專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療神經(jīng)退行性和應(yīng)激性障礙的靜脈姜黃素及衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及控制和治療應(yīng)激相關(guān)障礙的領(lǐng)域，并且更具體地涉及包含脂質(zhì)體姜黃素的靜脈制劑用于治療神經(jīng)退行性障礙和應(yīng)激障礙的用途，所述的應(yīng)激障礙包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)。
背景技術(shù)：
不限制本發(fā)明的范圍的情況下，將其背景結(jié)合包含姜黃素和其類(lèi)似物以及衍生物的組合物用于治療神經(jīng)性障礙、神經(jīng)退行性障礙和其他障礙的用途來(lái)進(jìn)行描述。第20080033055 號(hào)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(Miller 和 Mitchell，2008)涉及實(shí)現(xiàn) 1，7-二芳基-1，6-庚二烯-3，5- 二酮，以及具體地姜黃素及其類(lèi)似物合成的改進(jìn)方法。此發(fā)明還涉及該合成產(chǎn)物在治療阿爾茨海默病和其他疾病中的用途。第20090143433號(hào)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(Hendrix，2009)公開(kāi)了用于預(yù)防和治療神經(jīng)性疾病和認(rèn)知缺陷(cognitive deficiencies)即阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)、輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitiveimpairment)和其他類(lèi)型的癡呆的制劑，所述的制劑包含治療有效量的姜黃素、胡椒堿、表焙兒茶素(epigallocatechin)-3-沒(méi)食子酸鹽(EGCG)和N-乙酰基半胱氨酸。該組合針對(duì)一些或者所有可以導(dǎo)致神經(jīng)性缺陷、退化和疾病的途徑。第20080213246號(hào)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(Ziff和Ziff，2008)公開(kāi)了膳食補(bǔ)充劑、組合物和給予該補(bǔ)充劑用于在該哺乳動(dòng)物中在數(shù)小時(shí)內(nèi)降低疼痛、炎癥和僵硬的方法。所述的補(bǔ)充劑和組合物可以包含氨基酸、維生素、草藥和酶的組合。該組合物/補(bǔ)充劑可以置于膠囊形式中，并且當(dāng)給予哺乳動(dòng)物時(shí)，可以在約2小時(shí)之內(nèi)減少這些癥狀，減少與慢性關(guān)節(jié)不適、慢性下腰痛(chronic low back pain)、肌肉緊張、關(guān)節(jié)炎、運(yùn)動(dòng)損傷、正常的日常腫塊和擦傷(normal everyday bumps and bruises)有關(guān)的疼痛和炎癥。此新組合物已經(jīng)顯示為在減少每月的月經(jīng)癥狀(monthly menstrual symptoms ) (PMS)中非常有效。此新組合物也可以對(duì)其他疾病(al iment)有好處，所述的疾病例如但不限于骨關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、神經(jīng)性疾病、阿爾茨海默病和癌癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了通過(guò)靜脈給予姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、 衍生物或其組合，治療后期進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病或者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和其他神經(jīng)性和神經(jīng)退行性病癥的組合物和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于在受試者中緩解癥狀和/或治療一種或多種神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)性障礙、焦慮性障礙或其組合的組合物，該組合物包含(i) 一種或多種球狀脂質(zhì)體，所述球狀脂質(zhì)體包含脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述的脂質(zhì)體包有溶解或分散在水或非水溶劑中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或者其任意組合，以及溶解、分散或懸浮在此溶劑中的一種或多種任選的相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑；(ii)適合的水或非水的分散介質(zhì)，其中所述的一種或多種球狀脂質(zhì)體分散在該分散介質(zhì)中jp(iii) —種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。在一個(gè)方面，本文以上所公開(kāi)的所述的一種或多種神經(jīng)性病癥或者神經(jīng)退行性病癥選自進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病、老年性癡呆、血管性癡呆、皮克氏病、克-雅氏病(Creutzfeldt-Jacobs disease)和衰老。在另一個(gè)方面，所述的一種或多種焦慮性障礙包括應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、恐懼癥、心理創(chuàng)傷或其組合。在另一個(gè)方面，所述脂類(lèi)或者磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕櫚酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在又另一個(gè)方面，所述的組合物經(jīng)靜脈、經(jīng)皮下、經(jīng)肌肉內(nèi)或者經(jīng)腹膜內(nèi)給藥。在另一個(gè)方面，所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。在一個(gè)具體的方面，所述的組合物經(jīng)靜脈給藥。 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案公開(kāi)了用于在受試者中緩解癥狀和/或治療一種或多種神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)性障礙、焦慮性障礙或其組合的組合物，該組合物包含生物可降解的聚合物綴合物，該綴合物溶解或分散在適合的水或非水溶劑中，其中所述的綴合物包括綴合到一種或多種聚合物的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或其組合，所述的聚合物選自聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚對(duì)二氧環(huán)己酮(polydioxanones)、聚縮醒、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、共聚物、三元共聚物及其組合或混合物；和一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。在一個(gè)方面，所述的一種或多種神經(jīng)性病癥或者神經(jīng)退行性病癥選自進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病、老年性癡呆、血管性癡呆、皮克氏病、克-雅氏病和衰老。在另一個(gè)方面，所述的一種或多種焦慮性障礙包括應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、恐懼癥、心理創(chuàng)傷或其組合。在一個(gè)相關(guān)的方面，所述的組合物經(jīng)靜脈給藥并且是聚乳酸-乙醇酸(PLGA)-姜黃素綴合物。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于在受試者中緩解癥狀和/或治療一種或多種神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)性障礙、焦慮性障礙或其組合的方法，該方法包括步驟識(shí)別需要緩解癥狀和/或治療一種或多種神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)性障礙、焦慮性障礙或其組合的受試者；和經(jīng)靜脈給予一種或多種藥物組合物，所述的藥物組合物包含溶解或者分散在合適的水或非水的介質(zhì)中的治療有效量的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或其組合，其中所述的姜黃素包在一個(gè)或多個(gè)球狀脂質(zhì)體中，或者綴合到一種或多種生物可降解的聚合物。在此描述的方法還包括監(jiān)測(cè)癥狀的緩解或者神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)性障礙或兩者的治療的效果的步驟，所述監(jiān)測(cè)通過(guò)觀察受試者的記憶、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、語(yǔ)言、一種或多種運(yùn)動(dòng)技能、或其組合的改進(jìn)來(lái)進(jìn)行；以及還包括通過(guò)觀察受試者情緒或者行為的改變來(lái)監(jiān)測(cè)癥狀的緩解或者焦慮性障礙的治療的效果的步驟。在所述方法相關(guān)的方面，所述脂質(zhì)體包含脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述脂類(lèi)或者磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷月旨、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨?、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在另一個(gè)方面，所述的生物可降解聚合物選自聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚對(duì)二氧環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、共聚物、三元共聚物及其組合或混合物。在一個(gè)方面，所述的藥物組合物是聚乳酸-乙醇酸(PLGA)-姜黃素綴合物。在另一個(gè)方面，所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸為約lOOnm。在又另一個(gè)方面，所述的治療有效量包含50nM/kg的受試者體重。在另一個(gè)方面，所述的藥物組合物任選地與相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑一起給藥。在另一個(gè)方面，所述的藥學(xué)活性試劑包括5-羥色胺再攝取抑制劑，舍曲林和帕羅西汀。