專利名稱：治療腦癌或用以降低腦癌細胞對替莫唑胺的抗藥性的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于一種用于降低腦癌細胞對替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)的抗藥性的醫(yī)藥組合物，尤其關(guān)于降低人類惡性腦膠質(zhì)瘤對替莫唑胺的抗藥性的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
惡性腦瘤約占惡性腫瘤病例的百分之二，盡管發(fā)生率低，但因并無特定的致癌因子，故難以預防。腦瘤包括由腦或其相關(guān)細胞長出的原發(fā)性腦瘤以及由身體其他部位癌細胞而來的轉(zhuǎn)移性腦瘤。腦瘤發(fā)病過程一般較為緩慢，由數(shù)周至數(shù)十個月不等，其癥狀包括惡心、頭痛或意識障礙等腦壓升高現(xiàn)象、癲癇發(fā)作、荷爾蒙異常和腦局部功能障礙癥狀，如判斷力低下、失語癥、肢體無力、感覺異常、視力、視野缺失等。由于惡性腦瘤細胞會散布生長于正常組織中，利用外科手術(shù)不易根除，故必須輔以化學藥物治療。然而，由于腦中特殊組織“血腦障壁(blood brain barrier) ”的阻礙，多數(shù)癌癥藥物均無法傳送至腦瘤細胞而達成毒殺效果，治療效果因而受限，導致末期腦癌病患的平均壽命通常不超過約一年的時間。目前臨床上常用于治療惡性腦瘤的藥物之一為替莫唑胺，其為咪唑四嗪類的口服化療藥物，可通過血腦障壁到達腦瘤細胞進行毒殺作用，故可有效抑制腫瘤增殖，進而治療腦癌，對于腦膠質(zhì)瘤(包括多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤和間變性星形細胞瘤)特別有效。但是，替莫唑胺的毒性甚強，會產(chǎn)生如惡心、嘔吐、頭痛、無力、倦怠及厭食等副作用，且一般為增強其治療效果會輔以放射線治療，產(chǎn)生更嚴重的副作用。替莫唑胺為一種甲基化藥物(methylating agent)，一般認為其是借助甲基化 DNA中鳥嘌呤(guanine)第6個氧基位置，扭曲DNA雙股結(jié)構(gòu)，以抑制DNA的復制作用而導致癌細胞死亡。然而，此作用機制會受到癌細胞內(nèi)06-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (06-methylguanine DNA_methyltransferase，MGMT)的抑制，這是因為 MGMT 會移除細胞內(nèi)異常的甲基化而進行修補，因而削弱替莫唑胺的藥效，使腫瘤細胞對替莫唑胺產(chǎn)生抗藥性。 前述MGMT的抑制作用，使得必須提升替莫唑胺的劑量，方能達成有效的治療效果，此勢必導致更嚴重的副作用，加劇患者的負擔。若能有效降低腫瘤細胞對替莫唑胺的抗藥性，將可避免不必要的替莫唑胺劑量的提升，從而減緩患者負擔。然而，經(jīng)研究顯示，抑制腦癌患者體內(nèi)MGMT的表現(xiàn)量，未必可增進替莫唑胺的藥效，此可參見 Ranson et. al. ,Randomized Trial of the Combination of Lomeguatrib and Temozolomide Compared With Temozolomide Alone in Chemotherapy Naive Patients With Metastatic Cutaneous Melanoma, J Clin Oncol,2007, Vol. 25 2540-5 ο因此，仍需一種可有效降低腦癌細胞對替莫唑胺的抗藥性，以避免治療過程中非必要的替莫唑胺劑量，減輕患者負擔。此外，若能于降低腦癌細胞對替莫唑胺的抗藥性的同時，進一步提升替莫唑胺的藥效，將更有助于病患的治療，減輕其負擔。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一，在于提供一種用于降低腦癌細胞對替莫唑胺的抗藥性的醫(yī)藥組合物，其包含一有效量的活性成分及一醫(yī)藥上可接受的載體，該活性成分選自以下群組具化學式(I)的(Z)-亞丁基苯酚((z)-butyliden印hthalide，順式亞丁基苯酚)、其醫(yī)藥上可接受的鹽、其醫(yī)藥上可接受的酯、及前述的任意組合
