專利名稱：貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮吸收型貼劑，其適用于將除比索洛爾之外的藥物經(jīng)由皮膚表面而持續(xù)給藥至體內(nèi)。
背景技術(shù)：
近來(lái)，通過(guò)藥物的經(jīng)皮吸收來(lái)治療或預(yù)防疾病的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)被認(rèn)為是一種藥物傳遞系統(tǒng)(DDS)。在TTS中，不僅嘗試了用于局部作用的藥物，還嘗試了期望具有全身作用的藥物給藥，且其中的一些已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了商品化。經(jīng)皮制劑可避免例如在肝臟中的首次通過(guò)藥物代謝和各種副作用，并且還可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)給藥。其中，由于有助于給藥并可以嚴(yán)格控制劑量，因此積極開發(fā)了在粘合劑中含有藥物的貼劑。貼劑通常包含由織布、無(wú)紡布、塑料膜等形成的支持體，以及層壓在該支持體上的含藥物的粘合劑層，且通常以在該粘合劑層上層壓有剝離襯墊的形態(tài)，將該貼劑保持在由樹脂膜等的包裝材料制成的包裝體中，并提供給使用者。作為最近的貼劑的一個(gè)特征，其傾向是在其中采用柔軟光滑的粘合劑層，例如其中保持有大量液體成分的粘合劑層，以便提高在貼附至皮膚時(shí)貼劑的柔軟感，或者以便降低在剝離貼劑時(shí)由角質(zhì)層剝離造成的皮膚刺激，或者以便提高藥物在粘合劑層中的溶解性和皮膚透過(guò)性。在這樣的貼劑中，“冷流”，或即，粘合劑層成分從貼劑的粘合劑層的露出部滲出或突出成為問(wèn)題。
冷流的出現(xiàn)取決于粘合劑層的特性，且在長(zhǎng)時(shí)間向貼劑施加負(fù)荷的狀態(tài)下，即在將貼劑包裝在包裝體中的狀態(tài)下，在長(zhǎng)期保持期間會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)。當(dāng)在貼劑中出現(xiàn)冷流時(shí)，藥物會(huì)與粘合劑層成分一起從貼劑的粘合劑層的露出部流出，結(jié)果，貼劑中包含的藥物的量會(huì)減少，從而不利地導(dǎo)致藥效下降。此外，滲出或突出的粘合劑層成分可附著至包裝體的內(nèi)表面，從而對(duì)貼劑造成如下負(fù)面影響貼劑不易于從包裝體中取出，以及貼劑在貼附于皮膚時(shí)會(huì)發(fā)生卷翹或變污。另外，在粘合劑層厚的情況下，由于粘合劑層成分的量大，因此所述傾向更明顯。因此，在貼劑中，期望的是，幾乎不出現(xiàn)冷流且粘合劑層可保持其原始形狀。為了應(yīng)對(duì)上述問(wèn)題，專利文獻(xiàn)I公開了一種用于皮膚貼附材料的技術(shù)，其中對(duì)位于支持體膜的中央部的皮膚粘合劑層的厚度進(jìn)行控制，使得其落在O. 2mm至O. 5mm的范圍內(nèi)，并對(duì)其周邊部進(jìn)行壓制以將皮膚粘合劑層的厚度減少為O. 05_至O. 2_，從而防止皮膚粘合劑層從皮膚貼附材料的端部突出，并防止皮膚貼附材料的端部發(fā)生卷翹。更詳細(xì)地，專利文獻(xiàn)I中描述的皮膚貼附材料的制造方法的特征在于，在剝離片上形成皮膚粘合劑層，并在其上層壓支持膜，將所得的層壓片以兩個(gè)階段進(jìn)行沖裁，其中在第一階段沖裁后，在不加熱的情況下實(shí)施壓制以形成薄的周邊部。即，在一個(gè)階段中將層壓片先壓制隨后沖裁成最終形狀的情況下，在壓制中位于支持膜與剝離片之間的皮膚粘合劑層幾乎不會(huì)向兩側(cè)移動(dòng)，且即使該層可移動(dòng)，其也不具有逃脫途徑，因此，與周邊部鄰接的皮膚粘合劑層的部分可能因壓制而隆起。因此，為了避免這種隆起的形成，專利文獻(xiàn)I中所述的方法的特征在于，預(yù)先沖裁成大尺寸，隨后進(jìn)行壓制，以便使與周邊部鄰接的皮膚粘合劑層從經(jīng)沖裁的端面突出，并且第二階段的沖裁提供最終形狀。然而，關(guān)于專利文獻(xiàn)I中所述的皮膚貼附材料，在包裝體內(nèi)的保存中，不能充分減少粘合劑層的露出部如皮膚貼附材料的端部與包裝體的內(nèi)表面接觸的機(jī)會(huì)，因此，在皮膚粘合劑層在包裝體中的皮膚貼附材料的粘合劑層的露出部滲出或突出的情況下，不能充分抑制皮膚貼附材料對(duì)包裝體的內(nèi)表面的附著，結(jié)果，難以將皮膚貼附材料從包裝體內(nèi)取出。此外，當(dāng)在保持對(duì)皮膚的貼附時(shí)使皮膚貼附材料與衣物等接觸時(shí)，不能充分減少皮膚貼附材料的端部相對(duì)于衣服等摩擦的機(jī)會(huì)，并且皮膚貼附材料的端部可能發(fā)生卷翹。此外，由于周邊部中的皮膚粘合劑層薄，因此與中央部相比，其周邊部的皮膚粘合力可能較低。
特別地，在包含在室溫下為液體的藥物的貼劑中，不僅會(huì)出現(xiàn)粘合劑層成分的冷流，還會(huì)出現(xiàn)在長(zhǎng)期保存期間藥物從粘合劑層滲出的現(xiàn)象，因此貼劑中的藥物含量會(huì)下降，從而導(dǎo)致出現(xiàn)藥效降低的風(fēng)險(xiǎn)。作為貼劑的另一個(gè)開發(fā)例，專利文獻(xiàn)2涉及一種包含貼劑的包裝袋，其中，可穩(wěn)定地保存在其粘合劑層中包含比索洛爾或其鹽的貼劑，專利文獻(xiàn)2公開了，當(dāng)包裝袋內(nèi)的相對(duì)濕度為25%以下時(shí)，比索洛爾或其鹽的穩(wěn)定性變得優(yōu)異。然而，該專利文獻(xiàn)并未描述與包裝袋中的比索洛爾或其鹽的滲出相關(guān)的任何情況，以及與粘合劑層成分的冷流對(duì)貼劑的穩(wěn)定性、操作性和粘合性的影響相關(guān)的任何情況，且在其中更未研究與用于解決所述問(wèn)題的貼劑形狀相關(guān)的情況?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本特開2000-37413號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公開第TO2005/072716號(hào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明待解決的技術(shù)問(wèn)題考慮到上述情況而進(jìn)行了本發(fā)明，且本發(fā)明的目的是提供一種貼劑，所述貼劑可有效地抑制保存期間的冷流，或者即，可有效地抑制出現(xiàn)粘合劑層成分從貼劑的粘合劑層的露出部滲出或突出，并抑制出現(xiàn)藥物從粘合劑層滲出，從而抑制藥物含量的下降。