專利名稱：制備法羅培南鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域中制備抗生素類藥物法羅培南鈉的方法。
技術(shù)背景青霉烯和碳青霉烯類抗生素是20世紀(jì)80年代才開(kāi)始發(fā)展的一組新型廣 譜/5-內(nèi)酰胺類抗生素，雖然應(yīng)用于臨床不過(guò)十余年，但在控制耐藥菌、產(chǎn)酶 菌感染以及免疫缺陷患者感染的治療中發(fā)揮了極其重要的作用。法羅培南鈉， 見(jiàn)結(jié)構(gòu)式l，作為青霉烯類抗生素的代表，是研究最充分并已應(yīng)用于臨床的唯 一一個(gè)可用于口服的藥物，本品不僅化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，而且由于其Cs和C6 位的反式結(jié)構(gòu)以及2位特有的四氫呋喃側(cè)鏈?zhǔn)沟梅_培南鈉還具有以下特點(diǎn) 1)抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)需氧菌與厭氧菌有良好的抗菌作用；2)對(duì)靜 止?fàn)顟B(tài)的細(xì)菌亦有殺滅作用；3)對(duì)^內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，并有抑制作用；4) 對(duì)腎脫氫酶(DPH-1)穩(wěn)定；5)對(duì)超廣譜/3-內(nèi)酰胺酶(ESBL)產(chǎn)生菌、枸櫞酸桿 菌屬、腸桿菌屬等i3-內(nèi)酰胺酶高度產(chǎn)生菌亦有良好的抗菌作用。結(jié)構(gòu)式1文獻(xiàn)①EP199446和文獻(xiàn)②(韓紅娜等中國(guó)新藥雜志2001,10(5)，350 352)中采用(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環(huán) 丁-2-酮或(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-苯磺?；鵠氮雜環(huán)丁 -2-酮為起始原料，分別經(jīng)8步或7步反應(yīng)得到法羅培南鈉。以上合成方法操 作步驟長(zhǎng)，且使用了價(jià)格較高的銀鹽，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種制備法羅培南鈉的方法，該方法只有五步， 合成步驟短、收率高、成本低，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明涉及一種制備法羅培南鈉的方法，以(3R,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲 基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環(huán)丁-2-酮為起始原料，其特征在于經(jīng)5個(gè) 步驟制備在鹵化鋅催化下，經(jīng)與R-(+)-硫代四氫呋喃-2-甲酸的鹽縮合得中 間體I，中間體I在堿的催化下與單烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲 醛進(jìn)行?；磻?yīng)，得中間體II;將中間體II溶于亞磷酸三乙酯存在的溶劑中環(huán)合，得中間體ni;在溶劑中加入中間體m，經(jīng)氟化氫銨的作用脫去羥基保護(hù)基，得中間體IV;將中間體1V溶于溶劑中，在四(三苯基膦)鈀和三苯膦作用下脫保護(hù)基，并在異辛酸鈉的作用下成得到法羅培南鈉。 該方法操作步驟短、收率高、成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1所示為本發(fā)明制備法羅培南鈉的方法中合成路線圖；具體實(shí)施方式
結(jié)合圖1說(shuō)明制備法羅培南鈉的方法中所實(shí)施的五步合成路線。 制備法羅培南鈉的方法，其特征在于以(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅 氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基腐雜環(huán)丁-2-酮(4-AA)為起始原料，經(jīng)5個(gè)步驟制備: 見(jiàn)圖1: (l)在鹵化鋅的催化下，在溶劑中加入(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基 硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環(huán)丁-2-酮，與R-(+)-硫代四氫呋喃-2-甲酸的 鹽縮合，10 60°C， 4 48小時(shí)，得中間體I; (2)溶于溶劑中的中間體I在 堿的催化下與單烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲醛進(jìn)行?；磻?yīng)， -20 20°C，反應(yīng)1 6小時(shí)，得中間體II; (3)將中間體II溶于亞磷酸三乙酯 存在的溶劑中環(huán)合，反應(yīng)溫度為50 15(TC，反應(yīng)時(shí)間為0.5 10小時(shí)，得中間體m; (4)在溶劑中加入中間體m，經(jīng)氟化氫銨的作用脫去羥基保護(hù)基，反應(yīng)溫度為10 100°C，反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)，得中間體IV; (5)將中間體 IV溶于溶劑中，在四(三苯基膦)鈀和三苯膦作用下脫烯丙基保護(hù)基，并在異辛 酸鈉作用下成鈉鹽，得到法羅培南鈉，反應(yīng)溫度在5 5(TC，反應(yīng)時(shí)間在0.5 5小時(shí)。