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于在受試者中緩解癥狀和/或治療進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病或者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的組合物，該組合物包含一種或多種球狀脂質(zhì)體，所述球狀脂質(zhì)體包含脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述的脂質(zhì)體包有溶解或分散在水或非水溶劑中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或者其組合，以及溶解、分散或懸浮在溶劑中的一種或多種任選的相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑；適合的水或非水的分散介質(zhì)，其中所述的一種或多種球狀脂質(zhì)體分散在該分散介質(zhì)中 ；和一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。在一個(gè)方面，所述脂類(lèi)或者磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨ァ⒏视捅吐榇妓狨?、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在另一個(gè)方面，所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸為約lOOnm。在另一個(gè)方面，所述的組合物經(jīng)靜脈給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于在受試者中緩解癥狀和/或治療進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病或者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的經(jīng)靜脈組合物，該組合物包含與生物可降解的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)共聚物綴合的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物、和其組合或者修飾物，其中所述的綴合物溶解或者分散在合適的水或非水溶劑中；和一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案涉及用于在受試者中緩解癥狀和/或治療進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病或者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的方法，該方法包括步驟識(shí)別需要緩解和/或治療進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病或者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的受試者；和經(jīng)靜脈給予一種或多種藥物組合物，所述的藥物組合物包在(enclose) —種或多種球狀脂質(zhì)體中或者綴合到生物可降解的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)共聚物的治療有效量的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或其組合，其中所述的脂質(zhì)體、所述的綴合物或兩者溶解或分散在適合的水或非水的介質(zhì)中。本發(fā)明的該方法還包括監(jiān)測(cè)癥狀的緩解或者治療的效果的步驟，所述監(jiān)測(cè)通過(guò)受試者的記憶、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、語(yǔ)言、一種或多種運(yùn)動(dòng)技能、情緒、行為或其組合的改進(jìn)來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)方面，所述脂質(zhì)體包含脂類(lèi)或磷脂壁。在另一個(gè)方面，所述脂類(lèi)或磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨ァ⒏视捅吐榇妓狨?、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在另一個(gè)方面，所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。在又另一個(gè)方面，治療有效量包含50nM/kg的受試者體重。在一個(gè)方面中,所述的藥物組合物任選地與相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑一起給藥。在另一個(gè)方面，所述的一種或多種藥學(xué)活性試劑選自5_羥色胺再攝取抑制劑舍曲林、帕羅西汀、左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、托卡朋、多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、卡麥角林、阿樸嗎啡、麥角乙脲、MAO抑制劑、司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了用于在受試者中緩解癥狀或治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的組合物，該組合物包含活性劑，所述活性劑包括溶解或分散在水或非水溶劑中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或者其組合，其中所述的活性劑包在一種或多種包含脂類(lèi)或者磷脂壁的脂質(zhì)體中，或者與一種或多種生物可降解聚合物綴合；溶解、分散或懸浮在溶劑中的一種或多種任選的相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試齊IJ;和一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。在上文所公開(kāi)的組合物的一個(gè)方面，一種或多種球狀脂質(zhì)體或者聚合物綴合物可以分散在分散介質(zhì)中，其中所述的分散介質(zhì)是水或者非水的分散介質(zhì)。在相關(guān)的方面，所述的脂類(lèi)或者磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨?、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯，并且所述的一種或多種生物可降解的聚合物選自聚 酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚對(duì)二氧環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、共聚物、三元共聚物及其組合或混合物。在另一個(gè)方面，所述的組合物經(jīng)靜脈、經(jīng)皮下、經(jīng)肌肉內(nèi)或者經(jīng)腹膜內(nèi)給藥。在一個(gè)具體的方面，所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。在又另一個(gè)方面，所述的組合物經(jīng)靜脈給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于在受試者中緩解癥狀或治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的方法，該方法包括步驟(i)識(shí)別需要緩解癥狀或治療PTSD的受試者；和
(ii)經(jīng)靜脈給予治療有效量的藥物組合物，所述的藥物組合物包含溶解或者分散在合適的水或非水的介質(zhì)中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或其組合，其中所述的姜黃素包在一個(gè)或多個(gè)球狀脂質(zhì)體中，或者綴合到一種或多種生物可降解的聚合物。在一個(gè)方面，上文所公開(kāi)的方法還包括通過(guò)觀察受試者情緒或者行為的改變監(jiān)測(cè)癥狀的緩解或者PTSD的治療的效果的步驟。在另一個(gè)方面，所述的脂質(zhì)體包括脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述的脂類(lèi)或磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨?、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在又另一個(gè)方面，所述的生物可降解聚合物選自聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚對(duì)二氧環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、共聚物、三元共聚物及其組合或混合物。在上文描述的方法的具體方面，所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸為約lOOnm，并且所述的治療有效量包含50nM/kg的受試者體重。在相關(guān)的方面,所述的藥物組合物任選地與相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑一起給藥，其中所述的藥學(xué)活性試劑包括5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林和帕羅西汀。在再另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于在受試者中緩解癥狀或者治療帕金森病(PD)的組合物，該組合物包含(i) 一種或多種球狀脂質(zhì)體，所述球狀脂質(zhì)體包含脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述的脂質(zhì)體包有溶解或分散在水或非水溶劑中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或者其組合，以及溶解、分散或懸浮在溶劑中的一種或多種任選的相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑；(ii)適合的水或非水的分散介質(zhì)，其中所述的一種或多種球狀脂質(zhì)體分散在該分散介質(zhì)中jP(iii) —種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。在一個(gè)方面，所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。在另一個(gè)方面，所述的組合物經(jīng)經(jīng)脈給藥。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了在受試者中緩解癥狀或者治療帕金森病(PD)的方法。在此公開(kāi)的方法包括步驟(i)識(shí)別需要緩解癥狀或治療ro的受試者jp(ii)經(jīng)靜脈給予治療有效量的藥物組合物，所述的藥物組合物包含溶解或者分散在合適的水或非水的介質(zhì)中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或其組合，其中所述的姜黃素包在一個(gè)或多個(gè)球狀脂質(zhì)體中，或者綴合到一種或多種生物可降解的聚合物。在一個(gè)方面，該方法還包括通過(guò)觀察語(yǔ)言、一種或多種運(yùn)動(dòng)技能和其他功能的改變來(lái)監(jiān)測(cè)癥狀的緩解或者ro的治療的效果的步驟。在另一個(gè)方面，所述的脂質(zhì)體包括脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述的脂類(lèi)或磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨?、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在一個(gè)具體的方面，所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。在另一個(gè)方面，所述的治療有效量包含50nM/kg的受試者體重。在又另一個(gè)方面，所述的藥物組合物任選地與相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑一起給藥。在上文所公開(kāi)的方法的另一個(gè)方面，所述的一種或多種藥學(xué)活性試劑選自左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、托卡朋、多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、卡麥角林、阿樸嗎啡、麥角乙脲、MAO抑制劑、司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭。


