專利名稱：包含撲熱息痛的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有治療有效劑量撲熱息痛(paracetamol)的撲熱息痛腸胃外組合物；其制備方法，所述方法包括所述組合物的治療用途。
背景技術(shù)：
撲熱息痛(對乙酰氨基酚)是一種常見的鎮(zhèn)痛和解熱藥物，其用于緩解發(fā)熱、頭痛和其它輕微疼痛。它是眾多傷風和流感藥物以及許多鎮(zhèn)痛處方的主要成分。所述藥物常用作鎮(zhèn)痛劑和解熱劑，以及用作急性疼痛和慢性疼痛的疼痛緩解劑。撲熱息痛注射劑用于急性發(fā)熱病狀的治療以及急性疼痛(包括術(shù)后疼痛)治療的鎮(zhèn)痛劑。口服給藥的包含撲熱息痛的藥物制劑已眾所周知。然而，由于不像口服組合物需先崩解且溶解于胃腸道中才能吸收，普遍認可呈溶液形式的含有撲熱息痛的濃縮腸胃外藥物組合物由于其提供快速開始的藥理作用，而具有優(yōu)于固體組合物的數(shù)個優(yōu)點。市面上可獲得的有兩類常規(guī)的撲熱息痛腸胃外制劑。第一類包含呈現(xiàn)于2ml溶液中的150mg/ml撲熱息痛。這一劑型提供每劑300mg的撲熱息痛，遠低于最低治療劑量500mg。這些藥物具有約24. 80cps的高粘度，當通過肌肉內(nèi)途徑給藥時會引起疼痛。另外，這一劑型具有遞送不足治療量的額外缺點。另一腸胃外制劑包含濃度是10mg/ml的撲熱息痛水溶液，呈現(xiàn)于50ml和IOOml的小瓶中，分別提供每小瓶500mg和IOOOmg的撲熱息痛。這些劑型僅通過靜脈輸注給藥并且明顯不適于肌肉內(nèi)途徑。所述劑型不適用于門診部(Out-Patient-Department(OPD))情形。這些劑型與其它靜脈液體(例如環(huán)丙沙星靜脈輸注(Ciprofloxacin I. V. infusion))一起同時給藥是不方便的。另外，這些劑型的制造需要額外基礎(chǔ)設(shè)施、較大的儲存空間和大量運輸，增加了這些產(chǎn)品的最終成本。因此存在未被滿足的需要，即提供含有高濃度撲熱息痛的可注射組合物，其可以肌肉內(nèi)給藥的單一劑量遞送治療劑量(500mg)，而不會引起患者的疼痛。另外，需要可適合于靜脈輸注給藥的所述高濃度劑型。PCT/IN2009/000038涉及用于腸胃外給藥的包含撲熱息痛的水性、穩(wěn)定的藥物組合物，其中組合物中撲熱息痛的濃度是10mg/lml。所述劑型僅適用于靜脈輸注。PCT/IB2008/003217公開僅通過靜脈輸注給藥的含有10mg/lml乙酰氨基酚的穩(wěn)定水性制劑，以及其制備方法。PCT/NL2004/000819涉及一種具有水性狀態(tài)的組合物，用于灌注給藥至少一種活性成分，尤其是藥理成分，例如撲熱息痛。
PCT/GR2001/000047公開用于腸胃外給藥的撲熱息痛的穩(wěn)定溶液，其中撲熱息痛的濃度是150mg/lml。這些藥物需要以多次劑量給藥來達到500mg治療劑量，且因此是不適合的。PCT/EP1999/005486描述一種藥物組合物，其特征在于a)其包含i)撲熱息痛、 )每重量份撲熱息痛I體積份到4體積份的低分子量醇、和iii)每重量份撲熱息痛I體積份到5體積份的聚乙二醇；b)其實質(zhì)上無水；和c)其用每重量份撲熱息痛4體積份到10體積份的水形成供注射用的澄清溶液。如所述專利中所公開，所公開的溶液“實質(zhì)上無水”應(yīng)理解為意指組合物含有低于0.1重量％的水。預(yù)期所公開的溶液粘度極大。因此，這些溶液應(yīng)用水稀釋以提供注射液，其中每重量份撲熱息痛具有i) I體積份到4體積份的低分子量醇、 ) I體積份到5體積份的聚乙二醇、和iii)4體積份到10體積份的水。所述專利的實施例實施例I中描述了具有約210mg/ml撲熱息痛效價的濃縮無水溶液的制備。實施例實施例2中描述了稀釋這一濃縮無水溶液以制造注射液。如所計算， 注射液中撲熱息痛的效價是約每毫升注射液85. 60mg撲熱息痛。PCT/IB2008/003925涉及含有約10mg/lml撲熱息痛的穩(wěn)定水溶液，其僅通過靜脈