解決問(wèn)題的技術(shù)手段作為為了解決上述問(wèn)題而進(jìn)行的深入研究的結(jié)果，本發(fā)明人得到以下發(fā)現(xiàn)。在含有不包括比索洛爾在內(nèi)的藥物的貼劑中，當(dāng)將構(gòu)成貼劑的支持體、剝離襯墊和粘合劑層各自形成為具有矩形的平面形狀，并將貼劑整體形成為具有矩形的平面形狀，并且將該貼劑形成為在該貼劑的角部在其支持體側(cè)的表面上具有凸起部時(shí)；且進(jìn)一步當(dāng)將貼劑形成為具有周邊部和平面形狀為矩形的中央部，其中所述周邊部的貼劑厚度小于所述中央部的貼劑厚度，且所述凸起部形成在所述中央部的角部時(shí)；以及在將剝離襯墊形成為具有背部分割部的情況下且當(dāng)所述背部分割部不經(jīng)過(guò)所述角部的凸起部時(shí)，則在將該貼劑保存在包裝體內(nèi)的過(guò)程中，可減少貼劑的粘合劑層的露出部與包裝體的內(nèi)表面接觸的機(jī)會(huì)，并由此可以抑制藥物和其他粘合劑層成分從包裝體的露出部滲出或突出。基于這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。SP，本發(fā)明涉及以下[I]至[7]項(xiàng)。[I] 一種貼劑，包含支持體、設(shè)置在所述支持體的至少一面上的含有不包括比索洛爾在內(nèi)的藥物的粘合劑層、以及設(shè)置在所述粘合劑層的與設(shè)置有所述支持體的面相反側(cè)的面上的剝離襯墊，其中所述支持體、所述剝離襯墊和所述粘合劑層各自具有矩形的平面形狀，并且所述貼劑整體具有矩形的平面形狀，以及其中在所述貼劑的角部，所述貼劑在其支持體側(cè)的表面上具有凸起部。[2]根據(jù)[I]所述的貼劑，其中所述貼劑具有周邊部和平面形狀為矩形的中央部，且其中所述周邊部的貼劑厚度小于所述中央部的貼劑厚度，且所述凸起部位于所述中央部的角部。 [3]根據(jù)[I]所述的貼劑，其中所述貼劑具有至少兩個(gè)凸起部，并在相鄰的所述凸起部之間具有帶狀的連接隆起部，所述連接隆起部的貼劑厚度小于所述凸起部的貼劑厚度。[4]根據(jù)[I]所述的貼劑，其中所述凸起部具有三角形、梯形、月牙形或半圓形的平面形狀。[5]根據(jù)[I]所述的貼劑，其中所述剝離襯墊具有不經(jīng)過(guò)所述凸起部的背部分割部。[6]根據(jù)[I]所述的貼劑，其中所述粘合劑層包含有機(jī)液體成分。[7]根據(jù)[I]所述的貼劑，其中所述粘合劑層未被交聯(lián)。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，在將貼劑保存在包裝體中時(shí)，可以減少貼劑的粘合劑層的露出部與包裝體的內(nèi)表面接觸的機(jī)會(huì)。因此，即使當(dāng)藥物和其他粘合劑層成分從包裝體中的貼劑的露出部滲出或突出時(shí)，也可以抑制貼劑附著至包裝體的內(nèi)表面，由此可抑制貼劑中的藥物含量下降，且可以容易地將貼劑從包裝體中取出。此外，在貼附至皮膚時(shí)，可以減少貼劑的端部相對(duì)于衣服等摩擦的機(jī)會(huì)，因此可以獲得其端部幾乎不發(fā)生卷翹、對(duì)皮膚具有充分的粘合強(qiáng)度且很少出現(xiàn)從皮膚表面脫落的貼劑。


圖I是本發(fā)明實(shí)施例I的貼劑的示意性平面圖。圖2(a)是沿圖I的貼劑的1_1的示意性斷面圖；圖2(b)是沿圖I的貼劑的II-II的示意性斷面圖。圖3是本發(fā)明實(shí)施例2的貼劑的示意性平面圖。圖4(a)是沿圖3的貼劑的1_1的示意性斷面圖；圖4(b)是沿圖3的貼劑的II-II的示意性斷面圖。圖5是本發(fā)明比較例3的貼劑的示意性平面圖。圖6(a)是沿圖5的貼劑的1_1的示意性斷面圖；圖6(b)是沿圖5的貼劑的II-II的示意性斷面圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的貼劑包含支持體、設(shè)置在所述支持體的至少一面上的含有不包括比索洛爾在內(nèi)的藥物的粘合劑層、以及設(shè)置在所述粘合劑層的與設(shè)置有所述支持體的面相反側(cè)的面上的剝離襯墊。所述粘合劑層的端部，更具體地，其側(cè)面端部露出。本發(fā)明的貼劑可以作為經(jīng)皮吸收型貼劑以基質(zhì)型或儲(chǔ)庫(kù)型的任意形式提供。這里，可采用各種劑型，包括貼片型、粘合帶型、片型等。支持體、剝離襯墊和粘合劑層各自形成為具有矩形的平面形狀，并且整個(gè)貼劑形成為具有矩形的平面形狀。此外，本發(fā)明的貼劑形成為在其角部在其支持體側(cè)的表面上具有凸起部。本說(shuō)明書中提及的術(shù)語(yǔ)“矩形(矩形的)”是指包括角部未經(jīng)圓化的情況和角部在一定程度上經(jīng)圓化的情況。在這種情況下，該矩形的輪廓由經(jīng)圓化的曲線部分和直線部分構(gòu)成。這里提及的術(shù)語(yǔ)“在一定程度上經(jīng)圓化”是指曲線部分的總長(zhǎng)度對(duì)直線部分的總長(zhǎng)度的比例優(yōu)選在O. 1%至40%，更優(yōu)選O. 5%至30%的范圍內(nèi)。在本發(fā)明中，從保護(hù)包裝體 的內(nèi)表面或皮膚表面不受貼劑角部的損傷或損害的觀點(diǎn)來(lái)看，以及從抑制衣服與其粘連的觀點(diǎn)來(lái)看，優(yōu)選地，所述貼劑的平面形狀為角部在一定程度上經(jīng)圓化的矩形。認(rèn)為設(shè)置在支持體側(cè)的表面上的凸起部可實(shí)現(xiàn)作為壓制和支持包裝體內(nèi)部的包裝材料的支柱的功能。將凸起部設(shè)置在貼劑的角部實(shí)現(xiàn)了如下結(jié)構(gòu)貼劑的凸起部可有效地支持整個(gè)貼劑，并可以使凸起部更有效地發(fā)揮支柱的效果。本發(fā)明的上述凸起部在貼劑的角部在支持體側(cè)的表面上形成?？尚纬梢粋€(gè)凸起部，但是優(yōu)選形成多個(gè)凸起部，且更優(yōu)選地，在各個(gè)角部形成凸起部。本說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)“在角部”是指不僅包括凸起部與矩形貼劑的角部相接的存在，還包括凸起部位于角部附近的存在。這里提及的術(shù)語(yǔ)“附近”是指角部的外形與凸起部的外形之間的最小距離小，即，角部的輪廓部與凸起部的輪廓部之間的最窄部位的間隔小。在本發(fā)明的貼劑中，該距離優(yōu)選為O. 29mm至5mm。凸起部的平面形狀包括三角形、梯形、月牙形、半圓形等。在本發(fā)明中，這些形狀包括變形的形狀以及具有經(jīng)圓化的角部的形狀。這里提及的“月牙形”是指由具有小半徑的小圓弧和具有大半徑的大圓弧圍成的形狀；“半圓形”是指由半環(huán)及其直徑圍成的形狀。