專利名稱：神經(jīng)激肽受體拮抗劑的抗癌作用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)激肽受體拮抗劑的抗癌作用。具體地，本發(fā)明涉及治療受試者中 癌癥、緩解受試者中癌癥癥狀或抑制癌細胞增殖的方法；神經(jīng)激肽受體的拮抗劑在制備用 于治療癌癥、緩解癌癥癥狀或抑制癌細胞增殖的藥物、藥劑或藥物組合物中的用途；以及涉 及一種藥學產(chǎn)品，其包括作為活性成分的神經(jīng)激肽受體的拮抗劑和包括涉及該藥學產(chǎn)品的 說明書。
背景技術：
癌癥是一類嚴重危害人類健康的疾病，目前全球癌癥死亡人數(shù)高于艾滋病、結核 病和瘧疾死亡人數(shù)的總和，已成為全球頭號殺手。全世界每年死于惡性腫瘤的人數(shù)超過700 萬，其中中國約有160多萬人。美國癌癥學會負責人約翰 塞弗林說，如今全球每8名死者 中就有1人死于癌癥。而白血病是一類造血系統(tǒng)的惡性疾病，是國內(nèi)十大高發(fā)惡性腫瘤之 一，占腫瘤發(fā)病率的第六位，在我國各年齡組惡性腫瘤的死亡率中分別占男性的第6位和 女性的第8位，在兒童及35歲以下的死亡率中占第1位。WHO預計，在全球范圍內(nèi)，新增癌 癥病例和癌癥患者死亡率也將會以每年的速度遞增，而在中國、俄羅斯和印度這些國家 增長速度會更快，估計到2030年全球?qū)⒖赡苡?500萬人遭受癌癥的折磨，將新增2700萬 癌癥病例，死于癌癥的人數(shù)將達到1700萬人，這一數(shù)字對許多國家的健康護理體系來說是 難以承受的。近年來，隨著腫瘤基礎研究與臨床應用研究的不斷深入，化療藥物的使用也越來 越廣泛。但是，目前絕大多數(shù)常用化療藥物如順鉬、5'-氟尿嘧啶、博來霉素、長春新堿 等，雖然有較好療效卻缺乏選擇性抗腫瘤作用，且化療的毒副作用較大，不能使病人的治療 達到預期的效果。因而尋找療效好且副作用小的新型藥物將對目前化療現(xiàn)狀的改善具有重 大的意義。隨著神經(jīng)科學的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)不僅參與了支配 局部組織的生理活動，它還可以通過與細胞膜表面的特異性受體結合進行信號傳導，進而 對靶細胞分化、生長、代謝、細胞骨架結構、基因表達產(chǎn)生影響。其中，神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對 腫瘤增殖和分化的調(diào)控作用、調(diào)控機理及腫瘤細胞表面神經(jīng)肽受體的表達與腫瘤浸潤及轉 移的密切關系正日益受到研究者的關注。神經(jīng)激肽受體(Neurokinin Receptors)是國際上研究熱點的常規(guī)藥靶受體一G 蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，由七個疏水跨膜區(qū)構成，有三種亞型，分別為神經(jīng)激肽受體1，神 經(jīng)激肽受體2和神經(jīng)激肽受體3。神經(jīng)激肽受體1在中樞和外周的神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細胞、 肌肉和不同類型的免疫細胞中廣泛地、連續(xù)地表達。神經(jīng)激肽受體2主要在外周表達，在中 樞只有在特定腦區(qū)有表達。相反，神經(jīng)激肽受體3主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達，在外周的表達 被限制在特定的組織中[1_4]。神經(jīng)激肽受體的內(nèi)源性配體為速激肽，目前已鑒定出40多種， 這些速激肽廣泛分布于哺乳動物和非哺乳動物體內(nèi)，具有多種生理和藥理活性[5_"]。由于神經(jīng)激肽受體的序列已經(jīng)明確，加之神經(jīng)激肽受體的內(nèi)源性配體速激肽在體內(nèi)參與了多種生理活性的調(diào)節(jié)，因此神經(jīng)激肽受體的拮抗劑目前已成為許多制藥公司的研 究熱點和方向之一。神經(jīng)激肽受體拮抗劑的研究始于1965年。第一代拮抗劑從改變速激 肽氨基酸入手，以右旋氨基酸取代得到的一些有拮抗作用的多肽，但其作用弱，選擇性低， 且有神經(jīng)毒性和釋放組胺的作用。第二代拮抗劑是在縮短肽鏈和化學修飾的基礎上得到 高親和性、高選擇性的短肽和環(huán)肽拮抗劑，但其口服的生物利用度低，代謝較快。