專(zhuān)利名稱(chēng)：一種法羅培南鈉粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種法羅培南鈉粉針劑，屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
法羅培南是日本Simtory公司開(kāi)發(fā)的青霉烯類(lèi)抗生素，屬于非典型β _內(nèi)酰胺類(lèi) 抗生素，于1986年在日本獲得化合物專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)為JP61，207387。1990年和1992年日本 山之內(nèi)制藥公司和美國(guó)Wyeth-Ayerst公司分別獲得該品的臨床許可證，共同進(jìn)行臨床研 究，并于1997年首先在日本上市，商品名為Farom。內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素中存在的各類(lèi)聚合物是引起速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原，控制 產(chǎn)品中聚合物的含量，是減少此類(lèi)抗生素過(guò)敏反應(yīng)的根本途徑，尤其在注射劑中控制聚合 物的含量顯得更為重要，同時(shí)內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)易于水解，要將法羅培南鈉注射給藥，必須要控制 聚合物生成和抑制水解，從而滿(mǎn)足法羅培南鈉注射劑的穩(wěn)定性要求。中國(guó)專(zhuān)利CN1236814C公開(kāi)了一種含有谷胱甘肽的法羅培南藥物組合物，其中組 合物包括片劑、膠囊、顆粒和無(wú)菌粉末的制備方法。該發(fā)明主要優(yōu)勢(shì)是用谷胱甘肽作為抗氧 劑，增加藥物的穩(wěn)定性；但此發(fā)明添加了抗氧劑谷胱甘肽，目前沒(méi)有注射用級(jí)別，產(chǎn)品安全 性難以保障。中國(guó)專(zhuān)利CN1843354A公開(kāi)了一種含有法羅培南的注射用藥物組合物，含有抗氧 劑、金屬絡(luò)合劑、抑菌劑、PH調(diào)節(jié)劑或吸附劑中的一種或幾種，制劑采用終端滅菌。該專(zhuān)利涉 及的法羅培南制劑并沒(méi)有對(duì)注射液的穩(wěn)定性進(jìn)行考察，同樣方法制備法羅培南鈉注射液， 其水溶液高溫滅菌降解劇烈，且在加速和長(zhǎng)期留樣過(guò)程中，有關(guān)物質(zhì)和聚合物明顯增大，溶 液變色。中國(guó)專(zhuān)利CN100536843C公開(kāi)了一種含有法羅培南或其可接受的鹽或其水合物的 藥物組合物，其中含有抗氧化劑和氨基酸或二肽，另外還含有穩(wěn)定劑、抑菌劑、PH調(diào)節(jié)劑中 的一種或多種，制劑采用終端滅菌或過(guò)濾凍干除菌；該發(fā)明仍然沒(méi)有對(duì)聚合物進(jìn)行考察，沒(méi) 有對(duì)注射液的穩(wěn)定性進(jìn)行考察，聚合物的含量在貯存過(guò)程中增加明顯，溶液穩(wěn)定性差，同時(shí) 添加了多種附加劑，安全性難以保障。中國(guó)專(zhuān)利CN101904822A公開(kāi)了一種法羅培南鈉凍干粉針劑及其制備方法，制劑 中加入了抗氧劑，采用過(guò)濾除菌。該發(fā)明中提及對(duì)于注射用無(wú)菌制劑，研究法羅培南鈉分子 中含有2. 5個(gè)結(jié)晶水時(shí)比較穩(wěn)定，此時(shí)原料水分含量在15%左右，水分含量大，藥粉流動(dòng)性 不好，無(wú)菌分裝過(guò)程中裝量難以控制；并且原料較大的含水量用來(lái)直接分裝注射用無(wú)菌粉 針劑，制劑穩(wěn)定性難以保障，所以法羅培南鈉不利于制備成注射用無(wú)菌粉末制劑；但是制備 凍干粉針劑，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，法羅培南鈉在水溶液中穩(wěn)定性差，同樣降解，另外，凍干后，產(chǎn)品 中法羅培南鈉或者會(huì)失去部分或全部結(jié)晶水，或者會(huì)有游離水未去除，難以保證最終產(chǎn)品中法羅培南鈉正好含有2. 5個(gè)結(jié)晶水，這兩種情況，都降低了主藥的穩(wěn)定性。綜上所述，在控制法羅培南鈉注射制劑的聚合物生成和抑制水解方面，現(xiàn)有技術(shù) 均存在一定局限性，中國(guó)專(zhuān)利CN1843;354A、CN100536843C和CN101904822A均未能保證法羅 培南鈉注射劑在制備過(guò)程中與水發(fā)生降解的問(wèn)題；中國(guó)專(zhuān)利CN1236814C雖然采用無(wú)菌分 裝技術(shù)，但是添加了抗氧劑，安全性難以保障。