在本發(fā)明的貼劑中，例如，通過(guò)將在對(duì)應(yīng)于凸起部的部位的支持體增厚和/或通過(guò)將在對(duì)應(yīng)于凸起部的部位的粘合劑層增厚，可以在角部在支持體側(cè)的表面上形成凸起部。在后一種情況下，支持體的厚度和剝離襯墊的厚度基本均一。在將貼劑的中心部的厚度，或即，矩形的對(duì)角線相互交叉的部位的厚度設(shè)為100%的情況下，在其凸起部的貼劑厚度優(yōu)選為110%至300%，更優(yōu)選為120%至250%?！百N劑的厚度”是構(gòu)成貼劑的支持體、粘合劑層以及剝離襯墊的總厚度。關(guān)于本發(fā)明貼劑中的凸起部的尺寸，優(yōu)選地，對(duì)于支持體的全部面積，凸起部的占有面積率為約2%至約90%，更優(yōu)選為約2%至約85%。在凸起部的尺寸使得其占有面積率小于2%的情況下，且當(dāng)將貼劑保存在包裝體內(nèi)時(shí)，凸起部不能充分支持包裝體的內(nèi)表面，且不能期待凸起部的支柱的效果。另一方面，當(dāng)凸起部的尺寸使得其占有面積大于90%時(shí)，則粘合劑層的必要量會(huì)增大，由此使得貼劑會(huì)是經(jīng)濟(jì)上不利的。在本發(fā)明貼劑的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，貼劑包含具有矩形的平面形狀并具有預(yù)定的貼劑厚度的中央部，還包含貼劑厚度小于所述中央部的貼劑厚度的周邊部，并將待設(shè)置在支持體側(cè)的表面上的凸起部設(shè)置在所述中央部的角部。在貼劑具有中央部的情況下，該中央部的貼劑厚度是指上述貼劑中心部的厚度。當(dāng)周邊部的貼劑厚度，特別是其內(nèi)的粘合劑層的厚度減小時(shí)，可以降低貼劑的側(cè)面端部與包裝體的內(nèi)表面接觸的機(jī)會(huì)，并可以抑制藥物和其他粘合劑層成分從貼劑的粘合劑層的露出部滲出或突出。因此，根據(jù)本發(fā)明的貼齊U，可以抑制保存期間的藥物含量的下降，且可以容易地將貼劑從包裝體中取出。此外，在上述實(shí)施方式中，即使當(dāng)通過(guò)降低貼劑的周邊部的粘合劑層的厚度會(huì)減小周邊部的粘合力時(shí)，將其中將粘合劑層的厚度保持為大的凸起部設(shè)置在貼劑的角部，結(jié)果，在貼附至皮膚時(shí)，粘合劑層對(duì)皮膚的粘合力可在周邊部的角部得到補(bǔ)償，所述周邊部會(huì)是從皮膚剝離時(shí)的起點(diǎn)，因此，可以抑制貼劑從皮膚的脫落。周邊部的平面形狀優(yōu)選為寬度O. 29mm至5mm,更優(yōu)選O. 29mm至3. 5mm的帶狀。周邊部的寬度落在上述范圍內(nèi)使得可更有效地抑制藥物和其他粘合劑層成分從貼劑的粘合劑層的露出部滲出或突出，并還使得可更有效地抑制貼劑的周邊部的粘合力下降。為了充分發(fā)揮本發(fā)明的效果，優(yōu)選將帶狀部設(shè)置在貼劑的各周邊側(cè)。在上述貼劑中，從確保貼劑對(duì)皮膚的最小粘合力的觀點(diǎn)來(lái)看，貼劑的周邊部的厚 度優(yōu)選為I. 5 μ m以上。另一方面，貼劑的中央部的厚度為例如50 μ m至5000 μ m,優(yōu)選為150 μ m至4000 μ m。在上述范圍內(nèi)，可更有效地抑制貼劑對(duì)皮膚的粘合力下降，此外，由于粘合劑層由此可以容易地保持其形狀，所以可更有效地抑制藥物和其他粘合劑層成分從貼劑的粘合劑層的露出部滲出或突出。優(yōu)選地，中央部的貼劑厚度與周邊部的貼劑厚度之差為20 μ m至2000 μ m。在上述情況下，可減少貼劑端部相對(duì)于包裝體或衣服摩擦的機(jī)會(huì)，還可以對(duì)中央部的粘合劑層賦予必要的粘合力。本發(fā)明的貼劑具有基本平面的扁平形狀，且如上所述，其平面形狀為矩形。優(yōu)選地，貼劑一邊的長(zhǎng)度為IOmm至100mm，更優(yōu)選為15mm至80mm。關(guān)于這里提及的術(shù)語(yǔ)“一邊的長(zhǎng)度”，在貼劑的角部經(jīng)圓化的情況下，將這種經(jīng)圓化的貼劑轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的角部未經(jīng)圓化的完全矩形，且長(zhǎng)度是指所述矩形一邊的長(zhǎng)度。優(yōu)選地，本發(fā)明的貼劑含有至少兩個(gè)凸起部。還優(yōu)選地，貼劑在相鄰的凸起部之間具有連接隆起部，所述連接隆起部的貼劑厚度小于所述凸起部的貼劑厚度。在具有連接隆起部的情況下，當(dāng)從包裝體中取出時(shí)，可很好地用手指抓取貼劑，因此可更容易地將貼劑從包裝體中取出。相對(duì)于100%的中心部的貼劑厚度，連接隆起部的貼劑厚度優(yōu)選為105%至250%，更優(yōu)選為110%至200%。術(shù)語(yǔ)“相鄰的”是指兩個(gè)凸起部處于它們沿貼劑的一邊設(shè)置的關(guān)系。連接隆起部的平面形狀不受特別限制，但優(yōu)選為寬度為約O. 5mm至約3mm的帶狀。連接隆起部可通過(guò)如下形成如后所述，在壓制貼劑的周邊部時(shí)，延長(zhǎng)壓制時(shí)間或增大形成時(shí)的壓力或溫度，或者重復(fù)進(jìn)行兩次以上的壓制步驟。在本發(fā)明的貼劑中，剝離襯墊可具有背部分割部。在這種情況下，以不經(jīng)過(guò)設(shè)置在貼劑角部的凸起部的方式設(shè)置背部分割部。使剝離襯墊具有背部分割部，可以使粘合劑層在背部分割部處露出。然而，以不經(jīng)過(guò)上述凸起部的方式設(shè)置背部分割部，由此可抑制從包裝體的外部對(duì)背部分割部施加外部負(fù)荷，因此可抑制粘合劑層成分經(jīng)由背部分割部滲出或突出。此外，當(dāng)將貼劑保存在包裝體中時(shí)，由于貼劑的凸起部的支柱的效果，可有效地減少包裝體對(duì)背部分割部施加的壓力，由此可抑制藥物和其他粘合劑層成分從背部分割部滲出或突出。結(jié)果，可以容易地將貼劑從包裝體中取出，且可以抑制藥物含量的下降。