輸注給藥。PCT/US2008/083458涉及含有10mg/ml撲熱息痛的組合物，其僅通過靜脈輸注給藥。PCT/EP2002/011498涉及即用型高穩(wěn)定性撲熱息痛可注射溶液，其通過混合撲熱息痛、水、丙二醇和檸檬酸鹽緩沖劑制備，其中撲熱息痛的濃度高達40mg/ml，其僅通過靜脈輸注給藥。PCT/EP2002/002696涉及每升含有I克到17克撲熱息痛(即lmg/ml到17mg/ml)的撲熱息痛腸胃外水溶液，其僅通過靜脈輸注給藥。PCT/EP2000/006871涉及包含至少10% w/v撲熱息痛于無水PEG 200中的液態(tài)藥物組合物。如公開在實施例I中的22% (w/v)撲熱息痛溶液的粘度是168. 4cps，因此不適合用作可注射劑。EP2087909描述含有最高濃度的I克撲熱息痛/100毫升蒸餾水和緩沖劑的即用型撲熱息痛可注射溶液，其僅以靜脈輸注形式給藥。EP0916347公開撲熱息痛以及撲熱息痛與其它物質(zhì)(如東莨菪堿正丁基溴(hyoscine-n-butyl bromide)和憐酸可待因(codeine phosphate))的組合的注射液。印度專利申請案第1746/MUM/2008號涉及一種撲熱息痛的藥物制劑，其對患者提供簡易給藥。上述申請案主張含有15% w/v最高濃度撲熱息痛的撲熱息痛注射劑，其使用四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)與水的組合。然而，這些溶液無法以2ml到3ml遞送所需的500mg治療劑量。印度專利申請案第1532/DEL/2008號涉及通過靜脈途徑給藥撲熱息痛，其中撲熱息痛與不活潑的成分(如緩沖劑、等滲劑等)組合溶解在注射用水中。然而，這些溶液也無法以2ml到3ml提供所需的500mg治療劑量。印度專利申請案第1529/DEL/2008號涉及撲熱息痛與氧氟沙星(ofloxacin)的組合物，其使用水性媒劑，通過靜脈途徑給藥。印度專利申請案第1530/DEL/2008號描述撲熱息痛與環(huán)丙沙星于水性媒劑中的組合物，其通過靜脈途徑給藥。印度專利申請案第1531/DEL/2008號描述一種撲熱息痛與雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)于水性媒劑中的組合物,其用于靜脈內(nèi)給藥。印度專利申請案第2708/DEL/2006號包含治療活性物質(zhì)的水溶液；優(yōu)選撲熱息痛與輕丙基 β 環(huán)糊精(hydroxyl propyl beta cyclodextrin (HP-B-CD))復(fù)合，封入生理學和藥學上可接受的含有常規(guī)親脂性表面活性劑的油中，所述油又被分散在含有已知親水性表面活性劑的水性介質(zhì)中。印度專利申請案第3782/DELNP/2005號涉及一種新穎的撲熱息痛可注射制劑，其包含水性溶劑、PKa值在4. 5與6. 5之間的緩沖劑、等滲劑和撲熱息痛二聚物，其中所述二聚物用于制劑的穩(wěn)定化。印度專利申請案第8070/DELNP/2008號涉及一種供通過灌注使用的撲熱息痛水·溶液，其包含至少一種可與酚鹽反應(yīng)的物質(zhì)。撲熱息痛微溶于水中，因此各種溶劑，如丙二醇、聚乙二醇400、縮甲醛甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚和乙醇等，由于撲熱息痛在這些溶劑中顯示比在水中有較高的溶解度，故已在現(xiàn)有技術(shù)中使用。然而，未有現(xiàn)有技術(shù)公開具有500mg撲熱息痛于約2ml或3ml單一劑量中的撲熱息痛可注射劑。單一現(xiàn)有技術(shù)(即IN1746/MUM/2008)報道使用44% v/v四氫呋喃聚乙二醇醚與10% v/v醇(醇名稱未公開)組合與水組合來溶解最高150mg/ml的撲熱息痛。同一現(xiàn)有技術(shù)報道使用48% v/v四氫呋喃聚乙二醇醚與水組合來溶解最高150mg/ml的撲熱息痛。擺在制藥工業(yè)面前的挑戰(zhàn)是提供包含高于150mg/ml到約250mg/ml撲熱息痛的注射劑，以使500mg治療劑量可作為2ml到3ml溶液的注射劑來遞送。另外，盡管所述濃度較高，但是注射劑需具有不超過28CPS的粘度。這一要求迄今尚未達成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供撲熱息痛的高濃度腸胃外組合物，其遞送全治療劑量的撲熱息痛；其制備方法；以及其用途。本發(fā)明的另一目的是提供撲熱息痛的高濃度腸胃外組合物，其以2ml到3ml遞送500mg撲熱息痛的治療劑量。本發(fā)明的另一目的是提供撲熱息痛的腸胃外組合物，其含有每毫升約166毫克到250毫克的撲熱息痛。本發(fā)明的另一目的是提供腸胃外組合物，其在包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水的溶劑系統(tǒng)中含有每暈升約166暈克到250暈克的撲熱息痛。