專利名稱：2-(4-異丁苯基)丙酸的新型藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及2-(4-異丁苯基)丙酸的凍干或溶液形式制劑，更具體地，本發(fā)明涉及堿性氨基酸精氨酸與2-(4-異丁苯基)丙酸的摩爾比例大于或等于I的凍干或溶液形式的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
2-(4-異丁苯基)丙酸是著名的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬的化學(xué)名，現(xiàn)已成為生產(chǎn)量和使用量最大的非留體消炎解熱鎮(zhèn)痛藥(NSAIDS)之一，全球的年產(chǎn)量超萬噸。NSAIDS是ー類能夠消除疼痛、腫脹、四肢僵直及炎癥的非類固醇激素類藥物。NSAIDS通常被用于多種情況下的疼痛性疾病包括但不限于關(guān)節(jié)炎、滑囊炎、肌腱炎、痛 風(fēng)、經(jīng)期痙攣、扭傷、勞損以及其他的損傷。NSAIDS也可用于治療那些術(shù)后不需要麻醉性鎮(zhèn)痛藥的輕微疼痛，或者作為不能接受麻酔性鎮(zhèn)痛藥物的患者急性疼痛的替代治療，或者作為強效鎮(zhèn)痛藥物治療后的后續(xù)治療，或者輔助易成癮的強效鎮(zhèn)痛藥物以降低前者的用量。NSAIDs分為多種化學(xué)類型，但通?？煞譃榉沁x擇性及環(huán)氧化酶-2 (C0X-2)選擇性藥物。屬于非選擇性NSAIDs包括布洛芬、萘普生等，屬于C0X-2選擇性藥物包括塞來考昔及羅非昔布等。盡管2004年美國FDA顧問委員會投票認為羅非昔布利大于弊，但同年9月羅非昔布因潛在心血管毒性而被默克公司主動撤市。服用羅非昔布導(dǎo)致心肌梗死的相對風(fēng)險度(RR)評價始于隨機對照試驗(RCT)，源于觀察羅非昔布在低心血管風(fēng)險患者的羅非昔布胃腸轉(zhuǎn)歸研究(VIGOR)及預(yù)防腺瘤性息肉研究(APPROVe)，試驗?zāi)康牟⒎侵苯佑^察其心血管風(fēng)險。此類研究的薈萃分析顯示，羅非昔布能使心肌梗死風(fēng)險提高2倍，其他C0X-2抑制劑也有類似效應(yīng)，5種昔布類藥物所有RCT的薈萃分析顯示，每年每千人中約有I例患者因心血管疾病死亡。全球約有8千萬人服用過羅非昔布，因此將會有8萬多人死于心血管疾病，而且，由于RCT參與人群相對較年輕(平均年齡為58歲，治療人群為68歲)，大對數(shù)RCT又排除了患有心血管疾病的人群，而此類人群正是風(fēng)險性最高的人群，因而，該風(fēng)險數(shù)據(jù)是保守的。美國相關(guān)研究預(yù)測，在8千萬65-70歲的人群中，每年約有70萬因心血管疾病死亡，若羅非昔布可使心肌梗死事件増加5倍，那么就有200萬-300萬人出現(xiàn)羅非昔布相關(guān)的心血管事件。因而，相對于使用抗心血管疾病藥物預(yù)防而言，更應(yīng)優(yōu)先考慮的是避免羅非昔布類藥物的使用(Ritter JM, Harding I, Warren JB. Precaution, cyclooxygenaseinhibition, and cardiovascular risK[J]. Trenas Pharmacol Sci,2009,30 (10)503-508)。通過流行病學(xué)調(diào)查，可以檢驗臨床試驗中所出現(xiàn)的風(fēng)險是否能反映臨床實際情況，雖然該方法缺乏隨機和盲性，但樣本大，受限因素少一項為期12年涉及7萬多名年齡為44-69歲女性護士的健康研究，調(diào)查了 NSAIDS在女性患者中的使用情況，根據(jù)NSAIDS的使用及危害比(HR)分析所得數(shù)據(jù)，并以多變量分析檢驗解釋致混淆因素，結(jié)果表明NSAID頻繁使用與心血管事件的增加密切相關(guān)，但低頻率應(yīng)用阿司匹林能降低風(fēng)險(RR為0. 