剝離襯墊的背部分割部通過(guò)在剝離襯墊的相對(duì)于與粘合劑層的接觸表面相反側(cè)的表面上形成切割線而形成。所述切割線的形狀可以是直線狀、曲線狀或波浪線狀、或可以是這些形狀的組合。切割線可以是實(shí)線或虛線、或可以是這些線的組合。在具有這種背部分割部的情況下，在貼劑的使用中可以容易地除去剝離襯墊。在本發(fā)明的貼劑中使用的支持體不受特別限制，但是優(yōu)選由成分如粘合劑層中包含的藥物不會(huì)透過(guò)而從支持體的背面損失掉，從而造成這些成分的含量下降的材料形成；或者由粘合劑層中包含的成分不能透過(guò)的材料形成。可在本發(fā)明的貼劑中使用的支持體包括聚酯類樹脂如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯等；聚酰胺類樹脂如尼龍等；烯烴類樹脂如聚乙烯、聚丙烯等；乙烯基樹脂如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、離聚物樹脂等；丙烯酸類樹脂如乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等；氟碳樹脂如聚四氟乙烯等；金屬箔等的單膜，或者它們的層壓膜。支持體的厚度一般為10 μ m至200 μ m，優(yōu)選為15 μ m至150 μ m,更優(yōu)選為20 μ m至100 μ m。當(dāng)支持體的厚度為10 μ m以上時(shí)，可良好地抑制從貼劑的粘合劑層的露出部滲出或突出的粘合劑層成分達(dá)到粘合劑層相反側(cè)的表面。另一方面，當(dāng)支持體的厚度大于200 μ m時(shí)，當(dāng)貼附至皮膚時(shí)貼 劑會(huì)感覺(jué)粗糙。為了提高支持體與粘合劑層之間的粘合性(錨固性)，優(yōu)選地，支持體為多孔膜與由上述材料構(gòu)成的無(wú)孔膜的層壓膜，其中將粘合劑層形成在多孔膜側(cè)上。多孔膜不受特別限制，且可以為能夠提高支持體與粘合劑層之間的錨固性的任一種，包括例如紙、織布、無(wú)紡布、機(jī)械穿孔膜等。特別優(yōu)選的是紙、織布和無(wú)紡布。從提高錨固性和粘合劑層的柔軟性考慮，多孔膜的厚度優(yōu)選為10 μ m至100 μ m。在使用織布或無(wú)紡布作為多孔膜的情況下，從提高錨固性的觀點(diǎn)來(lái)看，其單位重量?jī)?yōu)選為3g/m2至50g/m2，更優(yōu)選為5g/m2至30g/m2。在上述支持體中，最優(yōu)選的支持體為厚度為I μ m至45 μ m的聚酯類樹脂膜(優(yōu)選聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜)與厚度為10 μ m至100 μ m且單位重量為5g/m2至30g/m2的由聚酯類樹脂(優(yōu)選聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)制成的無(wú)紡布的層壓膜。本發(fā)明的貼劑中構(gòu)成所述粘合劑層的粘合劑不受特別限制，且包括包括丙烯酸類共聚物的丙烯酸類粘合劑；橡膠類粘合劑如苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯等；聚硅氧烷類粘合劑如硅橡膠、二甲基硅氧烷類、二苯基硅氧烷類等；乙烯基醚類粘合劑如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基異丁基醚等；乙烯基酯類粘合劑如醋酸乙烯酯-乙烯共聚物等；包括羧酸成分如對(duì)苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二甲酯等以及多元醇成分如乙二醇等的聚酯類粘合劑，等等。由粘合劑形成的粘合劑層可通過(guò)暴露于放射線照射如紫外線照射、電子束照射等的物理交聯(lián)處理而發(fā)生交聯(lián)，或者通過(guò)利用各種交聯(lián)劑的化學(xué)交聯(lián)處理而發(fā)生交聯(lián)，或者也可以是未進(jìn)行所述交聯(lián)處理的未交聯(lián)粘合劑層。特別地，在粘合劑層使用橡膠類粘合劑的情況下，粘合劑層成分傾向于易于滲出或突出。因此，能夠有效抑制這種現(xiàn)象的本發(fā)明對(duì)于使用橡膠類粘合劑作為構(gòu)成粘合劑層的粘合劑的情況特別有利。基于相同原因，本發(fā)明對(duì)于使用未交聯(lián)粘合劑層的情況也是有利的。本文中使用的橡膠類粘合劑可通過(guò)如下制備將具有不同平均分子量的相同成分或不同成分混合以獲得適當(dāng)?shù)恼澈狭退幬锶芙庑?。例如，?duì)聚異丁烯的情況機(jī)械描述。優(yōu)選的是粘均分子量為1，800，000至5，500，000的高分子量聚異丁烯、粘均分子量為40，000至85，000的中分子量聚異丁烯、以及任選的低分子量聚異丁烯的混合物。本發(fā)明中提及的粘均分子量是如下計(jì)算的值使用烏氏(Ubbelohde)粘度計(jì)，測(cè)定聚合物在20°C下流動(dòng)通過(guò)毛細(xì)管的時(shí)間，并根據(jù)以下Schulz-Blaschke式(式I)得到斯陶丁格指數(shù)(Staudingerindex) (J0)，并將值J0代入到以下馬克-霍溫克(Mark-Houwink-Sakurada)式(式2)中以計(jì)算所述值。[數(shù)值公式I]jQ=nsp/c(i+Ansp)⑴上式中，nsp=t/t0-it :溶液的流動(dòng)時(shí)間(根據(jù)Hagenbach-Couette校正公式)
t0 :溶劑的流動(dòng)時(shí)間(根據(jù)Hagenbach-Couette校正公式)c :溶液的濃度(g/m3)A :聚合物溶液特有的常數(shù)。[數(shù)值公式2]J0=kMva (2)上式中，Mv是粘均分子量，且k和a各自為聚合物特有的常數(shù)。對(duì)于聚異丁烯，在上式I和式2中，A=O. 31，k=3. 06Χ1(Γ2，且a =0. 65，且Mv值可
以由Jci值計(jì)算。在使用聚異丁烯作為粘合劑的情況下，通常以10重量％至80重量％，優(yōu)選10重量％至50重量％的比例混合高分子量聚異丁烯，中分子量聚異丁烯通常為O重量％至90重量％，優(yōu)選10重量％至80重量％的比例，且低分子量聚異丁烯通常為O重量％至80重量％，優(yōu)選O重量％至60重量％的比例。為了對(duì)粘合劑層賦予適當(dāng)?shù)恼澈闲?，粘合劑層可包含例如增粘劑如松香類樹脂、多萜樹脂、色滿-茚樹脂、石油類樹脂、萜烯酚醛樹脂、二甲苯樹脂等。這里可單獨(dú)使用其中一種或使用其中的兩種以上。石油類樹脂的實(shí)例包括脂肪族(C5類)石油樹脂、芳香族(C9類)石油樹脂、共聚物型(C5-C9類)石油樹脂、以及通過(guò)將芳香族(C9類)石油樹脂部分氫化或完全氫化而獲得的脂環(huán)族飽和烴樹脂等。脂環(huán)族飽和烴樹脂優(yōu)選為根據(jù)環(huán)球法測(cè)定的軟化點(diǎn)為90°C至150°C的脂環(huán)族飽和烴樹脂。從對(duì)粘合劑層賦予適當(dāng)?shù)脑稣承缘哪芰σ约皩?duì)其用量的效果的觀點(diǎn)來(lái)看，可以以例如10重量％至40重量％的比例將增粘劑混合在粘合劑層中。所述粘合劑層可包含與其內(nèi)的粘合劑具有相溶性的有機(jī)液體成分。有機(jī)液體成分可塑化粘合劑層，并可以對(duì)所述層賦予柔軟感。