本發(fā)明的另一目的是提供腸胃外組合物，其在包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和水的溶劑系統(tǒng)中含有每毫升約166毫克到250毫克的撲熱息痛。本發(fā)明的另一目的是提供一種撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的腸胃外藥物制齊U，其粘度小于28CPS，適用于肌肉和靜脈給藥。本發(fā)明的上述和其它目的是根據(jù)以下本發(fā)明的優(yōu)選實施例獲得。然而，本發(fā)明的范圍不局限于在后文中論述的特定實施例。在本發(fā)明的一個實施例中，提供撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的腸胃外藥物制齊U，其中在溶劑系統(tǒng)中活性物濃度大于150mg/ml，所述制劑的粘度小于28cps。在本發(fā)明的另一實施例中，提供撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的腸胃外藥物制齊U，其中在溶劑系統(tǒng)中活性物濃度大于150mg/ml,粘度是7cps到28cps,優(yōu)選是7cps到22cps0另外，一種制備活性物濃度在約166mg/ml到250mg/ml范圍內(nèi)的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的腸胃外組合物的方法，其包含a.在惰性氣氛下在溶劑系統(tǒng)中溶解必要量的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽；b.可選地加入抗氧化劑、螯合劑、苯甲醇；c.可選地將pH值調(diào)整在4到8之間； d.將溶液體積調(diào)整到預(yù)設(shè)體積；e.通過O. 22微米過濾介質(zhì)過濾溶液；f.在惰性氣氛下將溶液裝入安瓿/小瓶中；g.可選地對安瓿/小瓶進行高壓滅菌。


無
具體實施例方式本發(fā)明提供撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其在小體積注射液中包含全治療劑量的撲熱息痛，可通過肌肉內(nèi)和靜脈途徑給藥。測定撲熱息痛在各種溶劑(例如四氫呋喃聚乙二醇醚、PEG、乙醇和丙二醇)中的溶解度。撲熱息痛在四氫呋喃聚乙二醇醚、PEG 400、乙醇、丙二醇和水中的溶解度分別是約 205mg/ml、190mg/ml、160mg/ml、113mg/ml 和 14mg/ml。另外，濃度是 205mg/ml 的撲熱息痛于四氫呋喃聚乙二醇醚中的溶液的粘度是約57CPS，其以可注射劑形式應(yīng)用是無法接受的。如先前章節(jié)中指出，現(xiàn)有技術(shù)未能提供在任何溶劑系統(tǒng)中具有高濃度撲熱息痛的可注射劑(500mg于2ml或3ml溶液中)。挑戰(zhàn)在于特制適當?shù)娜軇┫到y(tǒng)以提供含有166mg/ml到250mg/ml撲熱息痛的可注射劑，以使撲熱息痛的治療劑量(500mg)可以2ml到3ml遞送而不會有損這些可注射劑的粘度。已出乎意料地發(fā)現(xiàn)通過溶劑的明智組合，產(chǎn)生四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水的溶劑系統(tǒng)，或四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和水的溶劑系統(tǒng)，可制備實質(zhì)上高濃度撲熱息痛溶液而不顯著增加粘度。在所述組合物中達成的撲熱息痛的高濃度明顯高于現(xiàn)有技術(shù)或市售撲熱息痛注射劑中可達成的濃度。本發(fā)明的組合物中達成的撲熱息痛濃度在約166mg/ml到250mg/ml范圍內(nèi)，由此作為分別包含500毫克于2毫升到3毫升中以及I克于4毫升或6毫升中的可注射劑，提供全治療劑量的撲熱息痛。本發(fā)明的組合物可通過肌肉內(nèi)途徑、靜脈途徑給藥，或以一種常規(guī)使用的靜脈液體(5% w/v葡萄糖注射劑、O. 9% w/v氯化鈉注射劑、具有5% w/v葡萄糖的兒科維持液、