為了更完全地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，在此引用本發(fā)明的詳述以及所附的圖，并且其中圖1是姜黃素(CCM)的標(biāo)準(zhǔn)曲線。發(fā)明詳述盡管在下文中詳細(xì)討論了制備和應(yīng)用本發(fā)明的不同的實(shí)施方案，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到本發(fā)明提供了多個(gè)可實(shí)施的發(fā)明構(gòu)思，所述的發(fā)明構(gòu)思可以在大范圍內(nèi)的具體環(huán)境下實(shí)施。在此討論的具體實(shí)施方案僅僅說(shuō)明了制備和使用本發(fā)明的具體方式，而不限制本發(fā)明的范圍。為了便于理解本發(fā)明，在下文中定義了多個(gè)術(shù)語(yǔ)。在此定義的術(shù)語(yǔ)與本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員一般地理解的意義一致。術(shù)語(yǔ)如“一個(gè)”、“一種”以及“該”無(wú)意于僅指單個(gè)的實(shí)體，而是包括可以用于解釋說(shuō)明的具體例子的大類(lèi)。該術(shù)語(yǔ)在此用于描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是其使用不限制本發(fā)明，除非在權(quán)利要求中概述。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)退行性障礙或疾病”是指癥狀由大腦中神經(jīng)細(xì)胞的退化所導(dǎo)致的那些疾病。神經(jīng)退行性疾病是導(dǎo)致大腦神經(jīng)元丟失的任何疾病，并且具體地包括帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和中風(fēng)或腦缺血引起的震顫及痙攣。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)性障礙”是指大腦、脊柱和相關(guān)組織如腦脊膜中存在的任意障礙，所述的障礙對(duì)合適的治療劑有響應(yīng)?！吧窠?jīng)退行性障礙”是指神經(jīng)細(xì)胞群的進(jìn)行性死亡和消失所導(dǎo)致的任意障礙，所述的障礙的發(fā)生方式的特征在于有特定的疾病狀態(tài)，并且導(dǎo)致大腦損傷。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“tau病變(taupathy)”和“tau病變(taupathies)”是指具有細(xì)胞內(nèi)tau積累的病理學(xué)特征的癡呆和運(yùn)動(dòng)障礙。tau病變的實(shí)例包括但不限于唐氏綜合征、基底節(jié)變性、額顳癡呆(frontotemporaldementia)、皮克氏病和進(jìn)行性核上性麻痹。術(shù)語(yǔ)“應(yīng)激障礙”是指由接觸創(chuàng)傷或有應(yīng)激事件所呈現(xiàn)出來(lái)的精神病學(xué)病癥。應(yīng)激障礙包括急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和具有顯著性刺激源(或者多種顯著性刺激)的短期性精神失常。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙”廣義上來(lái)說(shuō)是指神經(jīng)病病癥，其在 DSM-1V_TR(AmericanPsychiatric Association:Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, D. C.，2000)中定義。DSM-1V-TR將“創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)”定義為特征在于持續(xù)地重新經(jīng)歷極度創(chuàng)傷事件。DSM-1V-TR提出了用于診斷和分類(lèi)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的一般被接受的標(biāo)準(zhǔn)。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“阿爾茨海默病(AD)”是指在生命的中后期開(kāi)始顯示出記憶損失、混亂和迷向并且一般地在5到10年內(nèi)導(dǎo)致死亡的進(jìn)行性精神退化。從病理學(xué)上來(lái)說(shuō)，AD可以表征為細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維、神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑的增厚、黏著和扭曲，所述的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維、神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑由顆?；蛘呔哂械矸蹣雍诵牡睦w維性嗜銀團(tuán)(filamentous argentophilic masses with an amyloid core)組成。用于診斷 AD 的方法在本領(lǐng)域是已知的。例如，可以使用the National Institute ofNeurological andCommunicative Disorders and Stroke-Alzheimer' s Disease 以及 the Alzheimer'sDisease and Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷阿爾茨海默病(McKhann等人，1984，Neurology 34:939-944)?；颊叩恼J(rèn)知功能可以通過(guò)Alzheimer’s DiseaseAssessment Scale-cognitive 來(lái)進(jìn)行評(píng)估(ADAS-cog;Rosen 等人,1984, Am. J. Psychiatry 141:1356-1364)術(shù)語(yǔ)“帕金森病”(PD)是指特別地影響黑質(zhì)-致密部(substantia nigra一pars compacta)的多巴胺能神經(jīng)元(dopaminergic neuron)和其黑質(zhì)紋狀體突起的神經(jīng)退行性疾病。如本文中所使用的，“帕金森病(Parkinson’ sdisease)”、“帕金森氏(Parkinson’s)”和“帕金森癥(Parkinsonism)”理解為包括各種形式的病癥,包括特質(zhì)帕金森病(idiosyncratic Parkinson’ sdisease)、腦炎后帕金森病、藥物誘導(dǎo)的帕金森病如抗精神病藥物誘導(dǎo)的帕金森病和缺血后帕金森癥。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“姜黃素(二阿魏酰甲烷；1，7_雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯_3，5- 二酮)”是天然產(chǎn)生的化合物,其是在植物姜黃(Curcuma IongaMA根莖中發(fā)現(xiàn)的主要的染色素(coloring principle)(第5，679，864號(hào)美國(guó)專(zhuān)利(Krackov等人))。術(shù)語(yǔ)“脂質(zhì)體”是指其壁或者膜是由脂類(lèi)，尤其是磷脂形成的囊，其任選地附加有固醇，尤其是膽固醇。如本文中所使用的， 術(shù)語(yǔ)“體內(nèi)”是指在身體的內(nèi)部。如在本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)“體夕卜”期待被理解為表明在非生命系統(tǒng)中進(jìn)行的操作。術(shù)語(yǔ)“基因”用于指功能性蛋白、多肽或者編碼肽的單元。如本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)了解的，這一功能性術(shù)語(yǔ)包括基因組序列、cDNA序列或者其片段，或者其組合，以及基因產(chǎn)物，所述基因產(chǎn)物包括可以經(jīng)人工改變的那些。當(dāng)將其從至少一種一般與其關(guān)聯(lián)的污染核酸或者蛋白質(zhì)中分離出來(lái)時(shí)，使用純化的基因、核酸、蛋白質(zhì)等等來(lái)指代這些實(shí)體。如本文中所使用的，“生物標(biāo)志物”實(shí)質(zhì)上是任意的生物化合物，例如蛋白質(zhì)和其片段、肽、多肽、蛋白多糖、糖蛋白、脂蛋白、碳水化合物、脂類(lèi)、核酸、有機(jī)的或者無(wú)機(jī)化合物、天然聚合物和小分子，所述的小分子存在于生物樣品中并且可以從該生物樣品中分離或者可以在該生物樣品中測(cè)量。此外，生物標(biāo)志物可以是整個(gè)的完整分子或者可以是其一部分，所述的部分可以是部分地有功能的，或者是部分地被例如抗體或者其他特異性結(jié)合蛋白識(shí)別的。如果生物標(biāo)志物的可測(cè)量方面和患者的給定狀態(tài)，例如敗血癥的特定階段是相關(guān)聯(lián)的，則認(rèn)為生物標(biāo)志物是提供信息的。這樣的可測(cè)量方面可以包括例如該生物標(biāo)志物在來(lái)自個(gè)體中的生物樣品中的存在、不存在或者濃度和/或其作為生物標(biāo)志物譜的部分的存在。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“受體”包括，例如，位于細(xì)胞表面上并且通過(guò)活化配體來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞的活化的分子，并且其一般地也用于表示任意特異性地結(jié)合到配對(duì)物(counterpart)的任意分子。