專利名稱：供注射用鹽酸決奈達隆藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體的說涉及一種供注射用鹽酸決奈達隆藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
決奈達隆
英文名稱Dronedarone
化學名2_正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基病氧基)苯甲?；鵠-5-甲基磺胺苯并呋喃
分子式=C31H44N2O5S分子量556. 765
決奈達隆是一種結(jié)構(gòu)與胺碘酮類似的苯并呋喃的衍生物，但去掉了碘原子，以減少其碘源性的器官毒性；在苯并呋喃一側(cè)增加了甲磺?；?，降低了親脂性，以此縮短藥物的半衰期，并減少藥物的 組織蓄積作用。其基本特性與胺碘酮類似，同時也具備一些新的特征。已有實驗表明，決奈達隆的消除半衰期為24h，而胺碘酮的消除半衰期為30 50d。由于肝臟的首過效應，決奈達隆的生物利用度只有15% 20%，但與食物同服能提高2 3倍血藥濃度。大約6的決奈達隆經(jīng)腎臟清除，故其血漿濃度不受腎功能影響。
US20040044070公開了鹽酸決奈達隆的注射劑。此發(fā)明在緩沖系統(tǒng)(pH值范圍為3_5)中加入了 β -環(huán)糊精衍生物，從而提高了有效成分的溶解度，但是這種提高鹽酸決奈達隆的溶解度的方法，制造過程復雜，而且穩(wěn)定性可能較差。
W09858643公開了一種含苯并呋喃衍生物的固體藥物組合物，其發(fā)現(xiàn)泊洛沙姆類菲離子型表面活性劑與決奈達隆或其鹽酸鹽，可以使這種活性成分保持中性PH值6-7中而不會析出沉淀，提高了鹽酸決奈達隆的生物利用度。
CN10152154A公開了一種含有微?；臎Q奈達隆或其藥學上可接受的鹽，表面活性劑和作為助溶劑的親水聚合物。
本發(fā)明人對鹽酸決奈達隆在口服藥物組合物中的應用進行了研究，然而意想不到的是，由于主藥理化性質(zhì)導致鹽酸決奈達隆很難溶出，鹽酸決奈達隆在含水介質(zhì)中溶解度很低，呈pH值依賴型，在pH值3-5的范圍有最大溶解度，在pH值6-7的范圍內(nèi)溶解度很低。
本發(fā)明的目的是為了解決鹽酸決奈達隆水溶液中穩(wěn)定性差、容易氧化、難溶等問題，通過對原料進行無定型化處理、在溶液中排除藥液環(huán)境中的游離氧，增加特殊的抗氧化劑和PH調(diào)節(jié)劑，從而提供一種鹽酸決奈達隆注射液制劑，該制劑保證了藥品在生產(chǎn)過程及儲存期間的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于根據(jù)現(xiàn)有的輔料和生產(chǎn)條件，在保證具有較低的生產(chǎn)成本及簡單易行的制備工藝，已適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的前提下，有必要研究出一種適宜的處方組成及制備工藝，能夠生產(chǎn)出供注射用鹽酸決奈達隆藥物組合物，使供鹽酸決奈達隆藥物組合物具有良好的生物利用度和藥品穩(wěn)定性。
本發(fā)明的優(yōu)點和效果在于生產(chǎn)方法簡單易行，成本低，制得的制劑在服藥后能夠很快達到有效血藥濃度。
本發(fā)明的目的在于提供一種供注射用鹽酸決奈達隆藥物組合物及其制備方法，它能夠克服已有技術的不足，有效解決了鹽酸決奈達隆溶解難問題，通過添加特殊抗氧化劑，有效解決了該藥物組合物穩(wěn)定性差的問題。
本發(fā)明的目的提供一種供注射用鹽酸決奈達隆藥物組合物，其特征在于，制成1000支的配方組成如下
無定型鹽酸決奈達隆426g
氯化鈉180g
鹽酸半胱氨酸3g
磷酸氫二鈉6g
注射用水加至20L。
本發(fā)明的目的另提供一種供注射用鹽酸決奈達隆藥物組合物，其特征在于，所述的供注射用鹽酸決奈達隆中主輔料組成為
供注射用鹽酸決奈達隆片單位處方1000支，其中
無定型鹽酸決奈達隆213g
氯化鈉90g
鹽酸半胱氨酸1.5g
磷酸氫二鈉3g
注射用水加至IOL。
本發(fā)明的另一目的提供供注射用鹽酸決奈達隆藥物組合物的制備方法，該制備方法包括如下步驟
1)準備將鹽酸決奈達隆采用噴霧干燥的方式制備成無定型形態(tài)，備用；
2)取處方量注射用水70%，溫度在50-70°C，加入處方量的鹽酸半胱氨酸、磷酸氫二鈉、氯化鈉，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的鹽酸決奈達隆，攪拌至溶解完全；
3)向2)項中加入藥液體積的O.05-0. I %藥用炭，攪拌充分后，放置15-30分鐘；
4)將3)采用板框過濾器過濾，補充注射用水至全量，混合均勻，測得初始pH值，根據(jù)初始PH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在3. 0-4. 5 ；
