專利名稱：水楊酸脂肪酸衍生物的制作方法
水楊酸脂肪酸衍生物本申請要求2010年I月20日提交的美國臨時申請No. 61/296,717的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容在此全部引入并作參考。本發(fā)明總體上涉及水楊酸衍生物的脂肪酸共軛物，及其組合物和使用的方法。本發(fā)明公開的組合物可包括有效量的水楊酸衍生物的脂肪酸共軛物。也公開了治療和/或預(yù)防以下疾病的方法炎癥，包括例如發(fā)炎和/或炎性腸病(IBD)，血脂異常，包括混合型血脂異常和/或高甘油三酯血癥，血脂升高，包括例如甘油三酯和/或膽固醇升高，代謝綜合征、外周胰島素抵抗、糖尿病和動脈粥樣硬化；降低非-HDL膽固醇的方法；和升高HDL膽固醇 的方法，所述方法包括給藥治療有效量的至少ー種本發(fā)明的化合物。
背景技術(shù)：
肥胖癥，以流行性的速度出現(xiàn)在世界范圍，是糖尿病和心血管疾病的主要危險因素。因此，迫切需要預(yù)防肥胖人群中糖尿病的有效干預(yù)。已經(jīng)很好地意識到肥胖癥和糖尿病生活方式改變的重要性。然而，這些治療的令人失望的長期結(jié)果已使對藥物干預(yù)增加的興趣增加。肥胖癥和高脂肪西方飲食刺激了炎癥性過程，促進(jìn)了胰島素抵抗的發(fā)展。因此，預(yù)防和治療的新的藥理學(xué)干預(yù)中將炎癥性路徑作為靶點(diǎn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的估計，世界上超過2.2億人口患有糖尿病。糖尿病已知是心血管疾病(CVD)發(fā)展的主要原因。2005年，1750萬人死于CVD。這是世界所有死亡人口的30%，是死亡的單ー主要成因。II型糖尿病的流行在世界范圍內(nèi)非?？斓脑鲩L，且患糖尿病的大多數(shù)人將死亡或喪失行動能力，這是糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的后果。一般認(rèn)為患糖尿病的個體相對于沒患糖尿病的個體在致命的冠脈風(fēng)險大約高出3倍。葡萄糖耐量降低(IGT)和空腹血糖受損(IFG)是在正常狀態(tài)和糖尿病之間過渡的中間態(tài)。有IGT或IFG的人有發(fā)展成2型糖尿病的高度風(fēng)險，雖然這是并非不可避免。越來越多的證據(jù)解釋了肥胖人口中糖尿病的發(fā)展作為炎癥性過程。因此，抗炎治療認(rèn)為是預(yù)防糖尿病相關(guān)的疾病的幾種方法之一。水楊酸類是最常用的非留體抗炎藥。水楊酸類用于治療糖尿病的益處已經(jīng)意識到很長時間了。高劑量的水楊酸類阿司匹林(4-7g/天)改善糖尿病患者中空腹高血糖和餐后高血糖。在最近的研究中，已重新研究水楊酸類的降血糖作用，且分子靶標(biāo)確認(rèn)為I K B激酶復(fù)合物β (ΙΚΚβ)/核因子kB(NF-kB)通路，其為促炎癥反應(yīng)信號的主要整合者。然而，高劑量阿司匹林的治療潛能為出血風(fēng)險所限制。雙水楊酯，一種水楊酸的ニ聚體，在數(shù)十年用于治療風(fēng)濕性痛后已經(jīng)建立了安全性。作為非こ?；畻钏犷悾p水楊酯是NF-K B的等效抑制劑，但是比阿司匹林具有更低的出血風(fēng)險。新近公開的研究結(jié)果證明，雙水楊酯減少了超重個體的血糖過多并改善了炎癥性心血管風(fēng)險指數(shù)(Fleischman，2008)。這些數(shù)據(jù)支持了ー種假設(shè)，即亞急性炎癥促成了與肥胖癥相關(guān)的血糖代謝障礙的發(fā)病，并且以炎癥作為靶向提供了糖尿病預(yù)防的治療路徑。另夕卜，其它公開的研究證明水楊酯改善了體內(nèi)葡萄糖和脂質(zhì)的自身穩(wěn)態(tài)，并支持作為2型糖尿病的治療方法的對于炎癥和NF- K B的靶向(Goldf ine，2008)。炎癥也參與了胰島素抵抗、2型糖尿病(T2D)和心血管疾病(CVD)的發(fā)病機(jī)制。增重和肥胖癥伴隨著脂肪組織和肝中至少兩種炎癥路徑(應(yīng)激激酶JNK6，7和轉(zhuǎn)錄因子NF- K B)的激活，所述路徑増加了促炎細(xì)胞因子和趨化因子(TNF-α、IL_6、IL-I β、低抗素和MCP-1)的產(chǎn)生，并促進(jìn)了脂肪組織巨噬細(xì)胞的再生。炎癥介質(zhì)在局部的脂肪和肝和整個的骨骼肌中誘導(dǎo)了胰島素抵抗。肥胖癥的亞急性慢性炎癥因此可提供干預(yù)的藥理靶標(biāo)(Goldfine, 2 008)。盡管為期2周的高劑量(約7g/天)阿司匹林減少了糖尿病患者的葡萄糖和脂質(zhì)水平，并促進(jìn)了胰島素敏感性，但這些高劑量阿司匹林的延長給藥具有不可接受的副作用，特別是潛在的嚴(yán)重胃腸出血。非こ?；畻钏犷悰]有修飾環(huán)氧化酶、抑制血小板或延長出血時間，因此與增加的出血風(fēng)險不相關(guān)。雙水楊酯(Disalsid )，ー種包括兩種酯化水楊酸類部分的ニ聚體前藥，用于治療風(fēng)濕癥狀的患者。雙水楊酯比水楊酸鈉有利，因為其在酸性PH的胃內(nèi)是不溶解的，并在胃腸中懸浮通過但不溶解，減少了與胃黏膜的直接接觸。血液水楊酸類水平與水楊酸鈉給藥后的血液水平是相當(dāng)?shù)?。另外，雙水楊酯是通用且便宜的，因此在糖尿病中已建立的安全性和有效性在世界范圍具有潛在的健康經(jīng)濟(jì)效益。在概念實證研究中，我們評估了利用雙水楊酯以炎癥作為靶點(diǎn)降低2型糖尿病患者血糖過多的效果。在正在進(jìn)行的研究，即代謝綜合征中減少炎癥對于血管功能的影響(TheImpactof Reducing Inflammation on Vascular Function in the Metabolic Syndrome)(ClinicalTrials. gov Identifier :NCT00762827)中，設(shè)置為檢驗ー種假設(shè)，即細(xì)胞內(nèi)炎癥的減少將修復(fù)代謝綜合征受試者中的胰島素調(diào)節(jié)的和依賴內(nèi)皮的血管舒張。TINSAL-T2D-II (ClinicalTrials. gov Identifier:NCT00799643)是正在進(jìn)行的研究，其主要目的是確定是否水楊酸類表示糖尿病處置中的新藥理學(xué)選擇。該研究以兩階段進(jìn)行。第一階段的主要目的是選擇雙水楊酯的劑量，其具有良好耐受性并表現(xiàn)出具有改進(jìn)糖血控制的趨勢。階段II的主要目的是評價雙水楊酯對糖尿病糖血控制的效果；雙水楊酯用于2型糖尿病(T2D)患者中的耐受性；雙水楊酯對炎癥、代謝綜合征和心臟風(fēng)險的處理效果。另一 TINSAL 研究 T I N S A L - C V D ( C I i n i c a I T r i a I s . g ο vIdentifier:NCT00624923)，其中研究者評價了相對于安慰劑，通過多排螺旋CT血管成像技術(shù)(MDCTA)評價，利用雙水楊酯對于冠狀動脈斑塊容量的炎癥靶向效果。TINSAL研究目前還沒有公開結(jié)果。