O.9% w/v氯化鈉注射劑與5% w/v葡萄糖、O. 45% w/v氯化鈉注射劑、復(fù)方電解質(zhì)與葡萄糖注射劑3型、復(fù)方乳酸鈉注射劑、10% w/v葡萄糖注射劑、復(fù)方電解質(zhì)與葡萄糖注射劑IV型、復(fù)方電解質(zhì)與葡萄糖注射劑V型、林格乳酸鹽(Ringer Lactate)等)稀釋后以及以抗細菌、抗真菌和殺寄生蟲藥物(如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星(Ievofloxacin)、帕珠沙星(prazufIoxacin)、加替沙星(gatifIoxacin)、莫西沙星(moxifIoxacin)、甲硝唑(metronidazole)、氟康唑(fluconazole)、利奈唑胺(Iinezolid)等)的注射液稀釋后以靜脈內(nèi)注射形式給藥。本發(fā)明的組合物也可以常規(guī)使用的靜脈液體稀釋至所需劑量后，與抗焦慮劑(例如咪達唑侖注射劑(Midazolam injection))或麻醉鎮(zhèn)痛劑(例如朽1檬酸芬太尼注射劑(Fentanyl Citrate injection)) 一起以靜脈內(nèi)注射形式共同給藥。本發(fā)明的組合物可以含有約2ml到約3ml注射液的安瓿/小瓶呈現(xiàn)，或以含有提供多次劑量的撲熱息痛以遞送500mg撲熱息痛的注射液的多劑量小瓶呈現(xiàn)。組合物中可選地并有合適的防腐劑?！?br> 本發(fā)明的組合物能夠以含有500毫克到2克撲熱息痛的單次劑量安瓿/小瓶遞送，用于靜脈內(nèi)使用。因此，對于靜脈內(nèi)給藥，4ml或8ml的含有250mg/ml撲熱息痛的注射液將分別提供I克或2克劑量撲熱息痛的劑量。同樣地，6ml或12ml的含有約166mg/ml本文所公開的撲熱息痛的注射液將分別提供I克或2克劑量的撲熱息痛。另外，通過約166mg/ml注射液提供的撲熱息痛的量是約I克/6毫升、約I. 5克/9毫升、約2克/12毫升。同樣地，通過250mg/ml注射液提供的撲熱息痛的量是約lgm/4ml、約 I. 5gm/6ml、約 2gm/8ml。所選的本文所述藥物組合物可使用22號針或23號針在臀肌、三角肌或大腿內(nèi)側(cè)肌肉進行肌肉內(nèi)注射。在一實施例中，本發(fā)明的腸胃外組合物包含撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽，其以在約166mg/ml到250mg/ml范圍內(nèi)的濃度溶解于四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水中。在另一實施例中，本發(fā)明的腸胃外組合物包含撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽，其以在約166mg/ml到250mg/ml范圍內(nèi)的濃度溶解于四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和水中。聚乙二醇選自聚乙二醇400/600。根據(jù)本發(fā)明的另一實施例，組合物中可選地含有合適的抗氧化劑或其混合物。合適的抗氧化劑選自一硫代甘油、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、異抗壞血酸、焦亞硫酸鉀、焦亞硫酸鈉、丙酸、甲醛次硫酸氫鈉、還原型谷胱甘肽、硫脲、半胱氨酸、N-乙?；腚装彼帷⒌鞍彼?、亞硫酸鈉、檸檬酸鈉等。在本發(fā)明的另一實施例中，組合物中可選地并有螯合劑或其混合物。本文中所用的合適螯合劑包含乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、富馬酸、蘋果酸等。本發(fā)明的注射液確保儲存壽命期間撲熱息痛的穩(wěn)定性。此外，根據(jù)本發(fā)明制造的可注射劑是澄清透明溶液，并且在以一種常規(guī)使用的靜脈液體稀釋時，溶液保持澄清和透明至少持續(xù)到稀釋后6小時，從而使其能安全地用于靜脈內(nèi)給藥。另外，本發(fā)明的組合物與抗細菌、抗真菌和殺寄生蟲藥物(如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、加替沙星、莫西沙星、甲硝唑、氟康唑、利奈唑胺等)的注射液相容，并且所述注射液保持穩(wěn)定、澄清和透明至少持續(xù)到稀釋后6小時。另外，本發(fā)明的組合物與抗焦慮劑(咪達唑侖注射劑)或麻醉鎮(zhèn)痛劑(檸檬酸芬太尼注射劑等)一起在以常規(guī)使用的靜脈液體稀釋時產(chǎn)生澄清透明溶液，并且保持穩(wěn)定、澄清和透明至少持續(xù)到稀釋后6小時。如在現(xiàn)有技術(shù)章節(jié)中所提及，市售撲熱息痛注射劑150mg/ml在25°C下呈現(xiàn)約25CPS的粘度。