上述步驟(1)和步驟(2)可以互換。上述步驟(1)中所用鹵化鋅可以為氯化鋅、溴化鋅或碘化鋅。所用R-(+)-硫代四氫呋喃-2-甲酸的鹽可以為無(wú)機(jī)鹽，如鉀鹽或鈉鹽，有機(jī)鹽，如三乙胺 鹽或吡啶鹽，優(yōu)選鉀鹽或三乙胺鹽。所用溶劑可以為乙腈、乙酸乙酯、丙酮、 三氯甲烷、二氯甲垸或1,4-二氧六環(huán)，優(yōu)選1,4-二氧六環(huán)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為 20 40°C，反應(yīng)時(shí)間為5 24小時(shí)，更優(yōu)選35 40'C， 6 8小時(shí)。上述步驟(2)中所用堿可以為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。無(wú)機(jī)堿可以為碳酸氫鉀、 氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸氫鈉。有機(jī)堿可以為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基 吡啶,優(yōu)選三乙胺或吡啶。所用溶劑可以為低級(jí)垸烴、芳烴、低級(jí)鹵代烴或醚 類,優(yōu)選二氯甲垸或苯。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-15 15。C，反應(yīng)時(shí)間為1 4小時(shí)， 更優(yōu)選-10 0。C， 1 2小時(shí)。上述步驟(3)中可以加入少量對(duì)苯二酚。所用溶劑可以為芳烴、低級(jí)烷 基取代芳烴。優(yōu)選苯或甲苯。反應(yīng)溫度為80 140°C，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為1 5 小時(shí)，更優(yōu)選110 130'C， 1 2小時(shí)。所得產(chǎn)品可以經(jīng)柱層析純化，也可以 不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。上述步驟(4)中所用溶劑可以為低級(jí)醇類、酯類或N,N-二甲基甲酰胺或 N， N-二甲基乙酰胺。優(yōu)選甲醇或N，N-二甲基甲酰胺。優(yōu)選反應(yīng)溫度為30 70°C，反應(yīng)時(shí)間為4 48小時(shí)，更優(yōu)選50 60。C， 4 8小時(shí)。上述步驟(5)中所用溶劑可以為低級(jí)醇類、酯類、低級(jí)烷烴或低級(jí)鹵代 烴。優(yōu)選二氯甲垸或乙酸乙酯。反應(yīng)溫度為15 30°C,優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為0.5 2小時(shí)。通過(guò)以下實(shí)施例說(shuō)明上述各步驟中詳細(xì)作業(yè)方式，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡 述，生產(chǎn)中各步驟的具體操作不僅限于例中所示，本發(fā)明方法也不只限于本 發(fā)明目的。實(shí)施例1(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氫呋喃-2-甲酰硫基]氮 雜環(huán)丁-2-酮(I )的制備 方法A:將R- ( + )-硫代四氫呋喃-2-甲酸184g(1.394mol)溶于干燥的1，4-二氧六 環(huán)200ml中，將三乙胺193ml(1.394mol)溶于1,4-二氧六環(huán)50ml中，冷卻下滴加到上述溶液中，滴畢pH值為9，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，備用。將(3R,4R)-3-[(RH-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環(huán)丁-2-
酮(4-AA)200g(0.697mol)溶于干燥的1,4-二氧六環(huán)800ml中，2(TC下加入干燥 的氯化鋅142g(1.045mo1)，攪拌15分鐘后，加入上述制得的R- (+)-硫代四 氫呋喃-2-甲酸的三乙胺鹽，控制滴加速度，使內(nèi)浴溫度不高于35'C。滴畢， 于35"C繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入1000ml3M的亞硫酸氫鈉溶 液中，抽濾，濾液用二氯甲烷提取1000mlx3，有機(jī)相依次用水洗滌:1000ml、 5%碳酸氫鈉溶液1000mlx2、 10%氯化鈉溶液1000ml，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除 干燥劑，濃縮，得油狀物(I ) 220g。 方法B:依次將4-AA100g(0.348mo1)、氯化鋅71g(0.522mo1)、 R- (+)-四氫呋喃 -2-甲酸鉀88.7(0.522mol)溶于干燥的1,4-二氧六環(huán)1000ml中，于4(TC反應(yīng)6 小時(shí)，抽濾，濃縮濾液，得殘留物(I)112g。實(shí)施例2(3R，4R)-l-烯丙氧基乙二酰氯-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四 氫呋喃-2-甲酰硫基]氮雜環(huán)丁-2-酮(II)的制備 方法A:將中間體I 220g(0.613mol)溶于干燥的二氯甲垸1000ml中，冷卻至-l(TC， 滴加單烯丙氧基乙二酰氯145.6g(0.980mo1)，滴畢，將三乙胺145ml (L04mo1) 溶于二氯甲烷200ml中滴加到上述反應(yīng)液中，控制滴加速度，使內(nèi)浴溫度不 高于-10'C。