專利名稱：治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質(zhì)微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質(zhì)微球制劑及其制備方法，它屬于藥物制劑領(lǐng)域。 雙硫侖(disulfiram，DS)，又名二硫化四乙基秋蘭姆、戒酒硫，1881年首次被合成出來，最初用作橡膠工業(yè)中橡膠硫化的催化劑；19世紀(jì)30年代DS第一次作為藥物，用作疥瘡的治療；隨后，人們發(fā)現(xiàn)雙硫侖與銅離子具有很強的螯合作用，能夠降低含銅呼吸酶的活性，而腸內(nèi)蠕蟲對雙硫侖極為敏感，因此雙硫侖又被作為驅(qū)蟲劑使用；1948年哥本哈根的兩名醫(yī)生Hald和Jacobsen偶然發(fā)現(xiàn)，服用驅(qū)蟲劑雙硫侖后飲用少量酒，立即能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀。人們把這種在接觸雙硫侖后飲酒出現(xiàn)的癥狀稱為雙硫侖樣反應(yīng)。正是基于雙硫侖樣反應(yīng)，半個多世紀(jì)以來雙硫侖一直作為戒酒藥在使用。雙硫侖的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質(zhì)微球制劑，其特征在于它是由下述組分按所述質(zhì)量百分比制備而成，雙硫侖或者其衍生物0. 1%-4%、植物油5%-30%、卵磷脂0. 6%-3%、聚乙二醇磷脂或其衍生物0. 01-4%、氨基酸嵌段共聚物0. 01-4%、油酸或油酸鹽0-0. 6%、抗氧劑0-1%、絡(luò)合劑0-0. 4%、甘油1%_3%，余量為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質(zhì)微球制劑，其特征在于它是由下述組分按所述質(zhì)量百分比制備而成，雙硫侖1_3%、中碳鏈甘油三酯8-15%、卵磷脂 1. 5-2. 5%、聚乙二醇磷脂0. 2-1%、氨基酸嵌段共聚物0. 2-1%、油酸鈉0. 05-0. 2%、維生素E0.2-0. 8%、甘油2-3%，余量為注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質(zhì)微球制劑，其特征在于它是由下述組分按所述質(zhì)量百分比制備而成，雙硫侖2%、中碳鏈甘油三酯10%、卵磷脂1. 8%、聚乙二醇磷脂0. 5%、氨基酸嵌段共聚物0. 5%、油酸鈉0. 05-0. 21%、維生素E 0. 5%、甘油2. 25%， 余量為注射用水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質(zhì)微球制劑，其特征在于所述的植物油為注射用長碳鏈甘油三酯、中碳鏈甘油三酯、棕櫚油、葵花籽油、薏米仁油、玉米油、 沙棘籽油、當(dāng)歸油、花椒油、大豆油、大蒜油、莪術(shù)油或川芎油中的一種；所述的卵磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂中的一種；所述的聚乙二醇磷脂或其衍生物為聚乙二醇-腦磷脂或其衍生物、聚乙二醇-膽固醇或其衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯或其衍生物、聚乙二醇-脂肪胺或其衍生物、聚乙二醇-脂肪醇或其衍生物以及脂溶性高分子片段的聚乙二醇磷脂衍生物中的一種；所述的氨基酸嵌段共聚物為PEG-PLGA共聚物、谷氨酸-PLGA共聚物、賴氨酸-亮氨酸共聚物、亮氨酸_谷氨酸共聚物、天冬氨酸-谷氨酸共聚物、丙氨酸-谷氨酰胺共聚物中的一種；所述的油酸鹽為油酸鉀或油酸鈉；所述的抗氧化劑為L-半胱氨酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素E或抗壞血酸；所述的控制陽離子濃度的絡(luò)合劑選自EDTA或其他離子絡(luò)合劑。
5.權(quán)利要求1、2或3所述的治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質(zhì)微球制劑的制備方法，其特征在于制備過程具體如下取符合所述質(zhì)量百分比的雙硫侖、植物油、磷脂、聚乙二醇磷脂或其衍生物，在氮氣保護(hù)的條件下，加熱，攪拌溶解，得含有藥物的油溶液；另取符合所述質(zhì)量百分比的注射用水，加入甘油、油酸鈉、氨基酸嵌段共聚物，得甘油與油酸鈉的水溶液；在氮氣保護(hù)的條件下，含有藥物的油溶液在剪切攪拌條件下加入甘油與油酸鈉的水溶液中， 制成初乳，高壓均質(zhì)機均質(zhì)，過濾，分裝，通入氮氣，密封。
6.權(quán)利要求5所述的治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質(zhì)微球制劑的制備方法，其特征在于它是由下述組分按所述質(zhì)量百分比制備而成，雙硫侖1_3%、植物油8-15%、卵磷脂.1.5-2. 5%、聚乙二醇磷脂或其衍生物0. 1_1%、氨基酸嵌段共聚物0. 1_1%、油酸或油酸鹽 0. 05-0. 2%、抗氧劑0. 2-0. 8%、甘油2-3%，余量為注射用水；制備過程具體如下取符合所述質(zhì)量百分比的雙硫侖、中碳鏈三甘酯、卵磷脂、維生素E、聚乙二醇磷脂，在氮氣保護(hù)的條件下，加熱至70°C，攪拌約IOmin溶解均勻，得到含有藥物的油溶液；另取符合所述質(zhì)量百分比85-95%重量的注射用水，加入符合所述質(zhì)量百分比的甘油、油酸鈉和氨基酸嵌段共聚物，攪拌溶解，調(diào)節(jié)PH5. 0-8. 0，溶解均勻，得甘油和油酸鈉的水溶液；在氮氣保護(hù)的條件下，將含有藥物的油溶液在剪切攪拌下加入甘油和油酸鈉的水溶液中，制成初乳，并通過注射用水剩余調(diào)節(jié)總量至1000ml，高壓均質(zhì)機均質(zhì)6-15次，均質(zhì)壓力大約為80MPa，至粒徑范圍在180nm-250nm，過濾，分裝，通入氮氣，密封，121°C旋轉(zhuǎn)滅菌lOmin，燈檢合格后，包裝， 在25°C以下貯藏。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質(zhì)微球制劑及其制備方法，它屬于藥物制劑領(lǐng)域。它是由下述組分按所述質(zhì)量百分比制備而成，雙硫侖或者其衍生物0.1%-4%、植物油5%-30%、卵磷脂0.6%-3%、聚乙二醇磷脂或其衍生物0-4%、氨基酸嵌段共聚物0-4%、油酸或油酸鹽0-0.6%、抗氧劑0-1%、絡(luò)合劑0-0.4%、甘油1%-3%，余量為注射用水。本發(fā)明通過聚乙二醇磷脂或其衍生物和氨基酸嵌段共聚物的引入，可以使脂肪乳在血液中保留較長時間，增加了藥物對腫瘤的被動靶向功能，提高了脂肪乳制劑的穩(wěn)定性，增強了雙硫侖治療腫瘤的作用。
文檔編號A61K47/34GK102335140SQ20111030690
公開日2012年2月1日 申請日期2011年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月12日
發(fā)明者何海冰, 吳春福, 唐星, 張宇, 楊靜玉 申請人:沈陽藥科大學(xué)