結(jié)果，在使用粘合劑如上述丙烯酸類粘合劑或橡膠類粘合劑作為粘合劑以構(gòu)成粘合劑層的情況下，當(dāng)從皮膚上剝離貼劑時(shí)，可減少由貼劑對(duì)皮膚的粘合力而造成的疼痛或皮膚刺激。因此，在這里可以使用具有可塑化作用的任何有機(jī)液體成分而不受特別限制。從提高藥物的經(jīng)皮吸收性的觀點(diǎn)來(lái)看，優(yōu)選使用具有吸收促進(jìn)效果的有機(jī)液體成分。在本發(fā)明中，優(yōu)選混合在粘合劑層中的有機(jī)液體成分包括植物性油脂如橄欖油、蓖麻油、棕櫚油等；動(dòng)物性油脂如液體羊毛脂等；有機(jī)溶劑如二甲基癸基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等；表面活性劑如聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯等；增塑劑如己二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯等；烴如角鯊烯、液體石蠟等；脂肪酸烷基酯如油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蘧酸異丙酯、肉豆蘧酸異十三烷基酯、月桂酸乙酯等；多元醇脂肪酸酯如甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等；乙氧基化的硬脂醇；吡咯烷酮羧酸烷基酯；以及長(zhǎng)鏈脂族醇包括直鏈脂肪族醇如I-十二烷醇、I-十四烷醇、I-十六烷醇等，支鏈脂肪族醇如2-己基-I-癸醇、2-辛基-I-十二烷醇、2-己基-I-十四烷醇等?？蓡为?dú)使用其中的一種，或使用其中兩種以上的組合。有機(jī)液體成分可包含在室溫(25°C )下不是液體的任何其他有機(jī)成分作為其構(gòu)成成分，只要所述有機(jī)液體成分在室溫(25°C )下整體上是液體即可。相對(duì)于粘合劑層的總重量，可以以優(yōu)選10重量％至60重量％，更優(yōu)選15總量％至60重量％，最優(yōu)選20重量％至60重量％的比例將有機(jī)液體成分混合在粘合劑層中。在粘合劑層以10重量％以上的比例包含有機(jī)液體成分的情況下，粘合劑層可以容易地塑化，且粘合劑層成分傾向于經(jīng)常滲出或突出。因此，由于本發(fā)明可有效地抑制這種現(xiàn)象，因此本發(fā)明對(duì)于這種情況是有利的。在以大于60重量％的比例混合有機(jī)液體成分的情況下，則粘合 劑層在一些情況下難以保持其恒定形狀。在本發(fā)明的貼劑中，粘合劑層含有不包括比索洛爾在內(nèi)的藥物。藥物不受特別限制，且可以是除了比索洛爾之外的任何藥物，且可以是全身性作用藥物或局部性作用藥物。優(yōu)選的是可以通過(guò)皮膚給藥至包括人的哺乳動(dòng)物的可經(jīng)皮吸收的藥物。具體地，例如，這種藥物包括全身性麻醉藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、情緒穩(wěn)定劑、精神興奮劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗癲癇藥、偏頭痛治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)暈藥、局部麻醉劑、肌肉松弛藥、自主神經(jīng)作用藥、鎮(zhèn)痙藥、帕金森病治療藥、皮質(zhì)類固醇、非類固醇消炎藥、鎮(zhèn)痛-解熱藥、抗風(fēng)濕藥、抗組胺藥、抗過(guò)敏藥、強(qiáng)心藥、抗心律失常藥、利尿劑、降壓藥、血管收縮藥、血管擴(kuò)張藥、心絞痛治療藥、呼吸興奮齊IJ、支氣管擴(kuò)張藥、支氣管哮喘治療藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰齊U、激素齊U、補(bǔ)血藥、止血用藥、抗血栓藥、痛風(fēng)和高尿酸血癥治療藥、糖尿病治療藥、降脂藥、抗腫瘤藥、免疫抑制齊U、抗菌劑、化療藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、麻藥、戒煙輔助藥等。本發(fā)明的貼劑可以以游離形態(tài)或者以與酸或堿的鹽的形態(tài)包含不包括比索洛爾在內(nèi)的藥物。所述藥物的鹽包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如鎂鹽、鈣鹽等；無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等；有機(jī)酸鹽如醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽等；與無(wú)機(jī)堿的鹽如銨鹽等；與有機(jī)堿的鹽如三乙醇胺鹽、吡啶鹽、精氨酸鹽等。所述藥物可根據(jù)自身已知的制造方法進(jìn)行制造。不包括比索洛爾在內(nèi)的藥物的含量不受特別限制，只要其落在能夠顯示其藥效而不損害粘合劑層的粘合性或其他性能的范圍內(nèi)即可。優(yōu)選地，以O(shè). I重量％至60重量％，更優(yōu)選O. 5重量％至40重量％的比例在粘合劑層中包含藥物。當(dāng)藥物的含量小于O. I重量％時(shí)，則在一些情況下治療效果不充分。當(dāng)含量高于60重量％時(shí)，會(huì)產(chǎn)生皮膚刺激；且由于治療效果有限，所以這樣大量的使用在經(jīng)濟(jì)上是不利的。剝離襯墊不受特別限制，且包括半透明紙、聚乙烯、聚丙烯、聚酯如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯等、聚苯乙烯、鋁膜、發(fā)泡聚乙烯膜、發(fā)泡聚丙烯膜等；以及選自它們的層壓體、它們的聚硅氧烷加工或壓花的產(chǎn)品等。剝離襯墊的厚度通常為ΙΟμπι至200μπι，優(yōu)選為約25 μ m 至約 100 μ m。在上述剝離襯墊中，從阻隔性和成本的觀點(diǎn)來(lái)看，優(yōu)選的是由聚酯(特別是聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)樹脂形成的剝離襯墊。特別地，在這種情況下，從操作性的觀點(diǎn)來(lái)看，襯墊的厚度優(yōu)選為25 μ m至100 μ m。優(yōu)選地，在剝離襯墊與粘合劑層的界面上對(duì)剝離襯墊進(jìn)行易剝離處理，以使得可以容易地將剝離襯墊從粘合劑層剝離。易剝離處理可根據(jù)已知方法實(shí)現(xiàn)。例如，可以提及如下處理使用包含固化性聚硅氧烷樹脂作為其主要成分的離型劑，通過(guò)棒式涂布、凹面涂布等的涂布法形成易剝離處理層。從確保涂層的剝離性和均勻性的觀點(diǎn)來(lái)看，易剝離處理層的厚度優(yōu)選為O. 01 μ m至5 μ m。