特異性結(jié)合對(duì)的一個(gè)成員被主觀地稱(chēng)作“受體”并且另一個(gè)稱(chēng)作“配體”。這一特異性結(jié)合不必和任意的特定生理功能相關(guān)聯(lián)。因此，例如，“受體”可以包括抗體、抗體的免疫活性部分、設(shè)計(jì)與其他分子互補(bǔ)的分子等等。實(shí)際上，在本發(fā)明的環(huán)境下，“受體”和“配體”之間的差別是完全不相關(guān)的；本發(fā)明涉及特異地結(jié)合彼此的分子對(duì)，所述的結(jié)合具有與結(jié)合其他分子相比更強(qiáng)的親和性。然而，為了便于解釋?zhuān)景l(fā)明的方法以靶受體的概念(再次地，簡(jiǎn)單地是分子，針對(duì)該分子尋找與其反應(yīng)或者與其結(jié)合的配對(duì)物)，并且“配體”簡(jiǎn)單地代表此配對(duì)物。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”是指對(duì)本文中提到的病癥的治療，具體地是在證實(shí)具有所述的疾病或者障礙的患者中。如本文中所使用的,術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”或者“治療(treating)”是指任意給予本發(fā)明的化合物，并且包括(i)在經(jīng)歷或者呈現(xiàn)出患病的病理或癥狀的動(dòng)物中抑制疾病(即，阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)或者(ii )在經(jīng)歷或者呈現(xiàn)出患病的病理或癥狀的動(dòng)物中緩解疾病(即，使病理和/或癥狀逆轉(zhuǎn))。術(shù)語(yǔ)“控制”包括了預(yù)防性治療、根除、緩解或者減少所控制的病癥的嚴(yán)重性。如本文中所描述的術(shù)語(yǔ)“有效量”或者“治療有效量”意思是目標(biāo)化合物的量會(huì)在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或者人中引發(fā)研究者、獸醫(yī)、醫(yī)師或者其他臨床醫(yī)生所謀求的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“給予(administration of)”或者“給藥(administering)”化合物應(yīng)當(dāng)被理解為將本發(fā)明的化合物以治療上有用的形式和治療上有用的量，以可以引入到個(gè)體體內(nèi)的形式提供給需要治療的個(gè)體，所述可以引入到個(gè)體體內(nèi)的的形式包括但不限于口服劑量形式，例如片劑、膠囊劑、糖漿劑、懸浮液等等；可注射的劑量形式，例如IV、IM或者IP等等；經(jīng)皮的劑量形式,包括乳霜?jiǎng)?cream)、凝膠劑(jellies)、粉末劑或者貼劑(patches);經(jīng)口腔的劑量形式；吸入的粉末、噴霧、懸浮劑等等；和直腸栓劑。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)靜脈給藥”包括注射和其他方式的經(jīng)靜脈給藥。如本文中所使用的，術(shù) 語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”用于描述載體、稀釋劑或者賦形劑必須與制劑的其他組分相容，并且對(duì)于其接收者不是有害的。本發(fā)明描述了用于緩解癥狀和/或治療進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病和應(yīng)激障礙的組合物和方法，所述的應(yīng)激障礙包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)。本發(fā)明還描述了姜黃素在人中的藥理學(xué)，從而識(shí)別出姜黃素在PTSD臨床環(huán)境下以海馬體作為其腦內(nèi)靶點(diǎn)，并且證實(shí)了以適合的劑量經(jīng)腸胃外給予姜黃素時(shí)，在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理具有難治性(refractory)的PTSD患者亞集中帶來(lái)臨床益處。進(jìn)行性的阿爾茨海默癡呆(AD)和帕金森病(PD)在年齡為65歲以上的人群中是主要的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)疾病。針對(duì)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)損傷的臨床癥狀的藥物治療部分程度上是有效的，但是其不預(yù)防疾病進(jìn)展或者對(duì)疾病進(jìn)展基本上有影響。腦環(huán)境因子，包括身體創(chuàng)傷、心理應(yīng)激、化學(xué)毒素、代謝誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和已知的與神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和蛋白折疊變形相關(guān)聯(lián)的基因變異在AD和ro的神經(jīng)退行性發(fā)展中起到重要或者附加的作用ω。這些事件還誘導(dǎo)微神經(jīng)膠質(zhì)活化的炎癥過(guò)程，所述的炎癥過(guò)程不僅危害其神經(jīng)保護(hù)功能，并且還導(dǎo)致抑制性化學(xué)介導(dǎo)劑和神經(jīng)毒性的細(xì)胞因子的釋放⑵。神經(jīng)元中淀粉樣-β (Abeta-1-42)在組織學(xué)上的存在和tau的過(guò)磷酸化是充分描述的神經(jīng)學(xué)變化。然而，無(wú)論這些是開(kāi)始的引發(fā)事件還是其他刺激性神經(jīng)病理學(xué)原因所導(dǎo)致的次級(jí)事件尚不清楚。其他的因素包括較不明確的在特定的大腦位點(diǎn)中的細(xì)胞敏感性上升，所述的大腦位點(diǎn)有黑質(zhì)致密部、紋狀體、齒狀回的神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞和海馬體的神經(jīng)元。其損失或者功能紊亂會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知損傷綜合征。這些障礙的預(yù)防、疾病進(jìn)展的阻止或者緩解需要針對(duì)多個(gè)分子靶。這些靶包括引發(fā)神經(jīng)過(guò)程、微神經(jīng)膠質(zhì)炎癥(2)、促進(jìn)神經(jīng)性進(jìn)展以及通過(guò)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性刺激來(lái)替換受損或者丟失的神經(jīng)元(3)的因子。迄今為止，使用腦外肝細(xì)胞或者祖細(xì)胞進(jìn)行修補(bǔ)和神經(jīng)元替換保持在臨床前試驗(yàn)水平，并且治療上的益處限于癥狀改善。海馬體是深加工的感官信息的漏斗，其在內(nèi)嗅皮質(zhì)交叉。海馬體是重要且關(guān)鍵的腦復(fù)合體，其促進(jìn)執(zhí)行功能(executive function)、記憶重現(xiàn)、記憶整理、情緒和行為調(diào)節(jié)。其還和腦其他控制運(yùn)動(dòng)活性的位點(diǎn)有多種功能互連。海馬體功能的擾亂是神經(jīng)性障礙的直接誘因，所述的神經(jīng)性障礙的特征在于認(rèn)知損傷、記憶和異常的回憶現(xiàn)象。藥物補(bǔ)救的臨床方法要求誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性，從而形成回想記憶、導(dǎo)引、學(xué)習(xí)和替換出故障的神經(jīng)元回路⑷。海馬體損傷改變了傳入感官或者運(yùn)動(dòng)信息與此前的情緒經(jīng)驗(yàn)或者社會(huì)值的整合。右海馬體及其周?chē)鷧^(qū)域由需要非言語(yǔ)刺激的顯性學(xué)習(xí)的任務(wù)來(lái)活化，并且當(dāng)任務(wù)牽涉到記憶刺激之間的關(guān)系時(shí)，發(fā)生前部海馬體的激活。當(dāng)刺激牽涉到編碼深度，以及激活的量取決于編碼深度時(shí)，海馬體自動(dòng)地涉及其中。概率分類(lèi)任務(wù)(Knowlton等人，1996)激活了背外側(cè)前額葉(dorso-lateral Pre FrontalCortex)和右側(cè)尾狀核(right caudatenucleus),并且其性能在帕金森病(PD)中受到損害，但是在具有顳葉內(nèi)側(cè)病變(medial temporal lobe lesions)的患者中沒(méi)有損害。F1D患者對(duì)于內(nèi)隱序列學(xué)習(xí)是受損的，該內(nèi)隱序列學(xué)習(xí)已知在正常的受試者中激活紋狀體。在倫敦塔(Tower of London) (TOL)任務(wù)中,F1D患者未能激活右側(cè)尾狀核,但是顯示出任務(wù)相關(guān)。大腦的血液流量在右海馬體中提高。這代表了海馬體的募集從而克服了紋狀體的缺陷。相反地，如果海馬體的抑制對(duì)于最佳表現(xiàn)而言是必要的，海馬體未能失活會(huì)導(dǎo)致H)患者中TOL任務(wù)得到受損的表現(xiàn)。海馬體的損傷也牽涉到創(chuàng)傷后調(diào)整障礙(PTSD)中，所述的創(chuàng)傷后調(diào)整障礙是一種在威脅生命的事件、自然災(zāi)害、事故和創(chuàng)傷、退伍軍人從戰(zhàn)斗中歸來(lái)、恐怖事件和暴力個(gè)人攻擊之后的，慢性的和使人虛弱的精神病學(xué)障礙。PTSD療法的復(fù)雜之處在于有關(guān)聯(lián)的障礙例如藥物濫用、抑郁、記憶和認(rèn)知問(wèn)題。在社區(qū)樣本中終生患病率在3-8%的范圍，在災(zāi)難樣本中為10-30%，在戰(zhàn)爭(zhēng)/戰(zhàn)斗退伍軍人樣本中為15-27%，以及在性侵犯樣本中為20-40%?？紤]到PTSD的病因?qū)W需要將 牽涉到對(duì)相應(yīng)危險(xiǎn)作出響應(yīng)的大腦神經(jīng)元回路進(jìn)行作圖，恐懼調(diào)節(jié)和消退學(xué)習(xí)(extinction learning)(條件性恐懼響應(yīng)的挑戰(zhàn))是重要的但是比對(duì)本發(fā)明極為重要的更簡(jiǎn)單的實(shí)用型藥物療法遠(yuǎn)遠(yuǎn)地更為復(fù)雜。據(jù)估計(jì)成年美國(guó)人中PTSD，持續(xù)多年的障礙的終生發(fā)病率是6. 8%(2°)。在美越戰(zhàn)爭(zhēng)的退伍軍人中男性的PTSD發(fā)病率是30. 9%而女性是26. 9%。約有1700000名退伍軍人經(jīng)歷了“臨床上嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)癥狀”(21)。目前，在伊拉克和阿富汗的沖突對(duì)在那里服役的男性和女性在精神健康的問(wèn)題上帶來(lái)了重大的影響。在伊拉克和阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)中，230000名士兵中的20%，即49425名退伍軍人已經(jīng)最近診斷具有PTSD。在一百五十萬(wàn)名從伊拉克和阿富汗歸來(lái)的部隊(duì)中需要基于跡象治療的兩年的PTSD開(kāi)支是4. 3到6. 2億美元。每個(gè)病例兩年開(kāi)支為5900到10300美元。