專(zhuān)利名稱(chēng)：用于吸入的抗生素微粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于吸入的制劑，其包含由抗生素和硬脂酸鎂組成的微粒。本發(fā)明還涉及所述微粒的制備方法及其在治療與ー些肺部疾病相關(guān)的支氣管內(nèi)細(xì)菌感染中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
囊性纖維化、也稱(chēng)作CF、mucovoidosis或粘液粘稠病是致命性的遺傳病。盡管從技術(shù)上說(shuō)其被視為罕見(jiàn)疾病，但是囊性纖維化被分類(lèi)為最廣泛的縮短壽命的遺傳病之ー并且它影響全世界60，000以上的人。它與氯離子通過(guò)外分泌腺上皮膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的損傷相關(guān)，導(dǎo)致其分泌物的含水量減少。支氣管淋巴結(jié)的擴(kuò)張和肥大的形態(tài)改變后發(fā)生粘液塞。所述氣道中粘性的粘液能夠使得細(xì)菌定居，隨后是呼吸道感染，促成進(jìn)行性的組織損害。流感嗜血菌(HaemophiIusinfluenzae)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)是首要的病原體，它們定居在兒童氣道。當(dāng)肺病發(fā)展時(shí)，病原體銅綠假單胞菌(Pseuaomonas aeruginosa)疋居隨之發(fā)生。
在銅綠假單胞菌間歇性定居期限后，這種定居在大部分CF患者中變成慢性的，實(shí)際上根除是不可能的。屬于氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素且特別是妥布霉素等是目前通過(guò)胃腸外途徑使用。所述抗生素通過(guò)減少肺衰退和改善肺功能抵抗CF進(jìn)展。然而，氨基糖苷類(lèi)難以透入支氣管內(nèi)分泌物(痰)，從而迫使大靜脈內(nèi)劑量才能夠在感染部位達(dá)到有效濃度。這些高劑量使得患者處于腎毒性和耳毒性效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)中。通過(guò)經(jīng)霧化給藥入肺可以克服這些問(wèn)題，因?yàn)橥ㄟ^(guò)這種途徑，所述抗生素難以通過(guò)肺上皮表面吸收，同時(shí)保持化學(xué)穩(wěn)定性。特別地，通過(guò)不同類(lèi)型的噴霧器給予妥布霉素[(2S，3R，4S，5S，6R)-4_氨基 _2_ {[ (IS, 2S, 3R, 4S, 6R) -4, 6- ニ氛基-3- {[ (2R, 3R, 5S, 6R) -3-氛基-6-(氛基甲基)-5-輕基卩惡燒~2~基]氧基} ~2~輕基環(huán)己基]氧基} -6-(輕基甲基)卩惡燒_3，5- _.醇]的水性制劑目前在TOBI (Novartis Pharm Corp)和BRAMITOB (ChiesiFarmaceutici SpA)商標(biāo)下銷(xiāo)售。然而，霧化無(wú)法完全滿(mǎn)足患者的依從性，因?yàn)榛颊咝枰t(yī)院或家庭環(huán)境的遞送裝置。此外，許多報(bào)道已經(jīng)顯示CF患者使用的噴霧器被細(xì)菌污染，使得其定期清潔和消毒成為必不可少。噴霧器的另ー個(gè)缺陷可能是其低效率。通過(guò)稱(chēng)作干粉吸入器(DPIs)的適合的裝置給予的粉末制劑可以被視為用于吸入的妥布霉素制劑的適合的可替代選擇，因?yàn)檫@些系統(tǒng)可以提供更為便利和更為快速的給藥。特別地，由于其高治療劑量，所以基于膠囊的干粉吸入器應(yīng)被視為是適合的裝置。提供有效的妥布霉素干粉制劑需要解決的ー些問(wèn)題在于那些在制備所述類(lèi)型制劑中通常面臨的問(wèn)題，即應(yīng)顯示適合的流動(dòng)性、在使用前裝置中足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性和產(chǎn)生良好的可吸收的部分(fraction)并且遞送精確治療活性劑量的活性成分。