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過(guò)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的法羅培南鈉注射 制劑存在的缺點(diǎn)進(jìn)行研究，另辟蹊徑，提供了一種法羅培南鈉粉針劑，尤其提供了一種將原 料直接分裝，不添加任何附加劑的法羅培南鈉粉針劑。本發(fā)明的粉針劑經(jīng)長(zhǎng)期存放和加速 試驗(yàn)表明，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種法羅培南鈉粉針劑，其特征在于由法羅培南 鈉原料粉末作為唯一成份組成。本發(fā)明的目的還可以這樣實(shí)現(xiàn)所述的法羅培南鈉原料粉末直接分裝，分裝環(huán)境 濕度控制在50%以下。優(yōu)選地，所述的分裝環(huán)境濕度控制在30%以下。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的法羅培南鈉粉針劑具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著的進(jìn)步 (1)制劑穩(wěn)定性高。從具體實(shí)施例的表2中看出，本發(fā)明制備的法羅培南鈉無(wú)菌分裝制劑 的穩(wěn)定性與加谷胱甘肽的對(duì)比實(shí)施例2無(wú)明顯差別，但顯著優(yōu)于法羅培南鈉的凍干制劑和 滅菌制劑。(2)克服了現(xiàn)有技術(shù)偏見(jiàn)。現(xiàn)有技術(shù)普遍認(rèn)為法羅培南鈉原料直接分裝作為粉 針制劑存在穩(wěn)定性不高的問(wèn)題，然而發(fā)明人經(jīng)過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將法羅培南鈉原料直接分裝，不 添加任何附加劑即可，由于法羅培南鈉原料為固體粉末且為隔離狀態(tài)，故氧化、水解難以進(jìn) 行，同時(shí)由于目前充填機(jī)能強(qiáng)制加料，故裝量穩(wěn)定。尤其當(dāng)分裝車(chē)間濕度控制在30%以下， 本發(fā)明的法羅培南鈉粉針劑的穩(wěn)定性更好。
具體實(shí)施例以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的描述，但是本發(fā)明 的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。有關(guān)物質(zhì)取含量測(cè)定項(xiàng)下的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于法羅培南50mg)，精密稱(chēng)定，置 IOOml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密 量取0. 5ml，置IOOml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下 的色譜條件，取對(duì)照溶液20 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成份色譜峰的峰高 為滿(mǎn)量程的10% 25%，再精密量取對(duì)照溶液和供試品溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀， 記錄色譜圖至主成份峰保留時(shí)間的2倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面 積不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0. 5%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2 倍(1. 0%)。法羅培南聚合物照分子排阻色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄V H)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用葡聚糖凝膠G-IO (4(Tl20Mffl)為填充劑，柱內(nèi)徑
1.(Tl. 5cm,柱高度3(T40cm。以ρΗ7· 0的0. 01mol/L磷酸鹽緩沖液(取十二水磷酸氫二鈉