單一現(xiàn)有技術(shù)，其中在60mg/ml (6% w/v)到150mg/ml (15% w/v)范圍內(nèi)的撲熱息痛溶液已以四氫呋喃聚乙二醇醚乙醇水(約44 : 10 : 46或約4 : I : 4)以及四氫呋喃聚乙二醇醚水(48 52或約I : I)制備 。公開在現(xiàn)有技術(shù)中的實施例的粘度未在專利說明書中提及，因此我們在實驗室中制備所述實施例，并且根據(jù)實施例I和實施例2的粘度分別是13. 5CPS和14. 8CPS。應(yīng)注意，在所述現(xiàn)有技術(shù)中所報道的溶液的濃度在 60mg/ml 到 150mg/ml 之間。出乎意料地，本發(fā)明組合物中撲熱息痛濃度是約166mg/ml到250mg/ml,即約16.6% w/v到25% w/v(其顯著高于現(xiàn)有技術(shù)中所報道的任何可注射劑和市售產(chǎn)品)，在25°C下具有在約7CPS到28CPS范圍內(nèi)的粘度?？蛇M一步注意到，盡管本發(fā)明組合物中撲熱息痛的濃度與在現(xiàn)有技術(shù)中所報道的低濃度溶液的粘度相比明顯較高，但本發(fā)明中明智選擇的溶劑系統(tǒng)能夠使粘度實質(zhì)性降低。在優(yōu)選實施例中，具有約250mg/ml撲熱息痛濃度的本發(fā)明組合物能夠以2ml注射液給藥500mg全治療劑量的撲熱息痛，所述注射液的粘度(約16CPS)低于市售150mg/ml撲熱息痛注射劑以及現(xiàn)有技術(shù)中公開的組合物的粘度。在另一優(yōu)選實施例中，具有約166. 66mg/ml撲熱息痛濃度的本發(fā)明組合物能夠以3ml注射液給藥500mg全治療劑量的撲熱息痛，所述注射液的粘度(7. 45CPS)遠低于市售150mg/ml撲熱息痛注射劑以及現(xiàn)有技術(shù)中公開的組合物的粘度。組合物的pH值在約pH 4到約pH 8的范圍內(nèi)，優(yōu)選在pH 5到pH 7之間，并且更優(yōu)選在PH 5.5到pH 7之間。根據(jù)本發(fā)明，組合物的pH值可選地使用合適的酸/堿調(diào)整到上述數(shù)值?？蛇x地，通過加入緩沖劑調(diào)整pH值，獲得在pH 4到pH 8之間、優(yōu)選在pH 5到pH 7之間并且更優(yōu)選在pH 5. 5到pH 7之間的pH值。所述酸/堿選自鹽酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。適用于組合物的緩沖劑包含檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑等。在一個實施例中，本發(fā)明的組合物在包含25% v/v到40% v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、20% v/v到37% v/v乙醇和水(足量)的溶劑系統(tǒng)中含有約166mg/ml到200mg/ml。在另一實施例中，本發(fā)明的組合物在包含25% v/v到40% v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、23% v/v到35% v/v乙醇和水(足量)的溶劑系統(tǒng)中含有約200mg/ml到250mg/ml。在另一實施例中，本發(fā)明的組合物在包含25% v/v到42% v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、10% v/v到35% v/v乙醇、3% v/v到19% v/v聚乙二醇和水(足量)的溶劑系統(tǒng)中含有約 166mg/ml 到 200mg/ml。在另一實施例中，本發(fā)明的組合物在包含30% v/v到40% v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、24% v/v到35% v/v乙醇、3% v/v到6% v/v聚乙二醇和水(足量)的溶劑系統(tǒng)中含有約 200mg/ml 到 250mg/ml?？蛇x的，將2% v/v到6% v/v苯甲醇并入組合物中?？蛇x的，將抗氧化劑和螯合劑并入組合物中?？蛇x的，將緩沖劑、酸/堿并入組合物中。用于含有約166mg/ml到250mg/ml的組合物的包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水的溶劑系統(tǒng)含有約2. 8 2.0 5. I (實施例第7號)到約I : I : I (實施例12與實施例19)的四氫呋喃聚乙二醇醚乙醇水。