80 ;95% Cl為0. 68-0. 95)，此項研究樣本量大，藥物治療資料詳細，統(tǒng)計時間長，頗具說服カ；最近一項關(guān)于丹麥公民死亡率的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)研結(jié)果顯示，在常用的NSAIDS中，布洛芬和萘普生引起心腦血管的風(fēng)險較小，但昔布類藥物的使用與心血管風(fēng)險密切相關(guān)。與未使用NSAID人群相比，30-50歲群體中，布洛芬HR(95 % Cl)為I. 76 (I. 54-2. 01)，萘普生為 I. 83(1. 30-2. 63)，雙氯芬酸為 2. 80(2. 35-3. 34)，塞來昔布為 5.51 (3. 93-7. 74)，羅非昔布為7. 69 (5. 67-10. 43)，可以看出，布洛芬對心腦血管的安全性相對較高，僅次于阿司匹林(Ritter JM, Harding I, Warren JB. Precaution, cyclooxygenase inhibition, andcardiovascular risk[J] · Trends Pharmacol Sci,2009,30 (10) :503-508)。從歷史看，布洛芬在消炎鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的地位有ー個重塑的過程，從20世紀70年代上市后的近20年時間里一直是NSAIDS中的寵兒，隨著非選擇性NSAIDS胃腸道副作用的重視，以及此后C0X-2抑制劑的開發(fā)成功，在近10年里又處于NSAIDS配角角色。此后，由于C0X-2抑制劑心血管風(fēng)險的被發(fā)現(xiàn)，布洛芬等“老”藥又煥發(fā)新春。雖然阿司匹林比布洛芬的心血管安全性高，但與阿司匹林相比，布洛芬具有更強的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，而且胃腸道副作用小得多，兒童患者也可使用，嚴格的循證醫(yī)學(xué) 表明，布洛芬和對こ酰氨基酚是全球范圍內(nèi)兒童能夠使用的最為安全的解熱鎮(zhèn)痛藥物，然而，與對こ酰氨基酚相比，布洛芬具有更強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，同時具有對こ酰氨基酚所不具有的消炎作用。布洛芬有兩種對映體，其中只有S-布洛芬有活性，R-布洛芬無活性，然而，臨床仍然以使用外消旋混合物居多，因為R-對映體在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘腟-形式，但也有単一的S-布洛芬產(chǎn)品上市。為簡化起見，本文以下術(shù)語“布洛芬”指S-布洛芬或外消旋的布洛芬中的任何ー種。許多氨基酸包括精氨酸可獲得其D型和L型兩種，為簡化起見，本文以下術(shù)語“精氨酸”指D或L型精氨酸、或D —精氨酸和L 一精氨酸的混合物。雖然布洛芬較其它止痛劑如阿斯匹林和對こ酰氨基酚有許多優(yōu)點，但它在水中非常難溶。因此，布洛芬的某些劑型，特別是溶液劑，例如注射液很難開發(fā)。幾個美國專利都強調(diào)了這個問題。例如美國專利4，309，421描述了適合用于腸胃外給藥的布洛芬和磷脂的水溶復(fù)合物；美國專利4，559，704和4，861，797描述了用于制備液體布洛芬制劑的布洛芬堿金屬鹽的合成。然而上述專利所述的方法均具有缺點或者制備的鹽，如鈉鹽有較強的刺激性；或者需要先將鹽制備成原料藥，手續(xù)繁瑣，成本高，也不利于環(huán)保。國際專利W003039532A1發(fā)現(xiàn)了一種布洛分新制劑，其無需寒先制備布洛分鹽，而是在制劑過程中分別加入摩爾比大于I : I的布洛芬和精氨酸，最終制得的制劑由于減少了原料藥的制備過程，簡化了操作和節(jié)省了成本。