同時(shí)期的治療需要進(jìn)行10-12個(gè)星期的每周一個(gè)療程，并且少于10%的人完成了治療。甚至當(dāng)將可以使用的治療的時(shí)間延長(zhǎng)到52個(gè)星期時(shí)，只有少于30%的完成了治療。在退伍軍人管理實(shí)務(wù)部設(shè)施接受護(hù)理的只有少數(shù)的退伍軍人接受到推薦數(shù)量的精神健康治療療程。除了個(gè)人的困難之外，護(hù)理在系統(tǒng)水平上也有著實(shí)質(zhì)上的困難。在低于25歲，在基本護(hù)理診所診斷和在鄉(xiāng)村地區(qū)生活的退伍軍人中，男性與女性相比更不可能接受充足的護(hù)理。除此之外，當(dāng)前的治療規(guī)范有著其缺點(diǎn)，并且這也是阻礙。具有PTSD的退伍軍人的需求未被滿足，以及包括自殺、濫用藥物、伴隨了多種復(fù)雜醫(yī)學(xué)問(wèn)題的抑郁等共存疾病都強(qiáng)調(diào)了在VA系統(tǒng)中就提供服務(wù)有著越來(lái)越多的需求。近十年來(lái)，由過(guò)度的身體和心理創(chuàng)傷或者過(guò)度的應(yīng)激導(dǎo)致的臨床障礙已經(jīng)被廣泛認(rèn)識(shí)到。詞語(yǔ)“應(yīng)激”是指施加到個(gè)體的創(chuàng)傷環(huán)境、身體和生理力。此詞語(yǔ)應(yīng)激的使用在醫(yī)學(xué)障礙的環(huán)境下是容易理解的。然而，誘導(dǎo)應(yīng)激的多種身體和情緒創(chuàng)傷經(jīng)歷以及個(gè)體的性格一起使得應(yīng)激和障礙之間的關(guān)系模糊不清。在診斷和治療應(yīng)激相關(guān)障礙的患者時(shí)為了提高均一性，當(dāng)年齡范圍、面臨死亡的強(qiáng)度、死亡威脅和遇到的身體暴力是相對(duì)接近時(shí)，有必要選擇出類(lèi)似的決定性因素例如戰(zhàn)斗經(jīng)歷。在創(chuàng)傷應(yīng)激中幸存的20%退伍軍人中，生活可能顯示出精神障礙的體征和癥狀，所述的精神障礙是由令人虛弱的應(yīng)激誘導(dǎo)的。這一創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的特征在于和記憶處理相關(guān)的身體和情緒的不安。發(fā)生PTSD的傾向難于判斷，因?yàn)樵诓煌膽?zhàn)士忍耐應(yīng)激的能力不同。因此，根據(jù)個(gè)人的背景，暴露到類(lèi)似的創(chuàng)傷性事件可以緩解，或者加重并且發(fā)展成PTSD。臨床上，對(duì)創(chuàng)傷障礙記憶處理的理解和分辨集中在大腦控制記憶的區(qū)域，例如海馬體的變化，所述的記憶處理即記錄、儲(chǔ)存和釋放近期的和舊的記憶。解剖擾動(dòng)或者海馬體體積的減少技術(shù)上可以進(jìn)行成像，并且與PTSD相關(guān)聯(lián)。在體外和在應(yīng)激相關(guān)障礙的動(dòng)物模型中，大腦中的血量和海馬體組織成分的變化已經(jīng)揭示了一些將應(yīng)激轉(zhuǎn)換成PTSD的推斷機(jī)制。這些支持了可行的假設(shè)，使得能夠?qū)π碌尼t(yī)學(xué)管理選擇進(jìn)行篩選和評(píng)定。這些觀察結(jié)果強(qiáng)烈表明，海馬體是經(jīng)驗(yàn)證與PTSD相關(guān)聯(lián)的靶。施加的用于治療PTSD的經(jīng)許可的神經(jīng)病藥物、認(rèn)知心理療法和社會(huì)支持的努力已經(jīng)顯示出是中度的但是不完全的益處，這是由于和減弱的神經(jīng)再生能力相結(jié)合的持續(xù)生理-病理學(xué)變化有助于PTSD狀態(tài)的維持。具有PTSD的戰(zhàn)斗退伍軍人數(shù)量增加，而醫(yī)療護(hù)理結(jié)構(gòu)不充足證實(shí)應(yīng)當(dāng)在額外的治療研究中進(jìn)行投資。治療包括了認(rèn)知心理療法，然而醫(yī)師偏好通過(guò)藥物來(lái)治療有癥狀的PTSD患者，然而有需要有效的、具有良好安全性譜、可以得到、有實(shí)用性并且負(fù)擔(dān)得起的藥物，從而在不同環(huán)境下的患者能夠從中獲益。當(dāng)前許可的治療包括5羥色胺再攝取抑制劑舍曲林和帕羅西汀，用于在成年人中治療PTSD，然而這些治療的改善并不是普遍性的，并且其在臨床實(shí)踐中以及在基于社區(qū)的健康護(hù)理中的應(yīng)用質(zhì)量不一。已經(jīng)報(bào)道姜黃素通過(guò)在體外刺激海馬體祖細(xì)胞和肝細(xì)胞解決這些問(wèn)題，并且使受損的海馬神經(jīng)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。在體內(nèi)研究中，姜黃素阻礙了 5-HT (lA)mRNA、腦產(chǎn)生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)蛋白質(zhì)水平和通過(guò)血清素-1-A受體和BNDF刺激神經(jīng)發(fā)生的應(yīng)激誘導(dǎo)下的降低⑸。假設(shè)具有誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性和遷移性，這些新的神經(jīng)元可以替換大腦中其他位置受損的或者被破壞的神經(jīng)元。為了預(yù)防、制止或者修復(fù)進(jìn)行性神經(jīng)元退化，藥物必須能夠穿過(guò)血腦屏障，并且大腦實(shí)質(zhì)具有很少的或者沒(méi)有伴隨的不良事件，必須由合適的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)子控制在實(shí)質(zhì)中，并且在受影響的部位聚集達(dá)到治療濃度。在本發(fā)明中使用的姜黃素帶來(lái)一些獨(dú)特的特征，這使其成為PTSD和ro治療中有吸引力的候選者。(i) 姜黃素在神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)物模型中阻礙神經(jīng)元的死亡，(ii) 在發(fā)育中的和成年小鼠海馬體的齒狀回中，姜黃素對(duì)鼠多能性神經(jīng)祖細(xì)胞(NPC)表現(xiàn)出兩相效果(低濃度下=誘變；高濃度下=抑制)；(iii) 姜黃素激活細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶(Arks)和P38激酶提高神經(jīng)元可塑性，提高神經(jīng)發(fā)生并且與腫瘤細(xì)胞中的Nrf2-ARE誘導(dǎo)血紅素的氧化，所述的血紅素在神經(jīng)元中是細(xì)胞保護(hù)蛋白，(iv) 在腫瘤細(xì)胞中，姜黃素抑制與ERK和蛋白質(zhì)激酶C偶聯(lián)的生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，(V)姜黃素減少與衰老相關(guān)聯(lián)的氧化損傷和認(rèn)知缺損，(vi)姜黃素針對(duì)興奮毒性和創(chuàng)傷性損傷保護(hù)海馬體神經(jīng)元，(vii)姜黃素在高的μ M ο I濃度下控制自由基清除性質(zhì)，在低濃度下可以活化/抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，(viii)在O. 1-0. 5 μ M (500nM) x 24_48h之下提高NPC的增殖而不提高腫瘤細(xì)胞的增殖；在>10uM下減少NPC和癌細(xì)胞的增殖，并且(ix)全身性腹腔注射(1.p.)姜黃素@500nM/kg x 4天，在血液中峰濃度為5-6 μ M以及在大腦中峰濃度為1-2 u M0本發(fā)明公開(kāi)了 PTSD臨床控制中的重大改進(jìn)。本發(fā)明人計(jì)劃經(jīng)靜脈將脂質(zhì)體姜黃素給予診斷具有戰(zhàn)后PTSD的退伍士兵，并且評(píng)價(jià)其安全性和有效性。這一藥物穿越血腦屏障，定向到海馬體和紋狀體中，阻礙應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞損傷，并且刺激神經(jīng)發(fā)生和受損神經(jīng)元回路的修復(fù)。對(duì)尚未解決的問(wèn)題，PTSD治療方式變化可以證實(shí)為更為有效的治療，所述的變化中使用化學(xué)治療劑，該化學(xué)治療劑特異性地靶向到前文所述的關(guān)鍵神經(jīng)元位點(diǎn)中應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷。患有PTSD的戰(zhàn)爭(zhēng)退伍士兵數(shù)量增加這一問(wèn)題，臨床體征和癥狀出現(xiàn)的隨機(jī)時(shí)間進(jìn)程，在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)需要急性和長(zhǎng)期干預(yù)的長(zhǎng)期性，客觀診斷方法不成熟的狀態(tài)，護(hù)理和遞送標(biāo)準(zhǔn)的不足，以及心理方式和當(dāng)前治療方法的過(guò)高成本證明了本發(fā)明的新治療方案。證明在本文中描述的新治療方案的需求是具有明顯的情緒和并存問(wèn)題的戰(zhàn)后退伍士兵人群的增長(zhǎng)，醫(yī)療管理的成本、社 會(huì)的破壞、平民勞動(dòng)力的不穩(wěn)定和降低的生產(chǎn)力的結(jié)果。盡管考慮起來(lái)并不成熟，增加有效療法可以允許預(yù)防性組件的極小可能性，所述預(yù)防性組件用于減少創(chuàng)傷應(yīng)激相關(guān)的障礙并且在戰(zhàn)場(chǎng)上改善武裝人員的總體技能。本發(fā)明解決了未實(shí)現(xiàn)的醫(yī)學(xué)需求，減少了醫(yī)學(xué)和社會(huì)影響的開(kāi)支以及減少了應(yīng)激相關(guān)的障礙的平民經(jīng)歷推斷的前體。在受到影響的人群中，有著并發(fā)的狀況例如酗酒、抽煙、藥物成癮和自殺，這些狀況如果緩解的話，將帶來(lái)顯著的益處。由于需要對(duì)衰老中海馬體缺陷相關(guān)障礙和其他神經(jīng)退行性癡呆的治療，因此診斷和治療創(chuàng)傷應(yīng)激之后海馬體損傷表現(xiàn)出一些實(shí)際的好處。問(wèn)題的驗(yàn)證可以從現(xiàn)有的報(bào)告中來(lái)進(jìn)行判定，現(xiàn)有報(bào)告為受到PTSD影響的患者的數(shù)目(20)，心理和醫(yī)學(xué)干預(yù)估計(jì)的和提高的成本，以及社會(huì)由于具有慢性PTSD的個(gè)體未經(jīng)充分治療受到的損失。PTSD個(gè)體中客觀和癥狀上的改善會(huì)為人群的財(cái)政和生產(chǎn)力帶來(lái)積極的影響。實(shí)施例1姜黃素在神經(jīng)退行件和神經(jīng)件障礙中的用涂海馬神經(jīng)發(fā)生在環(huán)境條件和飲食能量限制下提高并且受到AD、衰老和糖尿病的影響，所述的環(huán)境條件提高學(xué)習(xí)和記憶，例如考試。姜黃素在500ηΜ時(shí)提高海馬神經(jīng)發(fā)生。姜黃素通過(guò)在不同大腦區(qū)域中誘導(dǎo)低蔗糖消耗、降低血清皮質(zhì)脂酮、提高腺苷環(huán)化酶(AC)的催化活性和cAMP的水平，在海馬體、皮質(zhì)和CUMS大鼠的海馬體中上調(diào)AC亞型AC2、AC8和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)的mRNA表達(dá)來(lái)改善慢性應(yīng)激(CUMS)。