第三代拮 抗劑的出現(xiàn)，為開發(fā)新的治療藥物開辟了一個嶄新的領域。第三代拮抗劑的代表是由法國 Sanofi-Synthelabo公司研制的SR140333 (神經(jīng)激肽受體1的拮抗劑)，SR48968 (神經(jīng)激 肽受體2的拮抗劑)和SRl^SOl (神經(jīng)激肽受體3的拮抗劑)。SR140333的化學結構為 ((S)1-{2-[3- (3,4-dichlorophenyl-l- (3-iso-propoxyphenyIacety1)piperidin-3-yl] ethyl}-phenyl-l-azoniabicyclo[2. 2. 2]octane, chloride), SR48968 的化學結構為(S )-N-methyl-N-[4-acetylamino-4-phenylpiperidino)~2~(3，4-dichlorophenyl)butyl] benzamide。其中，SR48968是法國Sanofi-Synthelabo公司正在進行臨床研究的第三代選 擇性的神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑。通過II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，SR48968是很有前途的抗哮喘 藥物，同時也可能成為一個很好的抗抑郁藥。但是該公司未進行該有機小分子的抗腫瘤作 用的研究，也沒有文獻報道其具有抗腫瘤作用。 (1)SR140333 的分子結構為
權利要求
1.神經(jīng)激肽受體的拮抗劑在制備用于治療受試者中癌癥、緩解受試者中癌癥癥狀或抑 制癌細胞增殖的藥物或藥劑或藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述的癌癥選自原發(fā)性黑素瘤、轉移性黑素瘤， 腺癌、鱗狀細胞癌、鱗腺細胞癌、胸腺瘤、肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、前 列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、結腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、NPC、膀胱癌、子宮頸癌、腎 癌、腦癌、骨癌、胃癌、食道癌、胃癌、腸癌(例如直腸癌和十二指腸癌)、肝癌、胰腺癌、肺癌、 骨癌、膀胱癌、卵巢癌、淋巴癌、血癌、乳腺癌、頭頸癌、宮頸癌、子宮癌、黑色素瘤及相關癌癥 癥狀。
3.根據(jù)權利要求2所述的用途，其中所述的癌癥為血癌。
4.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述的癌細胞是血癌細胞。
5.根據(jù)權利要求1中所述的用途，其中所述的受試者為哺乳動物。
6.根據(jù)權利要求5所述的用途，其中所述的哺乳動物為人。
7.根據(jù)權利要求1-6任一項所述的用途，其中所述的神經(jīng)激肽受體的拮抗劑為 SR140333 和 SR48968。
8.用于治療受試者中癌癥、緩解受試者中癌癥癥狀或抑制癌細胞增殖的藥學產(chǎn)品，其 包括作為活性成分的神經(jīng)激肽受體的拮抗劑；以及包括該涉及藥學產(chǎn)品的說明書。
9.根據(jù)權利要求8所述的藥學產(chǎn)品，其中所述的神經(jīng)激肽受體的拮抗劑為SR140333和 SR48968。
10.根據(jù)權利要求8或9所述的藥學產(chǎn)品，其中還包括其他的用于治療受試者中癌癥、 緩解受試者中癌癥癥狀或抑制癌細胞增殖的活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及神經(jīng)激肽受體拮抗劑的抗癌作用，具體涉及治療受試者中癌癥、緩解受試者中癌癥癥狀或抑制癌細胞增殖的方法；神經(jīng)激肽受體的拮抗劑在制備用于治療癌癥、緩解癌癥癥狀或抑制癌細胞增殖的藥物、藥劑或藥物組合物中的用途；以及一種藥學產(chǎn)品，其包括作為活性成分的神經(jīng)激肽受體的拮抗劑和包括該涉及藥學產(chǎn)品的說明書。
文檔編號A61K45/00GK102139107SQ201110070470
公開日2011年8月3日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權日2011年3月23日
發(fā)明者付彩云, 張世馥, 王宇沙, 趙輔昆, 陳攀峰 申請人:浙江理工大學