5)中控進彳丁中間廣品檢驗；
6)精濾將藥液采用O.22 ym.O. 45 μ m微孔濾膜精濾至可見異物合格；
7)灌裝將藥液按10.5ml/支或20. 6ml/支的裝量分別灌裝于安瓿中；
8)滅菌121°C熱壓滅菌15分鐘；
9)燈檢進行可見異物檢查；
10)包裝入庫。
本發(fā)明所述的供注射用鹽酸決奈達隆藥物組合物，其特征在于，包裝于低硼硅玻璃安瓿中。
傳統(tǒng)的鹽酸決奈達隆注射液，對穩(wěn)定性差，易降解，質(zhì)量無法保證。
本發(fā)明中，經(jīng)過數(shù)十次的試驗處方的篩選及試驗數(shù)據(jù)的總結(jié)，優(yōu)化了其處方量，不僅解決了對穩(wěn)定性差、難溶性問題，而且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸決奈達隆藥物組合物為上述配方時，所述的注射液的質(zhì)量最佳，穩(wěn)定性最好。
本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的鹽酸決奈達隆注射液的制備方法，該方法簡單易行，所制備的鹽酸決奈達隆注射液穩(wěn)定性好。
以下通過方案設計和處方篩選說明本發(fā)明。
首先，要解決鹽酸決奈達隆難溶問題，文獻資料中，在注射劑中添加一些助溶劑，能有效改善其溶解性問題，添加的有1，2_丙二醇，聚山梨酯80等助溶劑，由于注射劑添加的輔料越少，臨床的應用的安全性會大大提高，我們考慮將原料采用物理方式，進行粉碎，控制其粒徑考察其溶解時間和溶解溫度。
原料粒徑的選擇
分別將鹽酸決奈達隆粉碎過200目篩(粒徑在75μπι±4. Ιμπι)、粉碎至粒徑小于10 μ m，制成制劑濃度溶液，觀察溶解情況
權利要求
1.一種供注射用的鹽酸決奈達隆藥物組合物及其制備方法，其特征在于，該藥物組合物由無定型的鹽酸決奈達隆、氯化鈉和鹽酸半胱氨酸組成，所述的藥物組合物制備1000支，由下列配比重量組成無定型鹽酸決奈達隆426g氯化鈉180g鹽酸半胱氨酸3g磷酸氫二鈉6g注射用水加至20L。
2.一種供注射用的鹽酸決奈達隆藥物組合物及其制備方法，其特征在于，該藥物組合物由無定型的鹽酸決奈達隆、氯化鈉和鹽酸半胱氨酸組成，所述的藥物組合物制備1000支，由下列配比重量組成無定型鹽酸決奈達隆213g氯化鈉90g鹽酸半胱氨酸1.5g磷酸氫二鈉3g注射用水加至10L。
3.權利要求I或2所述的一種供注射用的鹽酸決奈達隆藥物組合物的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟 1)準備將鹽酸決奈達隆采用噴霧干燥的方式制備成無定型形態(tài)，備用； 2)取處方量注射用水70%，溫度在50-70°C，加入處方量的鹽酸半胱氨酸、磷酸氫二鈉、氯化鈉，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的鹽酸決奈達隆，攪拌至溶解完全； 3)向2)項中加入藥液體積的O.05-0. I %藥用炭，攪拌充分后，放置15-30分鐘； 4)將3)采用板框過濾器過濾，補充注射用水至全量，混合均勻，測得初始pH值，根據(jù)初始PH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在3. 0-4. 5 ； 5)中控進彳丁中間廣品檢驗； 6)精濾將藥液采用O.22 ym.O. 45 μ m微孔濾膜精濾至可見異物合格； 7)灌裝將藥液按10.5ml/支或20. 6ml/支的裝量分別灌裝于安瓿中； 8)滅菌121°C熱壓滅菌15分鐘； 9)燈檢進行可見異物檢查； 10)包裝入庫。
全文摘要
本發(fā)明所述的一種供注射用的鹽酸決奈達隆藥物組合物及其制備方法，所述的藥物組合物由無定型的鹽酸決奈達隆、氯化鈉和鹽酸半胱氨酸組成；制備1000支，無定型鹽酸決奈達隆213-426g、氯化鈉90-180g、鹽酸半胱氨酸1-3g，磷酸氫二鈉2-6g、pH調(diào)節(jié)劑適量和注射用水10-20L，滅菌后制成；所述的藥物組合物的制備方法，將鹽酸決奈達隆制備成無定型形態(tài)備用；取處方量注射用水加入處方量原輔料溶解完全；脫炭，過濾，補充注射用水至全量，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值，精濾，灌裝，滅菌，燈檢，包裝入庫；該鹽酸決奈達隆藥物組合物的處方簡單，穩(wěn)定性良好，適合長期貯藏，適合產(chǎn)業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/343GK102908307SQ20111022029
公開日2013年2月6日 申請日期2011年8月3日 優(yōu)先權日2011年8月3日
發(fā)明者張昊 申請人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司