已經(jīng)對Ω-3脂肪酸的抗炎效果進(jìn)行了廣泛的研究，其對數(shù)種慢性炎癥疾病具有積極效果。TNFa和IL-6是在炎癥過程中顯著增加的細(xì)胞因子，一般作為炎癥的標(biāo)志進(jìn)行測量。Ω-3 PUFA更多的攝入已經(jīng)顯示出與循環(huán)TNFa和IL-6的低水平以及抗炎標(biāo)志的水平增加緊密相關(guān)，所述抗炎標(biāo)志包括特征鮮明的抗炎細(xì)胞因子IL-10 (Ferruccci等人，2006)。而且，大腸炎的動物模型顯示魚油減少了結(jié)腸損傷和炎癥、體重?fù)p失以及死亡率。EPA和DHA在影響通常健康和慢性疾病的不同生理過程中具有效果，如血漿脂質(zhì)水平的調(diào)節(jié)、心血管和免疫功能、胰島素作用和神經(jīng)發(fā)展以及視覺功能。強(qiáng)有力的證據(jù)表明在冠心病、血脂異常、2型糖尿病、胰島素抵抗以及高血壓的預(yù)防和處置方面具有有益效果(Simonopoulos 1999 ；Geleijnse2002 ；Storlien 1998)。由 于其在體內(nèi)有限的穩(wěn)定性和生物特異性的缺乏，PUFA還沒有廣泛用作治療試齊U。多個研究團(tuán)隊已進(jìn)行Π-3多不飽和脂肪酸的化學(xué)修改，以改變或増加其代謝效果。例如，通過在EPA的α-或β -位置引入甲基或こ基，EPA的降血脂效果是可能的(Vaagenes 1999)。當(dāng)EPA EE沒有效果時，所述化合物也減少了血漿游離脂肪酸。已顯不，α-甲基EPA在體外(Larsen 1998)和體內(nèi)(Willumsen 1998)都是比EPA更強(qiáng)效的血小板聚集抑制劑。已經(jīng)制備了數(shù)種在3-位置具有硫或氧的多不飽和脂肪酸衍生物(Flock等人，Acta Chemica Scand.，1999，53，436)。在 Wistar 大鼠模型中測試了(全-Z)-3-硫-6，9，12，15-十八碳四烯酸甲酷，效果相當(dāng)于TTA的效果。結(jié)果表明飽和與不飽和脂肪酸都使血衆(zhòng)甘油三酯降低到類似的程度(Willumsen等人，J. Lipid MediatorsCell Signalling，1997，17，115)。多個研究團(tuán)隊已經(jīng)制備了在位置引入氧的不飽和脂肪酸(Flock, S等人，ActaChemica Scandinavica, 1999:53, 436, Pitt, MJ 等人,Synthesis, 1997, 1240-42)。發(fā)明概述水楊酸衍生物和Ω -3脂肪酸如EPA和DHA之間的共軛物之前已經(jīng)提出用于治療炎癥。這些化合物的活性據(jù)報道高于兩種組分組合的總量(W02010/006085)。本發(fā)明通過在共軛物中弓I入脂肪酸衍生物提高了該效果，其比天然Ω -3脂肪酸如EPA和DHA更有效。本發(fā)明涉及水楊酸衍生物的脂肪酸共軛物，包括水楊酸衍生物的脂肪酸共軛物的組合物(例如藥物組合物)，以及治療或預(yù)防以下疾病的方法炎癥，包括發(fā)炎、炎性腸病(IBD)，血脂異常，包括混合型血脂異常和/或高甘油三酯血癥，血脂升高，包括甘油三酯和膽固醇升高，代謝綜合征、外周胰島素抵抗、糖尿病、動脈粥樣硬化；降低非-HDL膽固醇的方法；和升高HDL膽固醇的方法，所述方法包括給藥治療有效量的至少ー種本發(fā)明的化合物。因此，在ー個具體實施方式
中，公開了式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，以式Ia所示
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
13.根據(jù)權(quán)利要求I或7所述的化合物，其以下式表示
14.根據(jù)權(quán)利要求I或7所述的化合物，其以下式表示
15.根據(jù)權(quán)利要求I或7所述的化合物，其以下式表示
16.根據(jù)權(quán)利要求I或7所述的化合物，其以下式表示
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其以式Ig表示
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
23.根據(jù)權(quán)利要求I或17所述的化合物，其以下式表示
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其以下式表示
30.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其以下式表示
31.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其以下式表示
32.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其以下式表示
33.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其以下式表示
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
38.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其以下式表示
40.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其以下式表示
41.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其以下式表示
42.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其以下式表示
43.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其以下式表示
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
48.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
49.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其以下式表示
50.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其以下式表示
51.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其以下式表示
52.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其以下式表示
53.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其以下式表示
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形 式存在。