其基本原理為作為抗抑郁劑(17>。姜黃素使用避暗試驗(yàn)(step-through test)和延長(zhǎng)的潛伏期改善阿爾茨海默病小鼠的記憶能力(經(jīng)口服給予ALCL3和經(jīng)IP給予D-半乳糖90天)，以及在培養(yǎng)的PC 12細(xì)胞中抑制由A1C13所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。機(jī)制表明了 BCL2提高，而B(niǎo)AX(18)不提高。姜黃素在衰老大鼠中具有抗氧化、抗脂類(lèi)融合(antilipofusinogenesic)和抗衰老效果(19)。本發(fā)明人基于體外數(shù)據(jù)將姜黃素開(kāi)發(fā)用于神經(jīng)學(xué)應(yīng)用，在所述體外數(shù)據(jù)中，在得自大腦的成年神經(jīng)干細(xì)胞中姜黃素激發(fā)神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)生和遷移(3)。附加的動(dòng)物和生物化學(xué)分析顯示，姜黃素還用作抗氧化劑，其具有后生效應(yīng)其減少了組蛋白H3和H4乙酰化，即其作為組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑和乙?；ヒ阴Ｃ敢种苿┢鹱饔?7’8)。這些活性在星形膠質(zhì)細(xì)胞中傾向于抑制分化，而促進(jìn)神經(jīng)元的分化。由于姜黃素在水介質(zhì)中的不可溶性，以及當(dāng)經(jīng)口服途徑給藥時(shí)的生物利用度很低，本發(fā)明人開(kāi)發(fā)了脂質(zhì)體姜黃素、聚合物納米姜黃素(nanocurc )和聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)姜黃素，在血液中可溶的制劑來(lái)用于經(jīng)靜脈給藥(9，1CU1)。在這些制劑中的姜黃素在GMP條件下合成為99. 2%的純度。本發(fā)明人確定了這三個(gè)制劑在經(jīng)靜脈團(tuán)注法之后在大鼠中越過(guò)血腦屏障的通道以及腦內(nèi)組織藥物代謝動(dòng)力學(xué)，從而測(cè)定在腦實(shí)質(zhì)中的姜黃素分布和其在與神經(jīng)障礙關(guān)聯(lián)的特定腦區(qū)域中的可能分布。
姜黃素由Sami Labs, Sabinsa Corporation, Bangalore, India 合成到 99· 2%的純度，并且在脂質(zhì)體、PLGA姜黃素和nanocLire 制劑中使用。PLGA購(gòu)自SurmodicPharmaceuticals, Inc. Birmingham, Alabama,并且 PLGA-姜黃素制劑在 University ofNorth Texas Health Sciences Center, Ft. Worth, Texas 合成。Nanocurc 在 JohnsHopkins Hospital Cancer Center使用購(gòu)自Surmodics Inc.的丙烯酸聚合物合成。脂質(zhì)體姜黃素在 Polymun Scientific GmbH, ViennaAustria 合成。從Charles River PQ Canada購(gòu)買(mǎi)了重量為250g的SD大鼠，并且使其在7天內(nèi)適應(yīng)12小時(shí)的光-暗周期。向其提供商業(yè)的飼料、自來(lái)水并且嚴(yán)格地按照研究所動(dòng)物護(hù)理指南進(jìn)行維持。此研究方案是由 University of WesternOntario,Canada Animal HealthCare Committee所核準(zhǔn)的。選擇尾部靜脈作為藥物給予的途徑,因?yàn)槠湟笞钚〉南拗撇⑶艺T導(dǎo)很少的應(yīng)激。將脂質(zhì)體姜黃素以20mg/kg無(wú)稀釋地進(jìn)行團(tuán)注射。將Nanocurc 在O.9%的生理鹽水中溶解，并且以5mg/kg進(jìn)行團(tuán)注給藥，并且將溶解在雙蒸水中的PLGA姜黃素以20mg/kg進(jìn)行團(tuán)注給藥。注射之后按照時(shí)間間隔通過(guò)心臟穿刺收集血液樣本，隨后將小鼠通過(guò)克他命麻醉處死。對(duì)于各個(gè)劑量和在經(jīng)靜脈注射之后一個(gè)、兩個(gè)和四個(gè)小時(shí)的時(shí)間間隔，使用3到4只大鼠。在克他命處死之后，將其大腦立刻去除，并且將皮質(zhì)、左海馬體和右海馬體、腦干(髓質(zhì)、腦橋和中腦)和紋狀體在冰床上切開(kāi)，稱(chēng)重并且準(zhǔn)備進(jìn)行HPLC分析。其他的腦區(qū)域、血漿、脾臟、腎臟和肝臟進(jìn)行稱(chēng)重，迅速地在液氮中冷凍并且儲(chǔ)存用于進(jìn)一步分析。將稱(chēng)重的標(biāo)本在20%的PBS中均質(zhì)化。將200微升的各個(gè)均質(zhì)化的腦組織轉(zhuǎn)移至IJ琥珀色標(biāo)記的微離心管中，向其中加入200μ I的O. 15μ l/ml(IS)乙腈溶液的內(nèi)標(biāo)。對(duì)于姜黃素標(biāo)準(zhǔn)品，將180μ L的均質(zhì)化的、未經(jīng)姜黃素處理的腦組織轉(zhuǎn)移到四個(gè)琥珀色標(biāo)記的微離心管中。隨后向20 μ L的已知姜黃素標(biāo)準(zhǔn)品(O. 5 μ g/mL、l. 25 μ g/mL、2. 5 μ g/mL和5.0 μ g/mL)中分別加入200 μ I的O. 15 μ I/ml IS溶液。對(duì)于空白的陰性對(duì)照，添加200 μ L的均質(zhì)化的對(duì)照腦組織和200 μ L的IS溶液。全部的具有IS的樣本、對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)品都渦旋震蕩10分鐘，并且隨后在6000RPM下離心5分鐘。將各個(gè)樣本的上清去除,并且將該上清通過(guò)0. 22 μ M的尼龍注射過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾之后，將50 μ L的各個(gè)樣本注射到HPLC系統(tǒng)中。為了進(jìn)行血漿測(cè)定，將各個(gè)大鼠的200μ L各種血漿轉(zhuǎn)移到琥珀色標(biāo)記的微離心管中，在其中加入200 μ L的IS。對(duì)于姜黃素標(biāo)準(zhǔn)品，將180 μ L的未經(jīng)姜黃素處理的血漿加入到4個(gè)微離心管中并且分別加入20 μ L的姜黃素(O. 5、1. 25、2. 5和5. O μ g/mL,分別地)，加入200 μ L的IS溶液。對(duì)于陰性空白對(duì)照，使用了 200μ L的對(duì)照血漿和IS溶液。所有帶有內(nèi)標(biāo)(IS)的樣本、對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)品都渦旋震蕩10分鐘并且在6000RPM下離心5分鐘。將各個(gè)樣本的上清通過(guò)O. 22 μ M的尼龍注射過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，并將50 μ L的終體積注射到HPLC系統(tǒng)中。 姜黃素標(biāo)準(zhǔn)品和作為內(nèi)標(biāo)的大黃素購(gòu)自National Institute for the controlofPharmaceutical and Biological Products (Bejing, China) 將該姜黃素標(biāo)準(zhǔn)品與由Sabinsa Inc. , Bangalore, India合成的GMP級(jí)別的姜黃素進(jìn)行比較。對(duì)于姜黃素在血衆(zhòng)和組織中的測(cè)定，本發(fā)明人使用了 Li所采用的方法(13)。本發(fā)明的方法密切按照美國(guó)良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)的指南。HPLC分析在由Waters1525 二兀泵、2487雙吸光度檢測(cè)器和Waters Breeze Software3. 3版所組成的WaterHPLC System (Waters, MA，USA)上進(jìn)行。姜黃素的測(cè)量使用具有Inspire C18柱(4·6χ100mm，5 μ m 的顆粒尺寸)Kikma Technologies, Bejing, China.)的 Water HPLC System 進(jìn)行。流動(dòng)相由乙腈和5%乙酸構(gòu)成，(75:25，v/v)，流速為1. OmL/分鐘。流動(dòng)相經(jīng)過(guò)0. 45 μ M的尼龍膜濾器進(jìn)行過(guò)濾，并且在使用前超聲波脫氣。檢測(cè)波長(zhǎng)是420nm。注射體積是50μ L，并且分析時(shí)間是室溫下每個(gè)樣本5分鐘。如標(biāo)準(zhǔn)曲線所示(圖1)，按照HPLC的測(cè)定，血漿脂質(zhì)體姜黃素標(biāo)準(zhǔn)品的相對(duì)面積在I μ g_12y g/5. 0μ L樣品的范圍內(nèi)是線性的。在沒(méi)有任意此前的或者伴隨的化學(xué)或物理操作的情況下，對(duì)于脂質(zhì)體制劑而言，在海馬體中和在合并的腦中組織姜黃素血液姜黃素的比比在4小時(shí)時(shí)間間隔下的個(gè)體更大。類(lèi)似地如表1-3所示的，對(duì)于PLGA姜黃素，2小時(shí)下紋狀體血液的比表明了組織的測(cè)量值不反映血管的姜黃素，并且這些配制的化合物通過(guò)血腦屏障。這三種制劑的定位和清除率的變化表明，單個(gè)的制劑可以調(diào)節(jié)大腦PK性質(zhì)。姜黃素主要地可以在海馬體、腦干和紋狀體中檢測(cè)到總注射劑量的小于0. 5%的水平。在海馬體和紋狀體區(qū)域中的脂質(zhì)體姜黃素濃度在2小時(shí)的時(shí)候達(dá)到峰值。除了紋狀體和海馬體之外的合并的腦區(qū)域具有很少的或者沒(méi)有可檢測(cè)的姜黃素，這表明了選擇性的沉積。在這兩個(gè)位置中，與注射時(shí)間相關(guān)的清除率也是不同的。2小時(shí)的時(shí)候，紋狀體中姜黃素的含量比海馬體中高2倍，并且在峰濃度之后，紋狀體中的清除比海馬體中更大(表I)。表1:在經(jīng)靜脈給予脂質(zhì)體姜黃素(20mg/kg)后，大鼠中平均腦組織和血漿姜黃素水平。
權(quán)利要求