由于精氨酸與布洛芬的摩爾比小于1，降低了精氨酸的用量，對于常規(guī)的注射劑而言，降低主藥以外的輔料的用量，不但節(jié)約成本和開發(fā)費用，而且在大多數(shù)情況下降低了潛在的副作用，患者將從中受益，然而，我們的研究表明，精氨酸與布洛芬的摩爾比小于I的注射液在某些特定條件下，例如長期低溫放置后出現(xiàn)可見異物的傾向增加，而對于注射劑而言，可見異物對患者的健康具有顯而易見的危害，同時，該制劑仍然出現(xiàn)較高頻率的胃腸道不良反應(yīng)。中國專利申請201010134500公開了ー種以布洛芬為活性成分的注射劑，其含有布洛芬和精氨酸，并且布洛芬精氨酸的摩爾比小于或等于I : 1，該申請通過在制劑中加入過量的精氨酸，成功地解決了可見異物，即布洛芬析出的問題。然而，我們的研究發(fā)現(xiàn)當組合物中的精氨酸比例大于布洛芬時制備的注射劑經(jīng)過終端滅菌后，雖然布洛芬的純度和含量沒有降低，但精氨酸的含量有變化，由于精氨酸的含量難以通過常規(guī)的紫外檢測器檢測，我們柱前衍生化的HPLC分析發(fā)現(xiàn)，精氨酸的含量降低，純度降低，我們推測精氨酸發(fā)生了降解，采用推測的雜質(zhì)對照品脲作對照，確認體系中出現(xiàn)了降解的小分子服，是制劑中的精氨酸在高溫下分解所致，而且注射劑中精氨酸布洛芬的摩爾比越高則體系出現(xiàn)的脲及另ー個降解產(chǎn)物α，ω-ニ氨基戊酸的含量越高，遠遠超過了 ICH對雜質(zhì)限度的要求，嚴重影響了制劑的安全性。因而，有必要研究出更加穩(wěn)定的用于注射的布洛芬制劑，消除產(chǎn)品各種潛在的質(zhì)量隱患，如果能同時減輕布洛芬的胃腸道不良反應(yīng)，則更是進ー步保護了患者健康，可讓全球不計其數(shù)的NSAIDS使用者受益。本發(fā)明的發(fā)明人通過反復(fù)研究，發(fā)現(xiàn)了新的布洛芬注射劑，不但不影響布洛芬的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛效果，而且能夠在一定程度上降低布洛芬最常見的胃腸道反應(yīng)，并且制得的制劑物理、化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定，能夠經(jīng)受長期低溫放置試驗，經(jīng)過無菌處理以及長期放置不易產(chǎn)生可見異物和總雜質(zhì)超標的現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在制備用于注射的布洛芬制劑的過程中利用精氨酸來溶解布洛芬，而不使用已經(jīng)成精氨酸鹽的布洛芬作為制劑的原料藥。在研究的過程中，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，當精氨酸布洛芬的摩爾比大于I : I時，特別是在某一特定比例范圍內(nèi)時，本發(fā)明的制劑不但能減輕布洛芬的胃腸道不良反應(yīng)，而且比等量的不含精氨酸的布洛芬制劑具有更低的心血管不良反應(yīng)率，能夠進ー步保護了患者健康。上述的精氨酸與布洛芬的摩爾比例的特定范圍優(yōu)選大于I小于10，更優(yōu)選大于I小于5，最優(yōu)選大于I小于2。在本發(fā)明的ー個或多個具體實施方案中，分別涉及到精氨酸與布洛芬的摩爾比例為I. I、I. 2、I. 5、I. 8和2. O。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，將比例過量的精氨酸與布洛芬混合后，特別是當精氨酸的比例過量到一定程度后，又出現(xiàn)可見異物的現(xiàn)象，可見異物是有潛在致死風(fēng)險的質(zhì)量缺陷，毎年全球有大量藥品因為可見異物檢查項不合格而造成醫(yī)療事故或被撤市。