滴畢，保溫反應(yīng)1.5小時(shí)，停止反應(yīng)，水洗有機(jī)相200mlxi， 5% 碳酸氫鈉溶液洗有機(jī)相呈中性，10%氯化鈉溶液洗200 mlxl,無(wú)水硫酸鈉干 燥，濃縮，得淡黃色油狀物Il260g。 方法B:將中間體I 50g(0.139mol)溶于干燥的二氯甲垸200ml中，冷卻至-5"C,滴 加烯丙氧基甲?；兹?8.6g(0.250mo1)，滴畢，將三乙胺34.7ml C0.251mo1) 溶于二氯甲烷50ml中滴加到上述反應(yīng)液中，控制滴加速度，使內(nèi)浴溫度不高 于0"C。滴畢，保溫反應(yīng)1.5小時(shí)，停止反應(yīng)，水洗有機(jī)相50mlxl， 5%碳酸 氫鈉溶液洗50mlxl， 10y。氯化鈉溶液洗50mlxl，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得 黃色油狀物53g。實(shí)施例3
(5R,6S)-6- [(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-[(R)-四氫呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯 -3-羧酸丙烯酯(m)的制備將中間體Il260g(0.552mol)溶于二甲苯400ml中，加入亞磷酸三乙酯 229g(1.380mo1)，加入對(duì)苯二酚lg，回流反應(yīng)1.5小時(shí)，水洗反應(yīng)液100mlx3， 無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得殘留物184g，經(jīng)柱層析后(硅膠柱，石油醚/乙酸 乙酯15:1)，得淡黃色固體150g，收率49% (以4-AA計(jì))，mp63 65。C。實(shí)施例4(5R,6S)-6- [(R)-l-羥乙基]-2-[(R)-四氫呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸丙烯酯(IV)的制備 方法A:將中間體mi50g(0.342mol)以及氟化氫銨59.5g(1.025mmol)依次加入 DMF400ml中，55 60。C反應(yīng)5小時(shí)，停止反應(yīng)，抽濾，濾液加水800ml,用 乙酸乙酯提取200mlx3，依次用5%碳酸氫鈉溶液和水洗有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉 干燥，濃縮，所得淡紅色油狀物經(jīng)柱層析后(硅膠柱，石油醚/乙酸乙酯1:1)， 得黃色油狀物73g，收率66%。 方法B:將中間體m 10g(0.023mo1)以及氟化氫銨4g(0.069mmo1)依次加入甲醇 50ml中，25。C反應(yīng)30小時(shí)，停止反應(yīng)，后處理同上述方法A，得中間體IV4.4g， 收率60%。實(shí)施例5法羅培南鈉的制備將中間體IV73g、三苯基膦6,5g 、[四(三苯基膦)]鈀6.58依次加入干燥的 二氯甲垸438ml中，加入0.5M的2-乙基己酸鈉配制的乙酸乙酯溶液438ml， 室溫?cái)嚢?小時(shí)，停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加水15ml，攪拌30min，抽濾，將 此固體再次溶于水100ml中，加入活性碳5g，脫色30min，過(guò)濾，濾液加入 丙酮500ml中，放置析晶，得法羅培南鈉66g，收率79%。 mpl63 164°C， [O!]20D+81o(c 1.2， H20)， lHNMR(300MHz，DMSO-d6): 1.17 (d， 《/=6.3 Hz， 3H)， 1.74-1.98 (m， 3H)， 2.19-2.27 (m， 3H)， 3.68-3.75 (m, 2H)， 3.79-3.86 (m， 1H)， 4.06-4.12 (m,盧6.3 Hz， 1H)， 5.39 (t, 1H)， 5.46 (s， 1H)。
權(quán)利要求
1、一種制備法羅培南鈉的方法，以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環(huán)丁-2-酮為起始原料，其特征在于經(jīng)5個(gè)步驟制備(1)在溶劑中加入(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環(huán)丁-2-酮，在鹵化鋅的催化下，與R-(+)-硫代四氫呋喃-2-甲酸的鹽在10～60℃下，反應(yīng)4～48小時(shí)，得中間體I；(2)將中間體I溶于溶劑中，在堿的催化下與單烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲?；兹┻M(jìn)行?；磻?yīng)，在-20～20℃下，反應(yīng)1～6小時(shí)，得中間體II；(3)將中間體II溶于亞磷酸三乙酯存在的溶劑中環(huán)合，反應(yīng)溫度為50～150℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～10小時(shí)，得中間體III；(4)在溶劑中加入中間體III，經(jīng)氟化氫銨的作用脫去羥基保護(hù)基，反應(yīng)溫度為10～100℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)，得中間體IV；(5)將中間體IV溶于溶劑中，在四(三苯基膦)鈀和三苯膦作用下脫去烯丙基，并在異辛酸鈉的作用下成得到法羅培南鈉，反應(yīng)溫度在5～50℃，反應(yīng)時(shí)間在0.5～5小時(shí)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)和步驟(2) 可以互換。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所用鹵化 鋅可以為氯化鋅、溴化鋅或碘化鋅。