從襯墊的操作性的觀點(diǎn)來(lái)看，其上形成有易剝離處理層的剝離襯墊的厚度通常為10 μ m至200 μ m,優(yōu)選為25 μ m至100 μ m。在本發(fā)明的貼劑中，可以將剝離襯墊形成為具有延伸部，所述延伸部從貼劑的本體(支持體與含有不包括比索洛爾在內(nèi)的藥物的粘合劑層的層壓體)延伸至外部。當(dāng)將貼劑包裝在包裝體中時(shí)，該延伸部減少了貼劑本體的端部與包裝體的內(nèi)表面相接觸的機(jī)會(huì)； 由此，即使當(dāng)粘合劑層的成分從貼劑端部的粘合劑層的露出部滲出或突出時(shí)，也可以防止其附著至包裝體的內(nèi)表面而使得難以將貼劑從包裝體中取出。從效果來(lái)看，優(yōu)選地，剝離襯墊在本發(fā)明的貼劑本體的周邊部的至少一部分中具有這樣的延伸部，更優(yōu)選在全部周邊部中具有所述延伸部?？紤]到剝離襯墊的延伸部可以發(fā)揮上述效果且對(duì)貼劑的包裝無(wú)負(fù)面影響，剝離襯墊的延伸部的長(zhǎng)度優(yōu)選為約O. 5mm至約IOmm,更優(yōu)選為約Imm至約3mm。用于制造本發(fā)明的貼劑的方法不受特別限制，因此，在這里可以使用本領(lǐng)域普遍使用的任何已知方法。例如，將上述粘合劑、有機(jī)液體成分等、以及不包括比索洛爾在內(nèi)的藥物依次溶解或分散在溶劑中。接著，如果需要，將交聯(lián)劑添加至溶液或分散液中以制備用于形成粘合劑層的組合物。將其涂布到支持體的至少一側(cè)上并干燥以在其上形成粘合劑層，隨后，在壓力下向其上層壓剝離襯墊以制造貼劑?；蛘?，可以將溶液或分散液涂布到剝離襯墊上并干燥以在剝離襯墊的表面上形成粘合劑層，之后，在壓力下將支持體層壓到粘合劑層上以制造貼劑。對(duì)于用于形成粘合劑層的組合物的涂布，例如可使用任何已知的涂布機(jī)如凹版輥式涂布機(jī)、逆轉(zhuǎn)輥式涂布機(jī)、吻合輥式涂布機(jī)、浸入輥式涂布機(jī)、棒式涂布機(jī)、刮刀涂布機(jī)、噴涂機(jī)等。從促進(jìn)交聯(lián)反應(yīng)和提高制造效率的觀點(diǎn)來(lái)看，優(yōu)選將組合物在加熱下干燥。根據(jù)待涂布組合物的支持體的類型，例如，在這里可以采用約40°C至約150°C的干燥溫度。在根據(jù)上述方法制造貼劑之后，將其在室溫以上的溫度下老化，以便完成交聯(lián)反應(yīng)或者提高粘合劑層與支持體之間的錨固性。老化溫度通常在25°C至80°C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在40°C至70°C的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的貼劑中，為了在其角部在支持體側(cè)的表面上形成凸起部，可以采用任何已知方法。例如，可以采用將對(duì)應(yīng)于凸起部的部位的支持體增厚的方法和/或?qū)?duì)應(yīng)于凸起部的部位的粘合劑層增厚的方法。對(duì)于將對(duì)應(yīng)于凸起部的部位的支持體增厚的方法，可以將任何其他構(gòu)件設(shè)置在支持體的所述部位，或者可以將支持體本身形成為具有凸起部。類似地，對(duì)于將對(duì)應(yīng)于凸起部的部位的粘合劑層增厚的方法，可以對(duì)所述部位兩次涂布粘合劑層形成組合物，或者可以將獨(dú)立形成的粘合劑層貼附至所述部位。
接著，例如根據(jù)下述方法，可以制造本發(fā)明另一種實(shí)施方式的貼劑，所述貼劑具有周邊部和平面形狀為矩形的中央部，且其中所述周邊部的貼劑厚度小于所述中央部的貼劑厚度，且所述凸起部位于所述中央部的角部。如上所述，在支持體的至少一側(cè)上形成粘合劑層，隨后在其上層壓剝離襯墊，或者在剝離襯墊的一側(cè)上形成粘合劑層，隨后在其中層壓支持體，由此制備貼劑沖裁前體片(下文中簡(jiǎn)稱為“前體片”)。將前體片以使得其剝離襯墊可以面向壓機(jī)座的方式設(shè)置在壓機(jī)座上，并在其支持體側(cè)上利用具有預(yù)定形狀的熱壓模進(jìn)行加壓以成形。在由此壓制以成形之后，在預(yù)定的沖裁位置對(duì)片進(jìn)行沖裁。所述壓模的預(yù)定形狀為能夠至少將對(duì)應(yīng)于矩形周邊部的區(qū)域加壓的形狀。由此將對(duì)應(yīng)于周邊部的區(qū)域加壓形成了其貼劑厚度小于中央部的貼劑厚度的周邊部。所述預(yù)定沖裁位置是以使得對(duì)應(yīng)于貼劑的矩形周邊部的區(qū)域可包含在貼劑中的方式顯示貼劑的輪廓的位置。此外，然后利用熱壓模加壓并加熱由此沖裁的片，由此在其中在中央部的角部形成凸起部，或者進(jìn)一步在對(duì)應(yīng)于凸起部之間的連接部的部位形成隆起部。熱壓模的形狀取決于待形成的貼劑的形狀，且作為其一個(gè)實(shí)例，可以提及由同軸的兩個(gè)矩形畫出輪廓的平面形狀。對(duì)于貼劑的連續(xù)生產(chǎn)，在前體片上模擬待形成一系列貼劑的沖裁位置，且壓制和沖裁可連續(xù)地重復(fù)，從而有效地利用前體片制得貼劑。 在根據(jù)上述方法制造本發(fā)明的貼劑時(shí)，優(yōu)選地，在壓制時(shí)使用熱壓模。利用熱壓模進(jìn)行加壓使與加壓區(qū)域鄰接的支持體因熱而軟化，從而使得加壓區(qū)域中的粘合劑層移動(dòng)至貼劑的角部，并移動(dòng)至所形成的凸起部之間的連接部，從而促進(jìn)角部的突出和連接部的壓花。通過(guò)上述形成的凸起部和隆起部可通過(guò)冷卻，例如通過(guò)自然冷卻等而保持其形狀。熱壓模的溫度優(yōu)選為90°C至180°C，更優(yōu)選為120°C至150°C。加壓時(shí)的壓力優(yōu)選為I X 104N/m2至I X 109N/m2,更優(yōu)選為I X 106N/m2至I X 108N/m2。加壓時(shí)間優(yōu)選為O. 05秒至5秒，更優(yōu)選為O. I秒至I秒。為了形成連接隆起部，壓模的溫度隨粘合劑層的厚度和組成而變化，并隨支持體的形狀、厚度和材料而變化，但是優(yōu)選較高。例如，壓模的溫度為110°C至180°C，加壓時(shí)的壓力為IX 106N/m2至IX 108N/m2，且加壓時(shí)間為O. 05秒至5秒。為了有效地形成連接隆起部，優(yōu)選地，壓機(jī)座的溫度在25°C至50°C的范圍內(nèi)。當(dāng)將壓機(jī)座的溫度控制在上述范圍內(nèi)時(shí)，可以認(rèn)為，可以抑制粘合劑層由于壓制時(shí)被加熱的壓模對(duì)其的影響而具有太高的流動(dòng)性，因此，由此可有效地形成上述形狀的貼劑。壓模與壓機(jī)座之間的距離優(yōu)選為支持體、周邊部的粘合劑層以及剝離襯墊的總厚度土約10 μ m。用于壓制的壓模的材料不受特別限制，但優(yōu)選地，壓模為鐵制壓模。不銹鋼制壓模會(huì)因加熱而變形并難以加工。鋁制壓模和黃銅制壓模易于加工但模具耐久性可能差，因此通常不適合。在壓制后，可以按照常規(guī)方法，使用激光、壓刀等來(lái)實(shí)現(xiàn)用于獲得貼片的沖裁。優(yōu)選的是，使用壓刀模組(陽(yáng)模和陰模)，因?yàn)槠溆兄谇懈畛叽缈刂坪臀恢谜{(diào)整，且可得到良好的切割端面。在剝離襯墊具有延伸部的情況下，首先僅沖裁出貼劑主體，隨后沖裁出剝離襯墊，從而使得可容易地形成延伸部。可通過(guò)控制壓刀模組的陽(yáng)模與陰模之間的尺寸差來(lái)控制延伸部的長(zhǎng)度。剝離襯墊的背部分割部可通過(guò)利用模輥半切割剝離襯墊的中央部從而向剝離襯墊中引入切割線而形成。
