡為55-73歲，并且平均年齡為67歲。所有參與者經(jīng)受明顯的膀胱功能障礙癥狀，包括尿頻、尿急和尿流速降低。個(gè)體每天一次攝取50-100微克茉莉酮酸酯，持續(xù)30天。在兩周時(shí)，約1/2的個(gè)體經(jīng)歷改善的膀胱功能。到30天時(shí)，所有患者報(bào)道了在尿頻、尿急和尿流速方面的改善。例如，多名個(gè)體注意到，在治療之前，他們平均夜間覺(jué)醒2次以進(jìn)行小便，在攝取茉莉酮酸酯之后降低為I次或0次。其它個(gè)體甚至得到更大的改善，從平均晚上覺(jué)醒3-4次以進(jìn)行小便變?yōu)镮次。日間上廁所次數(shù)也降低約50%。多名患者還注意到徹底減輕的尿急，其使“保持時(shí)間”從約10分鐘增加至60分鐘，即，在延長(zhǎng)的航空旅行期間。此外，多名男性個(gè)體報(bào)道排尿流速增加高達(dá)100%。
[0053]本發(fā)明可以在不背離其精神或?qū)嵸|(zhì)特征的情況下以其它形式實(shí)施或以其它方式進(jìn)行。因此，本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是所有方面的舉例說(shuō)明而不是限制性的，并且等同的意義和范圍的 所有改變都預(yù)期包含在內(nèi)。
[0054]在整個(gè)本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中引用的各種文獻(xiàn)均各自以其整體援引加入本文。
【權(quán)利要求】
1.在有需要的哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)膀胱收縮性和/或治療非心理相關(guān)性膀胱功能障礙的方法，其包括給藥有效調(diào)節(jié)所述膀胱收縮性和/或治療所述非心理應(yīng)激相關(guān)性膀胱功能障礙的量的至少一種茉莉酮酸酯。
2.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述非心理應(yīng)激相關(guān)性膀胱功能障礙是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述茉莉酮酸酯具有結(jié)構(gòu)(I)，
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述茉莉酮酸酯為選自下列的化合物:茉莉酮酸甲酯、茉莉酮酸、茉莉酮、7-異-茉莉酮酸、9，10- 二氫茉莉酮酸、2，3- 二脫氫茉莉酮酸、3, 4- 二脫氫茉莉酮酸、3，7- 二脫氫茉莉酮酸、4，5- 二脫氫茉莉酮酸、4，5- 二脫氫-7-異-茉莉酮酸、葫蘆酸、6-表-葫蘆酸、6-表-葫蘆酸內(nèi)酯、12-羥基-茉莉酮酸、12-羥基-茉莉酮酸-內(nèi)酯、11-羥基-茉莉酮酸、8-羥基-茉莉酮酸、高-茉莉酮酸、雙高-茉莉酮酸、11-羥基-雙高-茉莉酮酸、8-羥基-雙高-茉莉酮酸、塊莖酸、塊莖酸-0-b-吡喃葡萄糖苷、葫蘆酸-0-b-吡喃葡萄糖苷、5，6- 二脫氫茉莉酮酸、6，7- 二脫氫茉莉酮酸、7，8- 二脫氫茉莉酮酸、順式-茉莉酮、二氫-異茉莉酮酸甲酯、二氫-茉莉酮、茉莉酮酸的氨基酸綴合物、所述茉莉酮酸的低級(jí)烷基酯、以及它們的載體配體綴合物和立體異構(gòu)體。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其還給藥至少一種其它物質(zhì)，其中所述物質(zhì)為用于降低肌肉疲勞和/或增加肌肉性能的藥物或天然物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述物質(zhì)為抗氧化劑、維生素、氨基酸和/或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中向所述哺乳動(dòng)物給藥茉莉酮酸酯、瓜氨酸、精氨酸和牛磺酸。
8.用于在有需要的哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)膀胱收縮性和/或非心理應(yīng)激相關(guān)性膀胱功能障礙的組合物，其包含茉莉酮酸酯。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述非心理應(yīng)激相關(guān)性膀胱功能障礙是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。
10.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述茉莉酮酸酯具有結(jié)構(gòu)(I)，
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述茉莉酮酸酯為選自下列的化合物:茉莉酮酸甲酯、茉莉酮酸、茉莉酮、7-異-茉莉酮酸、9，10- 二氫茉莉酮酸、2，3- 二脫氫茉莉酮酸、3, 4-二脫氫茉莉酮酸、3，7-二脫氫茉莉酮酸、4，5-二脫氫茉莉酮酸、4，5-二脫氫-7-異-茉莉酮酸、葫蘆酸、6-表-葫蘆酸、6-表-葫蘆酸內(nèi)酯、12-羥基-茉莉酮酸、12-羥基-茉莉酮酸-內(nèi)酯、11-羥基-茉莉酮酸、8-羥基-茉莉酮酸、高-茉莉酮酸、雙高-茉莉酮酸、11-羥基-雙高-茉莉酮酸、8-羥基-雙高-茉莉酮酸、塊莖酸、塊莖酸-0- ^ -吡喃葡萄糖苷、葫蘆酸-0-0 -吡喃葡萄糖苷、5，6- 二脫氫茉莉酮酸、6，7- 二脫氫茉莉酮酸、7，8- 二脫氫茉莉酮酸、順式-茉莉酮、二氫-異茉莉酮酸甲酯、二氫-茉莉酮、茉莉酮酸的氨基酸綴合物、所述茉莉酮酸的低級(jí)烷基酯、以及它們的載體配體綴合物和立體異構(gòu)體。
12.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述膀胱過(guò)度活動(dòng)癥為年齡相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述年齡相關(guān)性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥歸因于前列腺增生或雌激素缺乏。
14.如權(quán)利要求8所述的組合物，其還包含至少一種其它物質(zhì)。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述物質(zhì)為抗氧化劑、維生素、氨基酸和/或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。
16.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述組合物包含茉莉酮酸酯、精氨酸、瓜氨酸和?；撬?。
17.茉莉酮酸酯和任選存在的至少一種其它物質(zhì)在配制用于在哺乳動(dòng)物中治療所述膀胱功能障礙和/或調(diào)節(jié)膀胱收縮性的藥物中的用途。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述哺乳動(dòng)物為人。
【文檔編號(hào)】A61K31/122GK103429234SQ201180059499
【公開(kāi)日】2013年12月4日 申請(qǐng)日期:2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月10日
【發(fā)明者】B·布羅迪 申請(qǐng)人:布羅迪健康科學(xué)有限公司