這一比率與IN1746/MUM/2008中所報道的10 I的四氫呋喃聚乙二醇醚與乙醇比率或僅含有四氫呋喃聚乙二醇醚與水的溶劑系統(tǒng)形成鮮明對比。撲熱息痛濃度在約166mg/ml到200mg/ml范圍內(nèi)的本發(fā)明組合物使用包含四氫呋·喃聚乙二醇醚、乙醇和水的溶劑系統(tǒng)制備，粘度在約7CPS到約16CPS范圍內(nèi)。撲熱息痛濃度在約200mg/ml到250mg/ml范圍內(nèi)的本發(fā)明組合物使用包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水的溶劑系統(tǒng)制備，粘度在約16CPS到約28CPS范圍內(nèi)。撲熱息痛濃度在約166mg/ml到200mg/ml范圍內(nèi)的本發(fā)明組合物使用包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、丙二醇和水的溶劑系統(tǒng)制備，粘度在約9CPS到約14CPS范圍內(nèi)。撲熱息痛濃度在約200mg/ml到250mg/ml范圍內(nèi)的本發(fā)明組合物使用包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、丙二醇和水的溶劑系統(tǒng)制備，粘度在約14CPS到約28CPS范圍內(nèi)。一種制備活性物濃度在約166mg/ml到250mg/ml范圍內(nèi)的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的腸胃外組合物的方法，其包含a.在惰性氣氛下在溶劑系統(tǒng)中溶解必要量的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽；b.可選地加入抗氧化劑、螯合劑、苯甲醇；c.可選地將pH值調(diào)整在4到8之間；d.將溶液體積調(diào)整到預(yù)設(shè)體積；e.通過O. 22微米過濾介質(zhì)過濾溶液；f.在惰性氣氛下將溶液裝入安瓿/小瓶中；g.可選地對安瓿/小瓶進行高壓滅菌。在惰性氣體吹洗下在攪拌下，將四氫呋喃聚乙二醇醚加入到必要量的乙醇和部分注射用水中。必要量的苯甲醇和/或聚乙二醇400/600可選地加入上述溶液，隨后加入必要量的撲熱息痛直到其完全溶解。必要量的抗氧化劑加入到上述溶液中。另外，加入必要的合適的螯合劑和緩沖劑，并且加入注射用水以達到所需的體積。如果溶液的PH值不在所需范圍內(nèi)，那么加入合適的酸/堿將pH值調(diào)整在4到8之間?？蛇x地使用合適的緩沖劑將溶液PH值維持在4和8之間。溶液通過O. 2微米過濾器過濾，并且在惰性氣體吹洗下裝入適當體積的單次/多次劑量容器中。可選的，注射液通過高壓滅菌來滅菌，并且此后裝入適當體積的單次/多次劑量容器中。在一個實施例中，抗氧化劑在使用時可在工藝開始時加入到四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇和部分注射用水的溶液中。在另一實施例中，在惰性氣體吹洗下在連續(xù)攪拌下制備四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和部分注射用水的溶劑系統(tǒng)，并且在工藝的任何其它階段不加入聚乙二醇。在另一實施例中，制備四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和部分注射用水的溶劑系統(tǒng)，其中抗氧化劑溶解于部分注射用水中。成分的加入順序并不限于以上公開的實施例，并且所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可完成本文所公開的組合物的各種組合。以下非限制性實施例詳細說明本發(fā)明。然而，其不會以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例本發(fā)明的組合物是根據(jù)以上給出的程序制備，因此不再現(xiàn)以避免重復(fù)。實施例I M I撲熱肩、痛注射劑的組成:
權(quán)利要求