此外，更為嚴重的是，我們的研究發(fā)現(xiàn)當組合物中的精氨酸比例大于布洛芬時，制備的注射劑經(jīng)過終端滅菌后，雖然布洛芬的純度和含量沒有降低，但精氨酸的含量有變化，通過對照品対照的HPLC檢查方法，分別使用脲和α - ω - ニ氨基戊酸為對照品的HPLC分析確證，體系中出現(xiàn)小分子的脲、α -ω- ニ氨基戊酸，是制劑中的精氨酸在高溫下分解所致，而且注射劑中精氨酸布洛芬的摩爾比越高則體系出現(xiàn)的脲及α，ω-ニ氨基戊酸的含量越高，遠遠超過了 ICH對雜質(zhì)限度的要求，嚴重影響了制劑的安全性。基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明發(fā)明人通過進一歩深入研究，解決了精氨酸布洛芬的摩爾比大于I:I時無法通過注射劑終端滅菌的難題。因而，本發(fā)明的第一方面涉及ー種用于注射的精氨酸和布洛芬摩爾比大于I : I的藥物組合物，特征在于該組合物以無菌凍干粉形式存在。我們的研究表明，上述組合物可以便利地采用無菌生產(chǎn)エ藝制成凍干制劑，制成的凍干制劑復(fù)溶良好，更重要的是，由于避免了終端滅菌，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。然而，注射劑直接或非常容易進入血管系統(tǒng)，如果無菌工作稍有不完善即可能造成非常嚴重的事件，國內(nèi)外在這方面均有過非常慘痛的教訓(xùn)，較近期的“欣弗事件”即是很有代表性的案例，因而現(xiàn)代藥物研究對注射用制劑提出了更高的要求，對注射用的制劑首選終端滅菌，如此能夠最大限度地保護患者的健康。我們的研究表明，將上述組合物中的游離的或未成鹽的精氨酸以合適的酸完全成鹽以后，既能夠?qū)⒔M合物注射液的PH值調(diào)整至更加合適的范圍，又顯著提高了精氨酸的穩(wěn)定性，使相對于布洛芬過量的精氨酸能夠經(jīng)受終端滅菌而有關(guān)物質(zhì)不超標。因而，本發(fā)明的第二方面涉及ー種精氨酸和布洛芬摩爾比例大于I : I的水溶液形式的藥物組合物，其中精氨酸均以質(zhì)子化或鹽的穩(wěn)定形式存在。與過量精氨酸成鹽的酸，包括有機酸和無機酸，無機酸的實例包括但不限于鹽酸、 氫溴酸、硫酸、磷酸，優(yōu)選鹽酸；有機酸的實例包括但不限于馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸、苯磺酸、煙酸、甲磺酸、抗壞血酸、こ酸、琥珀酸、乳酸、戊ニ酸、葡糖酸、羥基萘酸、油酸及酸性氨基酸天冬氨酸和谷氨酸，優(yōu)選谷氨酸。本發(fā)明第三方面涉及制備上述精氨酸與布洛芬摩爾比大于I的溶液和/或粉針形式的藥物組合物的方法。該方法包括以下步驟將精氨酸加入至適量水中，任選在加熱或不加熱條件下，攪拌直至精氨酸溶解形成精氨酸溶液，然后，任選在加熱或不加熱條件下，將所需量的布洛芬加入至所得的精氨酸溶液中，繼續(xù)攪拌直至布洛芬溶解形成精氨酸與布洛芬的水溶液，然后加入與過量的精氨酸等當量的酸，最后任選地加入水以產(chǎn)生所需濃度的布洛芬溶液。本發(fā)明的制備方法還可以根據(jù)生產(chǎn)條件或者生產(chǎn)規(guī)模作適當調(diào)整，而不會影響最終制劑質(zhì)量，例如，可以不必等待精氨酸溶解后再加入布洛芬，可以將相等或不等當量的精氨酸和布洛芬同時，依次或者分別加入至適量的水中，任選在加熱或不加熱條件下，攪拌混合體系后，加入剩余的相等或不等當量的精氨酸及與其成鹽的酸，當后續(xù)需要加入的精氨酸及與其成鹽的酸成等當量時，也可以將其先成鹽或直接向體系中加入合適量的鹽制得同樣質(zhì)量的制劑。制備操作過程均可參照標準規(guī)程，例如稱量、過濾、離心、干燥和包裝標準規(guī)程。制劑所得產(chǎn)物為無色、澄清溶液，很易通過O. 22微米的濾膜過濾。本發(fā)明所制備的組合物溶液，任選使用或不使用本領(lǐng)域已知技術(shù)或物質(zhì)調(diào)節(jié)所得溶液的PH值，而能夠滿足臨床應(yīng)用的要求。