特別地，由于其高劑量和由此的每粒膠囊中的高粉末載量(等于或大于15mg)，所以要求制劑顯示適合的流動(dòng)性以使吸入器啟動(dòng)時(shí)膠囊有效排空和由此可再現(xiàn)地發(fā)射的劑量。此外，眾所周知妥布霉素是吸濕性的。除影響化學(xué)穩(wěn)定性外，由于濕度還影響流動(dòng)性，所以還應(yīng)對(duì)減少殘留水量和貯存后的水?dāng)z取給予特別關(guān)注。這些制備用于DPI妥布霉素制劑的任務(wù)顯然不易于作為目前尚在市場(chǎng)上銷(xiāo)售的產(chǎn)品能夠解決。 WO 03/053411和WO 2006/066367公開(kāi)了包含磷脂類(lèi)的妥布霉素制劑。然而，其應(yīng)用引入了有關(guān)它們物化穩(wěn)定性的關(guān)注。更近來(lái)，Parlati等人(Pharm Res 2009, 26(5)，1084-1092)提供了有關(guān)通過(guò)噴霧
干燥制備的包含硬脂酸鈉的妥布霉素粉末。然而，仍然存在提供包含屬于氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素例如妥布霉素的適合于DPI給藥的粉末的需求。特別地，另外高度有利的是提供易于不使用溶劑制備且特別是不使用水性溶劑制備的制劑，因?yàn)闅埩舻乃梢杂绊懛勰┑幕瘜W(xué)穩(wěn)定性和/或流動(dòng)性。通過(guò)本發(fā)明的制劑解決了現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題和缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于肺部給藥的干粉制劑，其包含屬于氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素和硬脂酸鎂顆粒和任選的生理學(xué)可接受的藥理學(xué)惰性的載體組成的機(jī)械融合的(mechano-fused)微粒,所述的氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素的用量等于或大于90%w/w,所述硬脂酸鎂的用量等于或小于10%w/w，其中所述硬脂酸鎂涂敷(coats)藥物顆粒整個(gè)表面的至少 50%o優(yōu)選所述抗生素是妥布霉素。在另ー個(gè)方面中，本發(fā)明涉及機(jī)械融合的微粒。 本發(fā)明還提供了與填充了本發(fā)明干粉制劑的干粉吸入器一起使用的膠囊。在另ー個(gè)方面中，本發(fā)明提供了通過(guò)機(jī)械-融合制備本發(fā)明微粒的方法。在另ー個(gè)方面中，本發(fā)明提供了屬于氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素和硬脂酸鎂顆粒組成的微粒，所述的氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素的用量等于或大于90%w/w，所述硬脂酸鎂的用量等于或小于10%w/w，其中所述硬脂酸鎂涂敷藥物顆粒整個(gè)表面的至少50%，該微?？赏ㄟ^(guò)機(jī)械-融合得到。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的機(jī)械-融合的微粒，其用于治療與肺部疾病相關(guān)的支氣管內(nèi)細(xì)菌感染。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的機(jī)械-融合的微粒在制備用于治療與肺部疾病相關(guān)的支氣管內(nèi)細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。在另ー個(gè)方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明用于治療與肺部疾病相關(guān)的支氣管內(nèi)細(xì)菌感染的機(jī)械-融合的微粒。甚至在另ー個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療與患者肺部疾病相關(guān)的支氣管內(nèi)細(xì)菌感染的方法，包含給予治療有效量的本發(fā)明機(jī)械-融合的微粒。定義本文所用的術(shù)語(yǔ)〃活性藥物"、〃活性成分"、〃活性劑〃和〃活性物質(zhì)"、〃活性化合物〃和〃治療劑〃是同義詞。