1.一種用于在受試者中緩解癥狀和/或治療一種或多種神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)性障礙、焦慮性障礙或其組合的組合物，該組合物包含一種或多種球狀脂質(zhì)體，所述球狀脂質(zhì)體包含脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述的脂質(zhì)體包有溶解或分散在水或非水溶劑中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或者其任意組合，以及溶解、分散或懸浮在所述溶劑中的一種或多種任選的相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑；適合的水或非水的分散介質(zhì)，其中所述的一種或多種球狀脂質(zhì)體分散在該分散介質(zhì)中；和一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的一種或多種神經(jīng)性障礙或者神經(jīng)退行性疾病選自進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病、老年性癡呆、血管性癡呆、皮克氏病、克-雅氏病和衰老。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的一種或多種焦慮性障礙包括應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD )、恐懼癥、心理創(chuàng)傷或其組合。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述脂類(lèi)或磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨ァ⒏视捅吐榇妓狨?、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的組合物適于經(jīng)靜脈、經(jīng)皮下、經(jīng)肌肉內(nèi)或者經(jīng)腹膜內(nèi)給藥。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的組合物經(jīng)靜脈給藥。
8.一種用于在受試者中緩解癥狀和/或治療一種或多種神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)性障礙、焦慮性障礙或其組合的組合物，該組合物包含生物可降解的聚合物綴合物，該綴合物溶解或分散在適合的水或非水溶劑中，其中所述的綴合物包括綴合到一種或多種聚合物的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或其組合，所述的聚合物選自聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚對(duì)二氧環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、共聚物、三元共聚物及其組合或混合物；和一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的一種或多種神經(jīng)性障礙或者神經(jīng)退行性疾病選自進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病、老年性癡呆、血管性癡呆、皮克氏病、克-雅氏病和衰老。
10.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的一種或多種焦慮性障礙包括應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD )、恐懼癥、心理創(chuàng)傷或其組合。
11.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的組合物經(jīng)靜脈給藥。
12.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的組合物是聚乳酸-乙醇酸(PLGA)-姜黃素綴合物。
13.一種用于在受試者中緩解癥狀和/或治療一種或多種神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)性障礙、焦慮性障礙或其組合的方法，該方法包括步驟識(shí)別需要緩解癥狀和/或治療一種或多種神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)性障礙、焦慮性障礙或其組合的受試者；和經(jīng)靜脈給予治療(atherpeutically)有效量的藥物組合物,所述的藥物組合物包含溶解或者分散在合適的水或非水介質(zhì)中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或其組合，其中所述的姜黃素包在一個(gè)或多個(gè)球狀脂質(zhì)體中，或者綴合到一種或多種生物可降解的聚合物。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，還包括監(jiān)測(cè)癥狀的緩解或者神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)性障礙或兩者的治療的效果的步驟，所述監(jiān)測(cè)通過(guò)觀察受試者的記憶、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、語(yǔ)言、一種或多種運(yùn)動(dòng)技能或其組合的改進(jìn)來(lái)進(jìn)行。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，還包括通過(guò)觀察受試者的情緒或者行為的改變，來(lái)監(jiān)測(cè)癥狀的緩解或者焦慮性障礙的治療的效果。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述脂質(zhì)體包含脂類(lèi)或磷脂壁。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述脂類(lèi)或者磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨?、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
18.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的生物可降解聚合物選自聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚對(duì)二氧環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、共聚物、三元共聚物及其組合或混合物。
19.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的藥物組合物是聚乳酸-乙醇酸(PLGA)-姜黃素綴合物。
20.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。
21.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的治療有效量包含50nM/kg的受試者體重。
22.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的藥物組合物任選地與相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑一起給藥。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的藥學(xué)活性試劑包括5-羥色胺再攝取抑制劑，舍曲林和帕羅西汀。
24.一種用于在受試者中緩解癥狀和/或治療進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病或者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的組合物，該組合物包含一種或多種球狀脂質(zhì)體，所述球狀脂質(zhì)體包含脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述的脂質(zhì)體包有溶解或分散在水或非水溶劑中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或者其組合，以及溶解、分散或懸浮在溶劑中的一種或多種任選的相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑； 適合的水或非水的分散介質(zhì)，其中所述的一種或多種球狀脂質(zhì)體分散在該分散介質(zhì)中；和 一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述脂類(lèi)或磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨?、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
26.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。
27.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述的組合物經(jīng)靜脈給藥。
28.一種用于在受試者中緩解癥狀和/或治療進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病或者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的組合物，該組合物包含 與生物可降解的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)共聚物綴合的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物、以及其組合或者修飾物，其中所述的綴合物溶解或者分散在合適的水或非水溶劑中；和 一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。
29.如權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的組合物經(jīng)靜脈給藥。
30.一種在受試者中緩解癥狀和/或治療進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(H))、tau蛋白病或者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的方法，該方法包括步驟 識(shí)別需要緩解癥狀和/或治療進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病或者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的受試者；和 經(jīng)靜脈給予治療有效量的藥物組合物，所述的藥物組合物包含包在一種或多種球狀脂質(zhì)體中或者綴合到生物可降解的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)共聚物的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或其組合，其中所述的脂質(zhì)體、所述的綴合物或兩者溶解或分散在適合的水或非水的介質(zhì)中。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，還包括監(jiān)測(cè)癥狀的緩解或者治療的效果的步驟，所述監(jiān)測(cè)通過(guò)受試者的記憶、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、語(yǔ)言、一種或多種運(yùn)動(dòng)技能、情緒、行為或其組合的改進(jìn)來(lái)進(jìn)行。
32.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述球狀脂質(zhì)體包含脂類(lèi)或磷脂壁。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述脂類(lèi)或磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨?、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
34.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。