56.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
57.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
58.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
59.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其以下式表示
60.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其以下式表示
61.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其以下式表示
62.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其以下式表示
63.一種以式II所示的化合物
64.根據(jù)權(quán)利要求63所示的化合物，其以下式所示
65.根據(jù)權(quán)利要求63或64所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
66.根據(jù)權(quán)利要求63或64所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
67.根據(jù)權(quán)利要求63或64所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
68.根據(jù)權(quán)利要求63或64所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
69.根據(jù)權(quán)利要求63或64所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、こ基、丙基、甲氧基、こ氧基和こ硫基。
70.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其以下式表示
71.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其以下式表示
72.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其以下式表示
73.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其以下式表示
74.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其以下式表示
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
76.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
77.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
78.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
79.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、こ基、丙基、甲氧基、こ氧基和こ硫基。
80.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其以下式表示
81.根據(jù)權(quán)利要求74或80所述的化合物，其以下式表示
82.根據(jù)權(quán)利要求74或80所述的化合物，其以下式表示
83.根據(jù)權(quán)利要求74或80所述的化合物，其以下式表示
84.根據(jù)權(quán)利要求74或80所述的化合物，其以下式表示
85.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其以下式表示
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
87.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
88.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
89.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
90.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、こ基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
91.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其以下式表示
92.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其以下式表示
93.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其以下式表示
94.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其以下式表示
95.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其以下式表示
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋形式存在。
97.根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物，其中所述化合物以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在。
98.根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物，其中Y是具有3-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
99.根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物，其中Y是具有被亞甲基間隔開來的3-6個Z型雙鍵的Cltl-C22烯基。
100.根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物，其中R5和R6選自氫原子、甲基、こ基、丙基、甲氧基、こ氧基和こ硫基。
101.根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物，其以下式表示
102.根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物，其以下式表示
103.根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物，其以下式表示