可以將干粉吸入器分成兩種基本的類(lèi)型i)單劑量吸入器，用于給予單一再分(subdivided)劑量的活性化合物；通常將每ー單劑量填充入膠囊；ii)多劑量干粉吸入器，其預(yù)加載足以用于較長(zhǎng)治療周期的用量的活性成分。本文所用的術(shù)語(yǔ)〃涂敷層(coat) 〃指的是潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂圍繞活性顆粒形成薄膜。當(dāng)硬脂酸鎂的量不足以圍繞活性成分的全部顆粒整個(gè)表面形成薄膜吋，涂敷層(coating)僅是部分的。術(shù)語(yǔ)〃基本上純〃指的是具有大于90%w/w、優(yōu)選等于或大于93%w/w的化學(xué)純度的活性成分。—般而言,通過(guò)用激光衍射測(cè)定稱(chēng)作體積直徑(volume diameter)的特征等價(jià)球體直徑對(duì)顆粒的粒度進(jìn)行定量。還可以通過(guò)借助于本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的適合的儀器測(cè)量質(zhì)量直徑(massdiameter)對(duì)粒度進(jìn)行定量。體積直徑(VD)涉及質(zhì)量直徑(MD)乘以顆粒密度(推斷顆粒的大小不依賴(lài)性密度)。術(shù)語(yǔ)〃機(jī)械-融合的〃指的是由兩種不同材料構(gòu)成的微粒，其中通過(guò)干燥方法將第一種材料以機(jī)械方式融合在第二種材料上。將粒度表示為體積直徑并且將粒度分布表示為i)分別相當(dāng)于顆粒直徑50% (按重量或體積計(jì))的體積中間直徑(VMD);和ii)分別為10%和90%顆粒的以微米計(jì)的體積直徑(VD)。本文所用的術(shù)語(yǔ)〃聚集的〃以?xún)煞N不同含義使用。術(shù)語(yǔ)〃聚集的微?！ㄖ傅氖怯嫂`種以上微粒組成的顆粒，那些微粒彼此粘合。例如，I. 5微米的[d(v，0. 5)]聚集的微?？梢杂纱罅烤哂休^低直徑的彼此粘合的微粒組成。相反，術(shù)語(yǔ)〃松散-聚集的微?！ㄖ傅氖擒浘奂镄问降念w粒，其易于打碎而得到
單ー微粒。術(shù)語(yǔ)〃適合的流動(dòng)性〃指的是在制備方法過(guò)程中易于操作并且能夠確保精確和可再現(xiàn)地遞送治療有效劑量的制劑。表述"活性成分的精確治療活性劑量"指的是制劑，其中在啟動(dòng)時(shí)，平均發(fā)射的劑量等于或大于60%的標(biāo)稱(chēng)劑量,優(yōu)選大于65%,甚至更優(yōu)選大于70%。表述〃化學(xué)穩(wěn)定〃指的是在貯存時(shí)滿(mǎn)足EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02涉及"現(xiàn)存活性物質(zhì)和相關(guān)終產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試"要求的制劑。表述〃物理穩(wěn)定〃指的是在使用前和貯存時(shí)在裝置中不改變其物理狀態(tài)的制劑。
表述’可吸收’指的是可以達(dá)到患者深部肺的活性成分顆粒的百分比指標(biāo)。使用適合的體外儀器典型地是Multistage Cascade Impactor或Multi StageLiquid Impinger (MLSI)、根據(jù)常用藥典中報(bào)道的方法評(píng)價(jià)可吸收部分、也稱(chēng)作細(xì)顆粒部分(FPF)。然而,可以有利地使用實(shí)施例中報(bào)道的其他儀器例如Twin Stage Apparatus或SprayTec 儀器。 根據(jù)相當(dāng)于具有小于約5微米的直徑的顆粒的可吸收劑量與遞送(發(fā)射的)劑量之比計(jì)算。明顯大于30%的可吸收部分(FPF)是良好氣霧劑性能的指標(biāo)。術(shù)語(yǔ)〃治療有效量〃指的是屬于氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素在通過(guò)如本文所述的干粉制劑遞送至肺部時(shí)提供期望的生物效應(yīng)的用量。