本發(fā)明所得溶液經(jīng)過滅菌或除菌后，任選以ロ服液體制劑、凍干或非凍干的注射劑形式形成最終可供臨床使用的制劑。當制備凍干粉針時，上述操作必須符合無菌生產(chǎn)操作規(guī)范，按照無菌生產(chǎn)エ藝生產(chǎn)。本發(fā)明的第四方面涉及本發(fā)明的組合物用于制備緩解疼痛、炎癥、發(fā)熱、和/或其它疾病的藥物。本發(fā)明的布洛芬制劑可用于防治選自疼痛、炎癥、發(fā)熱、和/或其它疾病，方法是給予本發(fā)明所述的精氨酸和布洛芬水溶液的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比大于或等于I。本發(fā)明的布洛芬制劑還可用于緩解其它疾病，包括但不限于動脈導(dǎo)管未閉、癌癥，血氨升高所致的肝病及腦病和其他可通過布洛芬緩解的疾病的藥物。
本發(fā)明的組合物既可注射(靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi))給藥，也可ロ服給藥。本發(fā)明組合物的劑量范圍可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，以用藥對象的每公斤體重計并以布洛芬計，其中布洛芬約l_200mg,優(yōu)選5-100mg,更優(yōu)選5_80mg。實施例中所用的玻璃瓶、膠塞、容器、器具及微孔濾膜等均作無菌處理。本發(fā)明中所有的含量及純度測定均采用HPLC的方法，由于布洛芬和精氨酸沒有合適的共同的紫外吸收范圍，而且由于精氨酸沒有明顯的紫外吸收，通常精氨酸制劑中沒有對其有關(guān)物質(zhì)情況進行控制，然而，現(xiàn)代藥物的藥學(xué)研究要求已經(jīng)明顯提高，需要對有活性的或有潛在質(zhì)量隱患的所有成分的質(zhì)量進行研究和控制，由于本制劑中精氨酸的含量較高，特別是游離狀態(tài)的精氨酸在高溫下不夠穩(wěn)定，有必要對其進行定量控制，以進ー步提高藥品質(zhì)量的控制カ度。根據(jù)布洛芬與精氨酸兩者沒有共同適用的色譜方法學(xué)的實際情況，將布洛芬和精 氨酸的的含量及純度測定分開進行。布洛芬的測定采用BP2009的方法(簡稱BP2009方法)采用(15cmX4. 6_Χ5 μ m)的Spherisorb ODS柱,流速2ml/Min,流動相為磷酸こ腈水=O. 5 340 600 (以水稀釋至1000ml)，檢測波長214nm ;精氨酸與其高溫降解產(chǎn)物脲(有關(guān)物質(zhì)I)及α - ω- ニ氨基戊酸(有關(guān)物質(zhì)2)的定量可以鄰苯ニ甲醛的HPLC柱前衍生化方法確定(簡稱鄰苯ニ甲醛方法)，具體方法為經(jīng)鄰苯ニ甲醛和3-巰基丙酸衍生化后，采用Lichrospher2C18 (250mmX416mm, 5 μ m)色譜柱，以pH 7. 3的磷酸鹽緩沖液(取磷酸ニ氫鉀210g，加水IOOOmL溶解后，加磷酸O. 45mL，三こ胺3. OmL,搖勻，經(jīng)O. 45 μ m的濾膜過濾)-四氫呋喃-こ臆-甲醇(747. 5 2. 5 75 175)為流動相分離后，檢測波長330nm ;谷氨酸不能采用此方法進行衍生化，而且其在330nm沒有吸收，不干擾測定。以下對比實施例和實施例提供了上述發(fā)明的具體實施方式
，但它們不代表本發(fā)明的整個范圍，不能視為對本發(fā)明的限制。對比實施例參照中國專利申請201010134500公開了的方法，制備下述對比實施例中所述的對比制劑。對比實施例I精氨酸布洛芬摩爾比為I. 2 : I的注射液的制備處方
布洛芬 206g 精氨酸 209g 注射用水定容至2.06L 共制備 1000支將209g的精氨酸加入約I. 6L注射用水中并攪拌直到溶解，再加入206g的布洛芬，50°C保溫攪拌直到溶解，加入足量水至2. 06L，加入活性炭，50°C下攪拌20分鐘，過濾脫碳，測定PH，濾液再經(jīng)G6沙棒及0.22u m微孔濾膜過濾。測定濾液中藥物含量，計算裝量。取濾液2ml灌裝于安瓶中，灌裝前后均向安瓶中充氮氣，熔封，121°C條件下滅菌8min，得摩爾比為I : I. 2(精氨酸布洛芬)的100mg/l的布洛芬注射劑。