權(quán)利要求
1. 一種用于降低腦癌細胞對替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)的抗藥性的醫(yī)藥組合物， 其特征是包含一有效量的活性成分及一醫(yī)藥上可接受的載體，該活性成分選自以下群組 具化學式(I)的(Z)-亞丁基苯酚((Z)-Butyliden印hthalide)、其醫(yī)藥上可接受的鹽、其醫(yī)藥上可接受的酯、及前述的任意組合
2.如權(quán)利要求1的醫(yī)藥組合物，其特征是該活性成分為(Z)-亞丁基苯酚。
3.如權(quán)利要求1的醫(yī)藥組合物，其特征是該腦癌細胞為人類惡性腦膠質(zhì)瘤。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項的醫(yī)藥組合物，其特征是所述組合物用于增進替莫唑胺對具替莫唑胺抗藥性的腦癌細胞的毒殺敏感性。
5.一種用于治療腦癌的醫(yī)藥組合物，其特征是包含一有效量的活性成分及一醫(yī)藥上可接受的載體，該活性成分選自以下群組具化學式(I)的(Z)-亞丁基苯酚 ((Z)-Butyliden印hthalide)、其醫(yī)藥上可接受的鹽、其醫(yī)藥上可接受的酯、及前述的任意組合
6.如權(quán)利要求5的醫(yī)藥組合物，其特征是該活性成分為(Z)-亞丁基苯酚。
7.如權(quán)利要求5的醫(yī)藥組合物，其特征是更包含一抗癌成分，該抗癌成分選自以下群組替莫唑胺、替莫唑胺的水合物、同電子排列體、及醫(yī)藥上可接受的鹽、及前述任意的組
8.如權(quán)利要求7的醫(yī)藥組合物，其特征是該抗癌成分為替莫唑胺。
9.如權(quán)利要求8的醫(yī)藥組合物，其特征是該活性成分為(Z)-亞丁基苯酚。
10.如權(quán)利要求9的醫(yī)藥組合物，其特征是(Z)-亞丁基苯酚與替莫唑胺的組合指數(shù)小于1。
11.如權(quán)利要求9的醫(yī)藥組合物，其特征是(Z)-亞丁基苯酚的用量為每天約30毫克 /公斤體重至每天約500毫克/公斤體重，且替莫唑胺的用量為每天約10毫克/公斤體重至每天約100毫克/公斤體重。
12.如權(quán)利要求11的醫(yī)藥組合物，其特征是(Z)-亞丁基苯酚的用量為每天約40毫克 /公斤體重至每天約120毫克/公斤體重，且替莫唑胺的用量為每天約40毫克/公斤體重至每天約80毫克/公斤體重。
13.如權(quán)利要求5至12中任一項的醫(yī)藥組合物，其特征是該腦癌為人類惡性腦膠質(zhì)瘤。
14.如權(quán)利要求7至12中任一項的醫(yī)藥組合物，其特征是該活性成分與該抗癌藥物O為同時、分開或連續(xù)施用。
15.如權(quán)利要求13的醫(yī)藥組合物，其特征是該活性成分與該抗癌藥物為同時、分開或連續(xù)施用。
全文摘要
一種治療腦癌或用于降低腦癌細胞對替莫唑胺的抗藥性的醫(yī)藥組合物，其包含一有效量的活性成分及一醫(yī)藥上可接受的載體，該活性成分選自以下群組具化學式(I)的(Z)-亞丁基苯酚、其醫(yī)藥上可接受的鹽、其醫(yī)藥上可接受的酯、及前述的任意組合。
文檔編號A61P35/00GK102579434SQ20111003432
公開日2012年7月18日 申請日期2011年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月7日
發(fā)明者林欣榮, 林珀丞, 邱紫文, 韓鴻志 申請人:中國醫(yī)藥大學