104.根據(jù)權(quán)利要求95所述的化合物，其以下式表示
105.一種預(yù)防或治療炎癥的方法，包括向有此需要的受試者給藥至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物。
106.一種預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括向有此需要的受試者給藥至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物。
107.一種預(yù)防或治療炎性腸病(IBD)的方法，包括向有此需要的受試者給藥至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物。
108.一種預(yù)防或治療粥樣動脈硬化的方法，包括向有此需要的受試者給藥至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物。
109.一種預(yù)防或治療糖尿病的方法，包括向有此需要的受試者給藥至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物。
110.根據(jù)權(quán)利要求109所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
111.一種預(yù)防或治療外周胰島素抵抗的方法，包括向有此需要的受試者給藥至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物。
112.一種預(yù)防或治療血脂異常的方法，包括向有此需要的受試者給藥至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物。
113.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其中所述血脂異常是混合型血脂異常。
114.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其中所述血脂異常是高甘油三酯血癥。
115.一種預(yù)防或治療代謝綜合征的方法，包括向有此需要的受試者給藥至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物。
116.一種降低膽固醇的方法，包括向有此需要的受試者給藥至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物。
117.根據(jù)權(quán)利要求116所述的方法，其中所述膽固醇是非HDL膽固醇。
118.根據(jù)權(quán)利要求116所述的方法，其中所述膽固醇是LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇。
119.一種升高HDL膽固醇的方法，包括向有此需要的受試者給藥至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物。
120.根據(jù)權(quán)利要求1、7、17、23、33、43、53、63、64、74、80、85或95中任一項所述的化合物，其中Y是Ω-3烯基。
121.藥物組合物，其包含至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
122.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物作為藥物的用途。
123.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物用于預(yù)防或治療炎癥的用途。
124.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物用于預(yù)防或治療炎性腸病(IBD)的用途。
125.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物用于預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的用途。
126.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物用于預(yù)防或治療粥樣動脈硬化的用途。
127.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物用于預(yù)防或治療糖尿病的用途。
128.根據(jù)權(quán)利要求127所述的用途，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
129.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物用于預(yù)防或治療外周胰島素的用途。
130.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物用于預(yù)防或治療血脂異常的用途。
131.根據(jù)權(quán)利要求130所述的用途，其中所述血脂異常是混合型血脂異常。
132.根據(jù)權(quán)利要求130所述的用途，其中所述血脂異常是高甘油三酯血癥。
133.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物用于預(yù)防或治療代謝綜合征的用途。
134.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物用于降低膽固醇的用途。
135.根據(jù)權(quán)利要求134所述的用途，其中所述膽固醇是非HDL膽固醇。
136.根據(jù)權(quán)利要求134所述的用途，其中所述膽固醇是LDL膽固醇和/或VLDL膽固醇。
137.至少ー種權(quán)利要求1-104中任一項所述的化合物用于升高HDL膽固醇的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了水楊酸衍生物的脂肪酸共軛物及其組合物。進(jìn)一步公開了治療和/或預(yù)防以下疾病的方法炎癥，包括例如發(fā)炎和/或炎性腸病(IBD)，血脂異常，包括混合型血脂異常和/或高甘油三酯血癥，血脂升高，包括例如甘油三酯和/或膽固醇升高，代謝綜合征、外周胰島素抵抗、糖尿病和動脈粥樣硬化；降低非-HDL膽固醇的方法；和升高HDL膽固醇的方法，所述方法包括給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。
文檔編號A61K31/194GK102822141SQ201180014571
公開日2012年12月12日 申請日期2011年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月20日
發(fā)明者R.霍夫蘭德, T.斯克杰雷特, J.羅斯曼 申請人:普羅諾瓦生物醫(yī)藥挪威公司