2.19g和磷酸二氫鈉0. 54g,加水IOOOml溶解)為流動(dòng)相A ；以0. 01%十二烷基硫酸鈉溶液 為流動(dòng)相B ；流速為每分鐘Iml ；檢測(cè)波長(zhǎng)為2Mnm。以流動(dòng)相A為流動(dòng)相，取ang/ml的藍(lán) 色葡聚糖2000溶液ΙΟΟμΙ注入液相色譜儀，理論塔板數(shù)按藍(lán)色葡聚糖2000峰計(jì)算不低于 700，拖尾因子應(yīng)在0. 75 1. 5之間。另以流動(dòng)相B為流動(dòng)相，精密量取對(duì)照溶液ΙΟΟμΙ，連續(xù) 進(jìn)樣5次，峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5. 0%。對(duì)照溶液的制備取法羅培南鈉對(duì)照品適量(約相當(dāng)于法羅培南20mg)，精密稱(chēng) 定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。測(cè)定法取本品適量(約相當(dāng)于法羅培南50mg)，精密稱(chēng)定，置100ml量瓶中，加水 使溶解并稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取100μ1，注入液相色譜儀，以流動(dòng)相A為流動(dòng)相進(jìn) 行測(cè)定，記錄色譜圖；另精密量取對(duì)照溶液100μ1，注入液相色譜儀，以流動(dòng)相B為流動(dòng)相， 同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含法羅培南聚合物以法羅培南計(jì)，不得過(guò)2. 0%。
實(shí)施例1
法羅培南鈉(以法羅培南計(jì))IOOg
制成1000支
制備工藝
1、洗瓶滅菌干燥先將西林瓶通過(guò)超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，后經(jīng)殺菌干燥機(jī)320°c殺 菌干燥，傳至灌裝間備用。2、丁基膠塞處理將丁基膠塞經(jīng)膠塞清洗機(jī)清洗干凈后，121°C蒸汽熱壓滅菌20 分鐘，干燥備用。3、分裝環(huán)境濕度控制在50%以下，向每支西林瓶中裝含法羅培南鈉的粉末，加膠 塞，軋蓋即得。
對(duì)比實(shí)施例1
法羅培南鈉(法羅培南計(jì))IOOg
亞硫酸氫鈉2g
氫氧化鈉溶液適量
注射用水加至2L
制成1000支
根據(jù)專(zhuān)利CN101904822A實(shí)施例1項(xiàng)下凍干工藝，凍干。
對(duì)比實(shí)施例2:
法羅培南鈉(法羅培南計(jì))IOOg
谷胱甘肽IOg
制成1000支按照實(shí)施例1工藝制備。
對(duì)比實(shí)施例3:
法羅培南鈉(法羅培南計(jì))IOOg
亞硫酸氫鈉2g
氫氧化鈉溶液適量
注射用水加至2L
制成1000支
根據(jù)專(zhuān)利200610145902. X實(shí)施例1項(xiàng)下工藝，制備即得。
試驗(yàn)例1
以實(shí)施例1制備的法羅培南鈉粉針劑作為試驗(yàn)組，以對(duì)比實(shí)施例2制備的法羅培南鈉 粉針劑作為對(duì)照組，分別置于溫度25°C，濕度30%RH恒溫恒濕箱中，考察抗氧化劑的影響。 結(jié)果見(jiàn)表1。表1 抗氧劑谷胱甘肽對(duì)藥物穩(wěn)定性影響
從表1中看出在溫度25°C，濕度30%RH環(huán)境下，抗氧劑谷胱甘肽的加入對(duì)法羅培南鈉 粉針劑的穩(wěn)定性無(wú)明顯改善。
試驗(yàn)例2
用高效液相色譜法分別于0天和10天進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)和聚合物測(cè)定，對(duì)比考察不同處方 中藥物穩(wěn)定性，結(jié)果見(jiàn)表2?？疾鞐l件40°C，75%RH。表2不同處方中法羅培南鈉穩(wěn)定性考察
權(quán)利要求
1.一種法羅培南鈉粉針劑，其特征在于由法羅培南鈉原料粉末作為唯一成份組成。
2.如權(quán)利要求1所述的法羅培南鈉粉針劑，其特征在于法羅培南鈉原料粉末直接分 裝，分裝環(huán)境濕度控制在50%以下。
3.如權(quán)利要求2所述的法羅培南鈉粉針劑，其特征在于所述的分裝環(huán)境濕度控制在 30%以下。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種法羅培南鈉粉針劑，由法羅培南鈉原料粉末作為唯一成份組成，不添加任何附加劑，由于法羅培南鈉原料為固體粉末且為隔離狀態(tài)，故氧化、水解難以進(jìn)行，同時(shí)由于目前充填機(jī)能強(qiáng)制加料，故裝量穩(wěn)定。尤其當(dāng)分裝車(chē)間濕度控制在30%以下，本發(fā)明的法羅培南鈉粉針劑的穩(wěn)定性更好。
文檔編號(hào)A61K31/431GK102133193SQ20111007036
公開(kāi)日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月23日
發(fā)明者馮中, 趙志全, 郝貴周 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司