35.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的治療有效量包含50nM/kg的受試者體重。
36.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的藥物組合物任選地與相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑一起給藥。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的一種或多種藥學(xué)活性試劑選自5_羥色胺再攝取抑制劑舍曲林、帕羅西汀、左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、托卡朋、多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、卡麥角林、阿樸嗎啡、麥角乙脲、MAO抑制齊U、司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭。
38.一種用于在受試者中緩解癥狀或治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的組合物，該組合物包含 活性劑，所述活性劑包括溶解或分散在水或非水溶劑中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或者其組合，其中所述的活性劑包在一種或多種包含脂類(lèi)或者磷脂壁的球狀脂質(zhì)體中，或者與一種或多種生物可降解聚合物綴合； 溶解、分散或懸浮在溶劑中的一種或多種任選的相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑；和 一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。
39.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述的一種或多種球狀脂質(zhì)體或所述的聚合物綴合物可以分散在分散介質(zhì)中，其中所述的分散介質(zhì)是水或者非水的分散介質(zhì)。
40.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述的脂類(lèi)或者磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕櫚酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
41.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述的一種或多種生物可降解的聚合物選自聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚對(duì)二氧環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、共聚物、三元共聚物及其組合或混合物。
42.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述的組合物經(jīng)靜脈、經(jīng)皮下、經(jīng)肌肉內(nèi)或者經(jīng)腹膜內(nèi)給藥。
43.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。
44.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述的組合物經(jīng)靜脈給藥。
45.一種在受試者中緩解癥狀或治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的方法，該方法包括步驟 識(shí)別需要緩解癥狀或PTSD的受試者；和 經(jīng)靜脈給予治療有效量的藥物組合物，所述的藥物組合物包含溶解或者分散在合適的水或非水的介質(zhì)中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或其組合，其中所述的姜黃素包在一個(gè)或多個(gè)球狀脂質(zhì)體中，或者綴合到一種或多種生物可降解的聚合物。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，還包括通過(guò)觀察受試者情緒或者行為的改變，來(lái)監(jiān)測(cè)癥狀的緩解或者PTSD的治療的效果。
47.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的脂質(zhì)體包括脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述的脂類(lèi)或磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨?、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
48.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的生物可降解聚合物選自聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚對(duì)二氧環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋(píng)果酸)、聚(氨基酸)、共聚物、三元共聚物及其組合或混合物。
49.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。
50.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的治療有效量包含50nM/kg的受試者體重。
51.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的藥物組合物任選地與相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑一起給藥。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的藥學(xué)活性試劑包括5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林和帕羅西汀。
53.一種用于在受試者中緩解癥狀或者治療帕金森病(PD)的組合物，該組合物包含 一種或多種球狀脂質(zhì)體，所述球狀脂質(zhì)體包含脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述的脂質(zhì)體包有溶解或分散在水或非水溶劑中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或者其組合，以及溶解、分散或懸浮在溶劑中的一種或多種任選的相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑； 適合的水或非水的分散介質(zhì)，其中所述的一種或多種球狀脂質(zhì)體分散在該分散介質(zhì)中；和 一種或多種任選的賦形劑、稀釋劑、緩釋或控釋劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑或者其任意組合。
54.如權(quán)利要求53所述的組合物，其中所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。
55.如權(quán)利要求53所述的組合物，其中所述的組合物經(jīng)靜脈給藥。
56.一種在受試者中緩解癥狀或者治療帕金森病(PD)的方法，該方法包括步驟 識(shí)別需要緩解癥狀或治療ro的受試者；和 經(jīng)靜脈給予治療有效量的藥物組合物，所述的藥物組合物包含溶解或者分散在合適的水或非水的介質(zhì)中的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物、姜黃素衍生物或其組合，其中所述的姜黃素包在一個(gè)或多個(gè)球狀脂質(zhì)體中，或者綴合到一種或多種生物可降解的聚合物。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，還包括通過(guò)觀察受試者的語(yǔ)言、一種或多種運(yùn)動(dòng)技能或其他功能的改變來(lái)監(jiān)測(cè)癥狀的緩解或者ro的治療的效果的步驟。
58.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述的脂質(zhì)體包括脂類(lèi)或磷脂壁，其中所述的脂類(lèi)或磷脂選自磷脂酰膽堿(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)、心磷脂、磷脂酸、腦苷脂、磷酸二鯨蠟酯、磷脂酰膽堿，和二棕櫚酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙?；貦八狨?、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鯨蠟酯、肉豆蘧酸異丙酯、兩性的丙烯酸類(lèi)聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、膽固醇、膽固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
59.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述的一種或多種脂質(zhì)體的尺寸約為lOOnm。
60.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述的治療有效量包含50nM/kg的受試者體重。
61.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述的藥物組合物任選地與相關(guān)輔因子、蛋白質(zhì)、抗體、鎮(zhèn)痛藥和其他藥學(xué)活性試劑一起給藥。
62.如權(quán)利要求61所述的方法,其中所述的一種或多種藥學(xué)活性試劑選自左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、托卡朋、多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、卡麥角林、阿樸嗎啡、麥角乙脲、MAO抑制劑、司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭。
全文摘要
在本文中公開(kāi)了用于腸胃外給藥的姜黃素、姜黃素類(lèi)似物和其衍生物的脂質(zhì)體制劑和聚合物綴合物。所述的制劑在治療進(jìn)行性核上性麻痹、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、tau蛋白病或者應(yīng)激障礙中有效，所述的應(yīng)激障礙包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)。姜黃素穿過(guò)血腦屏障，在海馬體和紋狀體中定位，阻止應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷，并且刺激神經(jīng)形成和修復(fù)受損的神經(jīng)回路。
文檔編號(hào)A61K31/12GK103037841SQ201180024504
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日
發(fā)明者L·赫爾森, S·邱 申請(qǐng)人:薩恩帕斯藥物有限公司