優(yōu)選地，將本發(fā)明的貼劑包裝在包裝體中并保存。包裝體可使用通常用于包裝貼劑的包裝材料制造。包裝材料包括例如，聚烯烴樹脂膜如聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚甲基戊烯膜等；乙烯基樹脂膜如聚氯乙烯膜、聚偏二氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯腈膜、離聚物膜等；聚酯類樹脂膜如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜等；聚酰胺類樹脂膜如尼龍膜等；纖維素樹脂膜如玻璃紙等；聚碳酸酯樹脂膜，以及它們的層壓膜，以及它們與鋁的層壓膜。將貼劑包裝在由上述材料包裝材料形成的包裝體中，并按照熱密封等的已知方法密封。實(shí)施例下面將參考以下實(shí)施例和比較例來(lái)更具體地描述本發(fā)明；然而，本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。<粘合劑層形成用組合物A的制備>(i)在裝配有回流冷凝器、攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗和氮?dú)庖牍艿目刹鹗綗恐?，?0°C的氮?dú)鈿夥障?，?5重量份的丙烯酸-2-乙基己酯(由日本東亞合成株式會(huì)社 制造)、5重量份的丙烯酸(由日本東亞合成株式會(huì)社制造)、100重量份的乙酸乙酯和O. 2重量份的過(guò)氧化苯甲酰(“NYPER BW”，由日油株式會(huì)社制造)反應(yīng)15小時(shí)以制備丙烯酸類粘合劑溶液。(ii)相對(duì)于丙烯酸類粘合劑溶液的固形分40重量份，將作為有機(jī)液體成分的棕櫚酸異丙酯(由禾大日本株式會(huì)社制造)40重量份和作為藥物的硝酸異山梨醇酯(由DKSHJapan制造)20重量份與溶液混合。此外，以相對(duì)于丙烯酸類粘合劑溶液的固形分為O. 05重量％的比例將作為交聯(lián)劑的異氰酸酯類交聯(lián)劑(“CORONATE HL”，由日本聚氨酯工業(yè)株式會(huì)社制造)混合在溶液中，并進(jìn)一步向其中添加乙酸乙酯以進(jìn)行粘度控制，從而制備粘合劑層形成用組合物A。<粘合劑層形成用組合物B的制備>將高分子量聚異丁烯(粘均分子量=4X106，“0PPAN0L B200”，由巴斯夫公司(BASF)制造)，中分子量聚異丁烯(粘均分子量=8. 5 X IO4，“0PPAN0L B15N”，由巴斯夫公司制造)，作為增粘劑的脂環(huán)族飽和烴樹脂(“ARCON P-100",由荒川化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制造，軟化點(diǎn)(環(huán)球法)=100±5°C )，作為有機(jī)液體成分的棕櫚酸異丙酯(由禾大日本株式會(huì)社制造)，以及作為藥物的妥布特洛(由住友化學(xué)株式會(huì)社制造)以15/20/25/30/10的重量比溶解在己烷中，并調(diào)整其粘度，從而制備粘合劑層形成用組合物B。〈粘合片A的制備〉以使得干燥后的粘合劑層的厚度為200 μ m的方式將粘合劑層形成用組合物A涂布到由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(下文中可以將其稱為“PET”)形成的剝離襯墊(厚度為75 μ m)的剝離面上，隨后利用干燥器進(jìn)行干燥(100°C，3分鐘)，由此在剝離襯墊上形成粘合劑層。接著，將厚度為3. 5 μ m的PET制膜與厚度為約35 μ m、單位重量為12g/m2的PET制無(wú)紡布的層壓體(總厚度約40 μ m)作為支持體在壓力下貼附至襯墊的形成粘合劑層的面，且使得PET制無(wú)紡布面向粘合劑層，由此制備粘合片。將粘合片在恒溫室中在70°C下靜置48小時(shí)，從而促進(jìn)粘合劑層的交聯(lián)反應(yīng)。沿波浪線切割由此制備的粘合片的僅剝離襯墊，從而制備具有背部分割部的粘合片A?！凑澈掀珺的制備〉以使得干燥后的粘合劑層的厚度為200 μ m的方式將粘合劑層形成用組合物B涂布到PET制剝離襯墊(厚度為75μπι)的剝離面上，隨后利用干燥器進(jìn)行干燥(70°C，2分鐘)，由此在剝離襯墊上形成粘合劑層。將厚度為3. 5 μ m的PET制膜與厚度為約35 μ m、單位重量為12g/m2的PET制無(wú)紡布的層壓體(總厚度約40 μ m)作為支持體在壓力下貼附至襯墊的形成粘合劑層的面，且使得PET制無(wú)紡布面向粘合劑層，由此制備粘合片。沿波浪線切割由此制備的粘合片的僅剝離襯墊，從而制備具有背部分割部的粘合片B?！凑澈掀珻的制備〉以使得干燥后的粘合劑層的厚度為180 μ m的方式將粘合劑層形成用組合物A涂布到PET制剝離襯墊(厚度為75 μ m)的剝離面上，隨后利用干燥器進(jìn)行干燥(100°C，3分鐘)，由此制造在剝離襯墊上層壓有粘合劑層的層壓體A。將厚度為3. 5 μ m的PET制膜與厚度為約35 μ m、單位重量為12g/m2的PET制無(wú)紡布的層壓體(總厚度約40 μ m)用作支持體，并以使得干燥后的粘合劑層的厚度為60 μ m且其寬度為IOmm的方式將粘合劑層形成用組合物A涂布到層壓體的PET制無(wú)紡布面上，利用干燥器進(jìn)行干燥(100°C，3分鐘)，由此制造在支持體上層壓有粘合劑層的層壓體B。以使得層壓體A與層壓體B的粘合劑層面彼此 面對(duì)的方式，在壓力下將它們貼附在一起，從而制造粘合片。將粘合片在恒溫室中在70 C下靜置48小時(shí)，從而促進(jìn)粘合劑層的交聯(lián)反應(yīng)。沿波浪線切割對(duì)應(yīng)于所制備的粘合片的層壓體B (厚部分)的剝離襯墊的中央部，從而制造具有背部分割部的粘合片C。