對比實施例2-3同對比實施例I的方法制備精氨酸布洛芬摩爾比分別為I. I I和2. O I的
注射液。
實施例實施例I精氨酸布洛芬摩爾比為I. 2 : I的粉針的制備處方
布洛芬 206g 精氨酸 209g 注射用水定容至2.06L 共制備 1000支按粉針車間對物料進出、設(shè)備和器具的要求和使用的標準操作規(guī)程，將精氨酸和布洛芬均經(jīng)針用活性炭處理。向209g的精氨酸中加入約I. 8升注射用水，室溫攪拌直至溶解，然后向所得精氨酸溶液中加入206g的布洛芬，室溫混合直至溶解，向所得溶液中加入 水至2. 06升，得到摩爾比(精氨酸布洛芬)為I : I. 2的100mg/ml布洛芬溶液，然后將檢查合格后的藥液灌裝于無菌抗生素玻璃瓶中，再將玻璃瓶置于凍干機中預(yù)凍4小時后，低溫升華16小時，再40°C減壓真空干燥5小吋，然后壓塞、出箱、軋蓋、包裝、檢驗及入庫。實施例2-4同實施例I的方法制備精氨酸布洛芬摩爾比分別為I. I 1、1. 5 : I和I. 8 : I的凍干粉.實施例5布洛芬精氨酸鹽精氨酸鹽酸鹽摩爾比為I : O. 2的注射液的制備處方
布洛芬 206g 精氨酸 209g lmol/L 鹽酸 0.2L 注射用水定容至2.06L 共制備 1000支將209g的精氨酸、206g的布洛芬加入至I. 4升注射用水中，加熱攪拌直至溶解后冷卻至0°C后緩慢加入鹽酸后再以注射用水定容至2. 06升，得到摩爾比(精氨酸布洛芬)為I : I. 2的100mg/ml溶液(即布洛芬精氨酸鹽精氨酸鹽酸鹽摩爾比為I : O. 2)，按總水量的O. 15%加入針用碳，60°C保溫攪拌10 15分鐘，然后將所得溶液經(jīng)G6砂棒和O. 2 μ m的微孔濾膜精濾后，分裝至接受瓶，澄明度檢查合格后灌封，灌封后的產(chǎn)品立即常規(guī)終端滅菌，滅菌后的產(chǎn)品，經(jīng)真空檢漏、振搖分散均勻、冷卻、燈檢后包裝。實施例6布洛芬精氨酸鹽精氨酸谷氨酸鹽摩爾比為I : O. 2的注射液的制備處方
布洛芬 206g 精氨酸 209g 谷氨酸29.4 注射用水定容至2.06L 共制備 1000支將209g的精氨酸、29. 4g的谷氨酸及206g的布洛芬加入至I. 6升注射用水中，カロ熱攪拌直至溶解后再以注射用水定容至2. 06升，得到摩爾比(精氨酸布洛芬)為I : 1.2的100mg/ml的布洛芬溶液(即布洛芬精氨酸鹽精氨酸谷氨酸鹽摩爾比為I : O. 2)，按總水量的O. 15%加入針用碳，60°C保溫攪拌10 15分鐘，然后將所得溶液經(jīng)G6砂棒和O. 2 μ m的微孔濾膜精濾后，分裝至接受瓶，澄明度檢查合格后灌封，灌封后的產(chǎn)品立即常規(guī)終端滅菌，滅菌后的產(chǎn)品，經(jīng)真空檢漏、振搖分散均勻、冷卻、燈檢后包裝。實施例7_10
同實施例6的方法制備布洛芬精氨酸鹽精氨酸鹽酸鹽摩爾比分別為I : O. I、I O. 5,1 0.8和 I : 1.0 的注射液.實施例11S-布洛芬精氨酸鹽精氨酸鹽酸鹽摩爾比為I : O. 2的注射液的制備處方
S-布洛芬 206g 精氨酸 174g 精氨酸鹽酸鹽42g 注射用水定容至2.06L 共制備 1000支將174g的精氨酸、206g的S-布洛芬加入至I. 4升注射用水中，加熱攪拌直至溶解后再加入精氨酸鹽酸鹽，然后再以注射用水定容至2. 06升，得到摩爾比(精氨酸布洛芬)為I : I. 2的100mg/ml溶液(即布洛芬精氨酸鹽精氨酸鹽酸鹽摩爾比為I : O. 2)，按總水量的O. 15%加入針用碳，60°C保溫攪拌10 15分鐘，然后將所得溶液經(jīng)G6砂棒和
O.2 μ m的微孔濾膜精濾后，分裝至接受瓶，澄明度檢查合格后灌封，灌封后的產(chǎn)品立即常規(guī)終端滅菌，滅菌后的產(chǎn)品，經(jīng)真空檢漏、振搖分散均勻、冷卻、燈檢后包裝。