1.一種撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其在溶劑系統(tǒng)中以2ml到3ml遞送500mg全治療劑量的撲熱息痛,其中所述撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的濃度大于150mg/ml,并且粘度小于28cps。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述撲熱息痛的濃度是166mg/ml到250mg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2中任一權(quán)利要求所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述溶劑系統(tǒng)包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2中任一權(quán)利要求所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述溶劑系統(tǒng)包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和水。
5.根據(jù)權(quán)利要求I到4所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合 物，其中所述粘度為16cps 28cps,優(yōu)選為7cps 22cps。
6.根據(jù)權(quán)利要求I到3和權(quán)利要求5所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物在包含25% v/v到40% v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、20%v/v到37% v/v乙醇以及使所述組合物總體積達到2 3ml的體積的水的溶劑系統(tǒng)中含有166mg到200mg的以撲熱息痛計的活性物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I到3和權(quán)利要求5所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物在包含25% v/v到40% v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、23%v/v到35% v/v乙醇以及使所述組合物總體積達到2 3ml的體積的水的溶劑系統(tǒng)中含有200mg/ml到250mg/ml的以撲熱息痛計的活性物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I到2和4到5所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物在包含25% v/v到42% v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、10% v/v到35% v/v乙醇、3% v/v到19% v/v聚乙二醇以及使所述組合物總體積達到2 3ml的體積的水的溶劑系統(tǒng)中含有166mg/ml到200mg/ml的以撲熱息痛計的活性物。
9.根據(jù)權(quán)利要求I到2和4到5所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物在包含30% v/v到40% v/v四氫呋喃聚乙二醇醚、24% v/v到35% v/v乙醇、3% v/v到6% v/v聚乙二醇以及使所述組合物總體積達到2 3ml的體積的水的溶劑系統(tǒng)中含有200mg/ml到250mg/ml的以撲熱息痛計的活性物。
10.根據(jù)權(quán)利要求I到2、4到5、8到9所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400/600。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物的粘度是7CPS到約16CPS。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物的粘度是16CPS到28CPS。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物的粘度是9CPS到14CPS。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物的粘度是14CPS到約28CPS。
15.根據(jù)權(quán)利要求I到14所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物可選地含有抗氧化劑、螯合劑或/和緩沖劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求I到15所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物可選地含有2% v/v到6% v/v苯甲醇。