〈粘合片D的制備〉以使得干燥后的粘合劑層的厚度為180 μ m的方式將粘合劑層形成用組合物B涂布到PET制剝離襯墊(厚度為75 μ m)的剝離面上，隨后利用干燥器進(jìn)行干燥(70°C，2分鐘)，由此制造在剝離襯墊上層壓有粘合劑層的層壓體C。將厚度為3. 5 μ m的PET制膜與厚度為約35 μ m、單位重量為12g/m2的PET制無(wú)紡布的層壓體(總厚度約40 μ m)用作支持體，并以使得干燥后的粘合劑層的厚度為60 μ m且其寬度為IOmm的方式將粘合劑層形成用組合物B涂布到層壓體的PET制無(wú)紡布面上，利用干燥器進(jìn)行干燥(70°C，2分鐘)，由此制造在支持體上層壓有粘合劑層的層壓體D。以使得層壓體C與層壓體D的粘合劑層面彼此面對(duì)的方式，在壓力下將它們貼附在一起，從而制造粘合片。沿波浪線切割對(duì)應(yīng)于所制備的粘合片的層壓體D (厚部分)的剝離襯墊的中央部，從而制造具有背部分割部的粘合片D?！促N劑的制造〉[實(shí)施例I]將粘合片A設(shè)置在表面溫度為30°C的壓機(jī)座上。使用經(jīng)加熱的矩形壓模(外部尺寸32mmX32mm,圓弧部分的半徑(下文中將其簡(jiǎn)稱為“R”)5mm,內(nèi)部尺寸28mmX28mm,R :1mm，由鐵制成)，以使得剝離襯墊的背部分割部在貼劑的中央附近的方式，在壓力下對(duì)粘合片A的支持體表面進(jìn)行加熱(加熱溫度150°C，壓模壓力2X107N/m2，加熱加壓時(shí)間O. 3秒)。以使得經(jīng)加熱加壓的區(qū)域?qū)?yīng)于之后獲得的貼劑的周邊部的方式，使用壓刀從經(jīng)加熱加壓的粘合片A中同時(shí)沖裁出貼劑本體和剝離襯墊，從而制造實(shí)施例I的貼劑。[實(shí)施例2]按照與實(shí)施例I相同的方式制造實(shí)施例2的貼劑，不同之處在于，將加熱加壓的條件改為加熱溫度100°c，壓模壓力2X107N/m2，加熱加壓時(shí)間0. 3秒。[實(shí)施例3]按照與實(shí)施例I相同的方式制造實(shí)施例3的貼劑，不同之處在于，使用粘合片B代替粘合片A。[實(shí)施例4]按照與實(shí)施例2相同的方式制造實(shí)施例4的貼劑，不同之處在于，使用粘合片B代替粘合片A。[比較例I]按照與實(shí)施例I相同的方式制造比較例I的貼劑，不同之處在于，省略了利用壓模的加熱加壓處理。[比較例2]與比較例I類似，通過(guò)將粘合片C沖裁為具有平面形狀而制造比較例2的貼劑。 [比較例3]按照與實(shí)施例3相同的方式制造比較例3的貼劑，不同之處在于，省略了利用壓模的加熱加壓處理。[比較例4]與比較例2類似，通過(guò)將粘合片D沖裁為具有平面形狀而制造比較例4的貼劑?！促N劑的包裝〉將實(shí)施例I和2與比較例I和2的貼劑密封并包裝在由包裝材料形成的包裝體(外部尺寸95mmX95mm，內(nèi)部尺寸85mmX85mm)中，包裝材料的外層為厚度12μπι的PET膜，內(nèi)層為厚度30 μ m的聚丙烯腈類樹脂膜，且中心層為厚度7 μ m的鋁。將實(shí)施例3和4與比較例3和4的貼劑密封并包裝在由上述包裝材料形成且外部尺寸為65mmX65mm，內(nèi)部尺寸為55mmX 55mm的包裝體中。[試驗(yàn)例I]貼劑的形狀評(píng)價(jià)觀察實(shí)施例I至4和比較例I至4的貼劑的平面形狀。另外，將貼劑在液氮中冷凍并快速取出，且在低溫下利用修邊刀從支持體(6)面在垂直方向上進(jìn)行切割。利用數(shù)字顯微鏡，觀察切割面以測(cè)定周邊部(I)、中央部(2)、凸起部(3)和連接隆起部(4)各自的厚度(支持體(6)、粘合劑層(7)和剝離襯墊(8)的總厚度)。同時(shí)測(cè)定周邊部(I)的寬度。將結(jié)果示出在表I以及圖I至6中。表I
權(quán)利要求
1.一種貼劑，包含支持體、設(shè)置在所述支持體的至少一面上的含有不包括比索洛爾在內(nèi)的藥物的粘合劑層、以及設(shè)置在所述粘合劑層的與設(shè)置有所述支持體的面相反側(cè)的面上的剝離襯墊， 其中所述支持體、所述剝離襯墊和所述粘合劑層各自具有矩形的平面形狀，并且所述貼劑整體具有矩形的平面形狀，以及 其中在所述貼劑的角部，所述貼劑在其支持體側(cè)的表面上具有凸起部。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的貼劑，其中所述貼劑具有周邊部和平面形狀為矩形的中央部，且其中所述周邊部的貼劑厚度小于所述中央部的貼劑厚度，且所述凸起部位于所述中央部的角部。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的貼劑，其中所述貼劑具有至少兩個(gè)凸起部，并在相鄰的所述凸起部之間具有帶狀的連接隆起部，所述連接隆起部的貼劑厚度小于所述凸起部的貼劑厚度。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的貼劑，其中所述凸起部具有三角形、梯形、月牙形或半圓形的平面形狀。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的貼劑，其中所述剝離襯墊具有不經(jīng)過(guò)所述凸起部的背部分割部。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的貼劑，其中所述粘合劑層包含有機(jī)液體成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的貼劑，其中所述粘合劑層未被交聯(lián)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有不包括比索洛爾在內(nèi)的藥物的貼劑，所述貼劑可有效地抑制在保存期間出現(xiàn)粘合劑層成分從貼劑的粘合劑層的露出部滲出或突出，并抑制藥物從粘合劑層滲出，從而防止藥物含量的下降。將構(gòu)成所述貼劑的支持體、剝離襯墊和粘合劑層各自形成為具有矩形的平面形狀，并將貼劑整體形成為具有矩形的平面形狀，并且在所述貼劑的角部在其支持體側(cè)的表面上形成有凸起部。另外，可以將貼劑形成為具有中央部和周邊部，且可以將所述凸起部形成在所述中央部的角部。此外，可以在至少兩個(gè)相鄰的所述凸起部之間設(shè)置有連接隆起部，所述連接隆起部的貼劑厚度小于所述凸起部的貼劑厚度。在所述剝離襯墊具有背部分割部的情況下，使得所述背部分割部不經(jīng)過(guò)所述凸起部。
文檔編號(hào)A61K9/70GK102781433SQ201180011070
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月26日
發(fā)明者巖男美宏, 松岡賢介, 青柳和宏 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社