附圖顯示通過(guò)本發(fā)明機(jī)械-融合的微粒的SEM得到的圖片，所述微粒由(a) 99%妥布霉素和1%硬脂酸鎂；(b) 95%妥布霉素和5%硬脂酸鎂組成。發(fā)明詳述本發(fā)明部分基于如下發(fā)現(xiàn)通過(guò)機(jī)械-融合用硬脂酸鎂干燥涂敷屬于氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素例如妥布霉素的活性顆粒增加了所述顆粒的氣霧劑性能。因此，在第一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于肺部給藥的干粉制劑，其包含屬于氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素和硬脂酸鎂顆粒組成的機(jī)械融合的微粒，所述的氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素的用量等于或大于90%w/w，所述硬脂酸鎂的用量等于或小于10%w/w。屬于氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素可以有利地選自妥布霉素、卡那霉素A、地貝卡星、阿米卡星和阿貝卡星。本發(fā)明微粒中所述的氨基糖苷類(lèi)可以作為堿或其藥學(xué)可接受的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽、氯化物和溴化物使用。優(yōu)選的抗生素是妥布霉素，其優(yōu)選作為堿使用。當(dāng)作為鹽使用時(shí)，優(yōu)選2: 5化學(xué)計(jì)量比的硫Ife妥布霉素。或者,可以使用其他妥布霉素鹽,例如硝酸鹽。本發(fā)明微粒中的硬脂酸鎂以等于或小于10%w/w的量存在。有利地，硬脂酸鎂以
0.1-10%、更有利地以0. 5-5%w/w的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，該用量還可以是0. 5_2%w/w。在其他實(shí)施方案中，該用量可以是 5_10%w/w 或 2_5%w/w。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該用量在0. 5-1. 0%w/w。由此可以計(jì)算抗生素的其余部分。就本發(fā)明的微粒而言，需要硬脂酸鎂涂敷藥物顆粒整個(gè)表面至少50%，有利地至少60%，優(yōu)選至少75%，更優(yōu)選至少80%。涂敷層的存在可以通過(guò)視覺(jué)方法定性檢測(cè)，例如掃描電子顯微鏡檢查(SEM)?？梢愿鶕?jù)其他已知方法測(cè)定涂敷的程度。例如，可以通過(guò)X-線(xiàn)光電子光譜法(XPS)，即眾所周知的測(cè)定其他物質(zhì)表面上ー些元素的分布程度和均勻性的工具測(cè)定本發(fā)明微粒的涂敷程度。在XPS儀器中，比能的光子用于激發(fā)樣品表面下的原子的電子態(tài)。從表面射出的電子通過(guò)半球形分析儀(HSA)能量過(guò)濾，然后確定的能量強(qiáng)度由檢測(cè)器記錄。由于固態(tài)原子中的核心水平電子量子化，所以得到的能譜顯示以樣品表面上的原子電子結(jié)構(gòu)為特征的共振峰。典型地,用購(gòu)自Kratos Analytical (Manchester, UK)的 Axis-Ultra 儀器、使用以15mA發(fā)射電流和IOkV陽(yáng)極電位(150W)操作的單色Al Ka射線(xiàn)(1486. 6eV)取得XPS測(cè)量值。低能電子流量槍用于補(bǔ)償絕緣體充電。使用160eV分析儀通道能量和IeV步長(zhǎng)獲取觀(guān)測(cè)掃描，從其中得到檢測(cè)元素的定量。使用40eV分析儀通道能量和0. IeV步長(zhǎng)獲取Cls、0 Is, Mg 2s、N Is和Cl 2p區(qū)域的高分辨率掃描。所檢查的區(qū)域就觀(guān)測(cè)掃描而言約為700 u mx300 u m,就高分辨率掃描而言約為110 y m直徑斑點(diǎn)。典型地，對(duì)常規(guī)進(jìn)行的XPS實(shí)驗(yàn)引用了 10%的精確度。