17.一種制備活性物濃度在約166mg/ml到250mg/ml范圍內(nèi)的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的腸胃外組合物的方法，其包含 a.在惰性氣氛下在溶劑系統(tǒng)中溶解必要量的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽； b.可選地加入抗氧化劑、螯合劑、苯甲醇； c.可選地將pH值調(diào)整在4到8之間； d.將溶液體積調(diào)整到預(yù)設(shè)體積； e.通過O.22微米過濾介質(zhì)過濾所述溶液； f.在惰性氣氛下將所述溶液裝入安瓿/小瓶中； g.可選地對所述安瓿/小瓶進行高壓滅菌； 其中所述溶劑系統(tǒng)是四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水，或者其中所述溶劑系統(tǒng)是四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和水。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備活性物濃度在約166mg/ml到250mg/ml范圍內(nèi)的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的腸胃外組合物的方法，其中在步驟“c”中使用鹽酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀將所述溶液的PH值調(diào)整在4到8之間。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備活性物濃度在約166mg/ml到250mg/ml范圍內(nèi)的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的腸胃外組合物的方法，其中在步驟“c”中使用檸檬酸鹽緩沖齊U、磷酸鹽緩沖劑及類似物將所述溶液的PH值調(diào)整在4到8之間。
20.根據(jù)權(quán)利要求I到16所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物在以常規(guī)靜脈液體，抗細菌、抗真菌和殺寄生蟲藥物的輸注液稀釋后并且與抗焦慮劑(咪達唑侖注射劑(Midazolam injection))或麻醉鎮(zhèn)痛劑(朽1檬酸芬太尼注射劑(Fentanyl Citrate injection)等)一起保持穩(wěn)定、澄清和透明至少持續(xù)到稀釋后6小時。
21.根據(jù)權(quán)利要求I到16所述的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度腸胃外組合物，其中所述組合物能夠通過肌肉內(nèi)途徑、靜脈途徑給藥或作為靜脈注射液。
全文摘要
本文公開一種可注射組合物，其含有高濃度的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽，其中在特制的包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、水的溶劑系統(tǒng)或包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇、水的溶劑系統(tǒng)中，撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的濃度大于150mg/ml。所述可注射劑的粘度小于28cps。另外公開制備所述可注射劑的方法。可注射劑在以一種常規(guī)使用的靜脈液體、抗細菌、抗真菌和殺寄生蟲藥物的輸注液稀釋后并且與抗焦慮劑(咪達唑侖注射劑)或麻醉鎮(zhèn)痛劑(檸檬酸芬太尼注射劑等)一起通過肌肉內(nèi)途徑、靜脈途徑給藥或作為靜脈注射液，因為其保持穩(wěn)定、澄清和透明至少持續(xù)到稀釋后6小時。
文檔編號A61K47/10GK102958519SQ201180029973
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者R·柯騰·帕特爾, R·米蘭·帕特爾, J·夏·普瑞卡斯千德拉 申請人:特羅伊卡藥品有限公司