實施例12上述注射制劑含量和純度的檢測下表I是對比實施例1-3、實施例1-11產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)情況，所有的結(jié)果均以測定精氨酸及其降解產(chǎn)物的鄰苯ニ甲醛方法測定，各考察制劑名稱以其對應(yīng)的實施例編號代表。表I不同處方組成的布洛芬制劑的質(zhì)量研究結(jié)果
對比對比對比實施實施實施實施實施實施實施實施實施實施實施 實施實施實施例I 例2 例3 例4 例5 例6 例7 例8 例9 例10 例11
__例 I ___ 例 2 一 _ 例 3_____
精氨酸含 96.69 97.07 94.18 99.34 99.36 99.26 99.20 99.46 99.39 99.45 99.40 99.50 99,38 99.48
—量(％)_________
精氨有關(guān) 1.65 1.46 2.86 <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 <0.3 <0.3 <0.3 <0.3 <0.3 <0.3 <0.3
酸的物質(zhì)I__ _ —______
純度有關(guān) 1.73 1.63 3.01 <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 <0.3 <0.3 <0,3 <0.3 <0.3 <0.3 <0.3 (%) 物質(zhì) 2 —____________結(jié)果表明含有游離精氨酸的布洛芬注射液經(jīng)過終端滅菌后，精氨酸的含量降低，有關(guān)物質(zhì)増加，而且游離精氨酸的含量越高，終端滅菌后雜質(zhì)濃度越高，而且均遠遠超過了對一般藥物雜質(zhì)含量的要求；將含有游離精氨酸的布洛芬或者S-布洛芬注射液直接制成無菌凍干粉或以鹽酸、谷氨酸成鹽后再終端滅菌的注射劑的質(zhì)量是符合要求的。實施例13產(chǎn)品穩(wěn)定性對比試驗(I)與對比實施例中的產(chǎn)品具有可比性的僅有實施例5、7_10中的產(chǎn)品(分別簡稱“產(chǎn)品1-5”)，因而，本試驗僅比較了上述產(chǎn)品長期低溫放置后可見異物的檢出情況，對比產(chǎn)品為對比實施例1，2和3的制劑，分別稱為對比產(chǎn)品1-3。分別將對比產(chǎn)品1-3、產(chǎn)品1-5各100支置于_5°C 30天，取出后室溫放置4小時，燈檢是否有可見異物，情況如下表2。表2相同布洛芬濃度不同精氨酸濃度的注射液長期低溫放置后檢出的可見異物情況
產(chǎn)品名稱存在可見異物的數(shù)量
對比產(chǎn)品I2
對比產(chǎn)品2O
對比產(chǎn)品320
產(chǎn)品IO
產(chǎn)品2O
權(quán)利要求
1.一種精氨酸和布洛芬摩爾比大于I : I的藥物組合物，特征在于該組合物以無菌粉或其中的精氨酸均被酸質(zhì)子化或與酸成鹽的溶液形式存在。
2.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，特征在于該組合物以無菌粉形式存在。
3.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，特征在于其中的精氨酸均被酸質(zhì)子化或與酸成鹽。
4.如權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其中布洛芬是(RS)-布洛芬。
5.如權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其中布洛芬是S-布洛芬。
6.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比的范圍為大于I I、小于 10 I。