或者，可以通過(guò)首先測(cè)定微粒的水接觸角、然后應(yīng)用如Cassie和Baxter在Colombo I等人在Il Farmaco 1984，39 (10)，328-341的338頁(yè)上報(bào)道的文獻(xiàn)中公知的方程確定硬脂酸鎂涂敷抗生素表面的程度?？梢匀鏑olombo等人在332頁(yè)上所涉及的進(jìn)行水接觸角測(cè)量，即通過(guò)應(yīng)用固著或固定點(diǎn)滴法進(jìn)行，該方法預(yù)計(jì)液滴沉積在以通過(guò)壓緊得到的圓盤(pán)形式粉末表面上(壓緊粉末圓盤(pán)法)?？梢允褂觅?gòu)自L(fǎng)orentzen Wettre (Sweden)的可濕性測(cè)試儀。可以有利地用于測(cè)定硬脂酸鎂涂敷抗生素表面程度的其他工具是偶聯(lián)SEM或飛行時(shí)間二次離子質(zhì)譜法(TOF-SIMS)的IR和拉曼光譜。所述工具是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的且使用它們的操作方法屬于其一般知識(shí)范圍內(nèi)。從附圖中可以看出，與獲自溶液的微粒例如具有球形的噴霧干燥的微粒相反，還可以理解本發(fā)明機(jī)械融合的微粒形狀是不規(guī)則的和非球形的。掃描電子顯微鏡檢查(SEM)或光學(xué)顯微鏡可以用于定性地預(yù)測(cè)本發(fā)明微粒的特征，例如顆粒形狀及其表面形態(tài)。得到的平滑和潤(rùn)滑的表面顯然減少了粉末內(nèi)顆粒間力(分子間表面力和磨擦力)，由此在霧化過(guò)程中產(chǎn)生更好的分散性能。本發(fā)明機(jī)械融合的微?？梢允墙Y(jié)晶或無(wú)定形。然而，表示為相對(duì)于微粒總重的重量％的無(wú)定形度百分比可以明顯改變且可以等于或大于50%、優(yōu)選至少70%、甚至更優(yōu)選至少 90%o可以使用X-射線(xiàn)粉末衍射或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)例如示差掃描量熱法(DSC)或微量熱法測(cè)定所述的無(wú)定形度(amorphicity)百分比。本發(fā)明微粒的粒度低于15微米。有利地，至少90%的微粒具有低于約10微米的體積直徑。更有利地，不超過(guò)10%的微粒具有低于0. I微米的體積直徑[d(v，0. I)]。優(yōu)選不超過(guò)50%的微粒具有低于0. 6微米的體積直徑[d (V，0. 5)]，優(yōu)選[d (V，0. 5)]在0. 7-2. 0微米，更優(yōu)選0. 8-1. 5微米。可以通過(guò)公知方法的激光衍射確定粒度方法。本發(fā)明機(jī)械融合的微?？梢砸苑蔷奂鐔蝹€(gè)或穩(wěn)定的聚集微粒形式存在，那些穩(wěn)定的聚集微粒具有上述范圍之一包含的粒度。本發(fā)明的微粒顯示極低量的殘留水，例如低于5. 0%w/w,優(yōu)選在4. 8%-4. 5%w/w,正如根據(jù)公知方法例如Karl-Fisher方法測(cè)定的。、
實(shí)際上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，照此與抗生素相比，本發(fā)明微粒中的殘留水量沒(méi)有顯著增加。還發(fā)現(xiàn)硬脂酸鎂在涂敷的同時(shí)能夠使微粒與環(huán)境濕度隔離(至少部分活性成分顆粒表面)。正如上文報(bào)道的，除影響化學(xué)穩(wěn)定性外，由于濕度還對(duì)流動(dòng)性產(chǎn)生不良影響，所以可以將上述情況視為另ー個(gè)優(yōu)點(diǎn)。就流動(dòng)性而言，本發(fā)明的微粒還顯示如下特征-傾倒密度(poureddensity)在 0. 16-0. 35g/ml ；-拍實(shí)密度在0. 25-0. 60g/ml ；-Carr指數(shù)低于50%，優(yōu)選等于或小于46%，更優(yōu)選低于40%。