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所用R-(+)-硫代四氫呋喃-2-甲酸的鹽可以為無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽，無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選鉀鹽，有機(jī)鹽優(yōu)選三乙胺鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所用溶劑 可以為乙腈、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷、二氯甲垸或1，4-二氧六環(huán)，優(yōu)選 1，4-二氧六環(huán)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中優(yōu)選反應(yīng) 溫度為20 40。C，反應(yīng)時(shí)間為5 24小時(shí)，更優(yōu)選35 40。C， 6 8小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所用堿可 以為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿無(wú)機(jī)堿為碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸氫鈉； 有機(jī)堿為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；優(yōu)選三乙胺或吡啶。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所用溶劑 可以為低級(jí)烷烴、芳烴、低級(jí)鹵代烴或醚類；優(yōu)選二氯甲垸或苯。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中優(yōu)選反應(yīng) 溫度為-15 15t:，反應(yīng)時(shí)間為1 4小時(shí)，更優(yōu)選-10 0'C， 1 2小時(shí)。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中可以加入 對(duì)苯二酚。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所用溶劑 可以為芳烴或低級(jí)烷基取代芳烴；優(yōu)選苯或甲苯。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中優(yōu)選反應(yīng) 溫度為80 140。C，反應(yīng)時(shí)間為1 5小時(shí)，更優(yōu)選110 130°C， 1 2小時(shí)。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)所得產(chǎn)品可 以經(jīng)柱層析純化。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中所用溶劑 可以為低級(jí)醇類、酯類、N,N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；優(yōu)選甲醇 或N，N-二甲基甲酰胺。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中優(yōu)選反應(yīng) 溫度為30 7(TC，反應(yīng)時(shí)間為4 48小時(shí)，更優(yōu)選50 6(TC， 4 8小時(shí)。
16、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(5)中所用溶劑 可以為低級(jí)醇類、酯類、低級(jí)垸烴或低級(jí)鹵代烴；優(yōu)選二氯甲垸或乙酸乙酯。
17、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(5)中優(yōu)選反應(yīng) 溫度在15 30°C ，反應(yīng)時(shí)間在0.5 2小時(shí)。
全文摘要
一種制備法羅培南鈉的方法，以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環(huán)丁-2-酮為起始原料，其特征在于經(jīng)5個(gè)步驟制備在鹵化鋅催化下，經(jīng)與R-硫代四氫呋喃-2-甲酸的鹽縮合得中間體I，中間體I在堿的催化下與單烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲?；兹┻M(jìn)行?；磻?yīng)，得中間體II；將中間體II溶于亞磷酸三乙酯存在的溶劑中環(huán)合，得中間體III；在溶劑中加入中間體III，經(jīng)氟化氫銨的作用脫去羥基保護(hù)基，得中間體IV；將中間體IV溶于溶劑中，在四(三苯基膦)鈀和三苯膦作用下脫保護(hù)基，并在異辛酸鈉作用下成得到法羅培南鈉。該方法操作步驟短、收率高、成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D499/00GK101125857SQ20071001254
公開(kāi)日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2007年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月23日
發(fā)明者娟 李, 李顯林, 蘇顯英, 鄭白水 申請(qǐng)人:東北制藥集團(tuán)公司沈陽(yáng)第一制藥廠