7.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比的范圍為大于I I、小于 5 I。
8.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比的范圍為大于1 I、小于 2 I。
9.如權(quán)利要求1-6所述的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比的范圍為I. I : I。
10.如權(quán)利要求1-6所述的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比的范圍為I. 2 : I。
11.如權(quán)利要求1-6所述的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比的范圍為I.5 : I。
12.如權(quán)利要求1-6所述的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比的范圍為I. 8 I。
13.如權(quán)利要求1-6所述的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比的范圍為2 I0
14.權(quán)利要求I和3所述的藥物組合物，其中所述酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸、苯磺酸、煙酸、甲磺酸、抗壞血酸、こ酸、琥珀酸、乳酸、戊ニ酸、葡糖酸、羥基萘羧酸、油酸及酸性氨基酸天冬氨酸和谷氨酸。
15.制備權(quán)利要求I和3所述的藥物組合物，其中所述酸為鹽酸或谷氨酸。
16.ー種制備權(quán)利要求I和3所述的藥物組合物的方法，該方法為先制備ー定比例的布洛芬和精氨酸的溶液，然后分別或同時加入剩余的精氨酸及與其成鹽的酸的單一成分或預(yù)先形成的鹽。
17.權(quán)利要求16所述的方法，所述的酸為單獨加入。
18.權(quán)利要求16所述的方法，所述的酸以與精氨酸成鹽的形式加入。
19.ー種制備權(quán)利要求2所述的藥物組合物的方法，該方法為先如權(quán)利要求16所述的方法制備布洛芬和精氨酸的溶液，然后再制備成粉針。
20.如權(quán)利要求1、3和16所述的組合物，其中，制備的精氨酸和布洛芬的水溶液為注射液。
21.如權(quán)利要求1、3和16所述的方法，其中，制備的精氨酸和布洛芬的水溶液為ロ服溶液。
22.權(quán)利要求I所述的藥物組合物用于制備治療選自疼痛、炎癥、發(fā)熱、動脈導(dǎo)管未閉、血氨升高所致的肝病及腦病和其他 可通過布洛芬緩解的疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種精氨酸和布洛芬摩爾比大于1∶1的藥物組合物，其特征在于該組合物以無菌粉或其中的精氨酸均被酸質(zhì)子化或與酸成鹽的溶液形式存在，以及制備此組合物的方法。本發(fā)明組合物可以凍干或非凍干形式的注射劑給藥，也可口服給藥，不僅保留了布洛芬優(yōu)異的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛效果，而且能夠在一定程度上降低布洛芬常見的胃腸道和心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率，此外，本發(fā)明的制劑更加穩(wěn)定，在滅菌或除菌以及長期放置的過程中不易產(chǎn)生可見異物和總雜質(zhì)超標的現(xiàn)象。
文檔編號A61K9/08GK102860983SQ20111019225
公開日2013年1月9日 申請日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月8日
發(fā)明者王海勇, 孫天宇 申請人:廣州威爾曼新藥研發(fā)有限公司, 湘北威爾曼制藥股份有限公司