所述エ藝特征使得相關(guān)制劑適合于通過(guò)基于膠囊的干粉吸入器進(jìn)行肺部給藥。所述制劑可以?xún)H由本發(fā)明的微粒組成或可以包含生理學(xué)可接受的藥理學(xué)惰性的載體。這種載體單純用作填充劑，此時(shí)期望它降低粉末中遞送給患者的活性劑濃度或可以用于改善粉末分散裝置內(nèi)粉末的分散性，以提供更有效的和可再現(xiàn)的活性劑遞送并且改善活性劑的加工性能(例如流動(dòng)性和稠度)，從而有利于制備和粉末填充。載體可以由任意無(wú)定形或結(jié)晶生理學(xué)可接受的動(dòng)物或植物來(lái)源的惰性材料或其組合構(gòu)成。優(yōu)選的材料是結(jié)晶糖，例如單糖類(lèi)，例如葡萄糖或阿拉伯糖；或ニ糖類(lèi)，例如麥芽糖、蔗糖、右旋糖或乳糖。還可以使用多元醇類(lèi)，例如甘露糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、拉克替醇。最優(yōu)選的材料是a-乳糖一水合物。制劑還可以包含ー種或多種活性成分，優(yōu)選另ー種用于通過(guò)吸入治療細(xì)菌感染的抗生素或其他適合的賦形劑，例如矯味劑和味道掩蔽劑。本發(fā)明由本發(fā)明微粒組成的制劑在霧化時(shí)產(chǎn)生極佳的可吸入的部分，其有利地大于30%，更有利地大于35%，優(yōu)選大于40%，更優(yōu)選大于50%。發(fā)射的劑量可以有利地大于60%，優(yōu)選大于70%。在ー些具體的實(shí)施方案中，當(dāng)硬脂酸鎂的量在0. 5-1. 0%時(shí)，為了進(jìn)ー步改善發(fā)射的劑量和可吸入的部分，可以使本發(fā)明的微粒進(jìn)行松散聚集，得到松散聚集的微粒，優(yōu)選通過(guò)在兩種180至710 ii m篩之間振動(dòng)粉末進(jìn)行。在另ー個(gè)方面中，本發(fā)明通過(guò)機(jī)械融合提供了本發(fā)明微粒的制備方法。機(jī)械融合是簡(jiǎn)單的干燥機(jī)械方法，設(shè)計(jì)它是為了將薄層潤(rùn)滑劑施加于顆粒表面上。將細(xì)活性劑顆粒和硬脂酸鎂顆粒進(jìn)料入機(jī)械融合驅(qū)動(dòng)容器，其中它們經(jīng)歷離心力并且對(duì)容器內(nèi)壁擠壓。在轉(zhuǎn)鼓與部件之間使用相對(duì)高速在固定清潔的轉(zhuǎn)鼓壁與彎曲的內(nèi)部部件之間擠壓粉末。內(nèi)壁和彎曲部件一起形成縫隙或隙，其中顆粒相互擠壓。作為結(jié)果，顆粒經(jīng)歷極高的剪切力和極強(qiáng)的壓應(yīng)力，因?yàn)樗鼈冊(cè)趦?nèi)轉(zhuǎn)鼓壁與內(nèi)部部件(具有壁內(nèi)轉(zhuǎn)鼓壁更大的彎曲)之間被俘獲。顆粒在足夠的能量下猛烈地彼此相互碰撞，從而局部加熱和軟化、破碎、扭曲、弄平和包裹核心顆粒周?chē)氖杷圆牧项w粒，以形成涂敷層。能量一般足以破碎聚集物，而活性成分的粒度基本上保持相同。外部容器或內(nèi)部部件可以旋轉(zhuǎn)以提供相對(duì)運(yùn)動(dòng)。這些表面之間的縫隙相對(duì)小且典型地小于10mm、優(yōu)選小于5mm、更優(yōu)選小于3mm。這ー縫隙是固定的且隨后導(dǎo)致對(duì)擠壓能量的控制優(yōu)于ー些其他研磨形式例如球磨機(jī)提供的擠壓能量控制。此外，優(yōu)選對(duì)研磨介質(zhì)表面無(wú)壓緊，使得損耗和隨后的污染降至最低。還可以存在刮板以打碎容器表面上任意的餅狀材料累積。當(dāng)使用細(xì)粘合劑原料時(shí)，這是特別有利的?？梢酝ㄟ^(guò)使用加熱/冷卻加套(jacked)構(gòu)建成的轉(zhuǎn)鼓容器壁控制局部溫度?？梢酝ㄟ^(guò)容器再循環(huán)粉末。
優(yōu)選使用來(lái)自Hosokawa Micron Corporation, Japan 的設(shè)備例如]Nobilta 和Nanocular 機(jī)械融合的處理器。兩種系統(tǒng)都包含具有旋轉(zhuǎn)軸柄的圓筒狀容器。在Nobilta 處理器中，槳沿軸柄的長(zhǎng)度伸展并且伸展外出距容器壁內(nèi)約imm。因此，當(dāng)柄旋轉(zhuǎn)時(shí)，刀片連續(xù)接近容器壁掃掠(swe印)，從而確保全部粉末處于恒定和猛烈的運(yùn)動(dòng)中。由于槳的高轉(zhuǎn)速，所以粉末被螺旋推進(jìn)至壁，作為結(jié)果，該混合物在槳面上經(jīng)歷極高的剪切力和壁與槳之間的壓應(yīng)力。在Nanocular 處理器中，運(yùn)動(dòng)是類(lèi)似的，但因不存在槳面和壁與壓カ頭之間的高度壓應(yīng)カ而壓緊程度低。加工時(shí)間取決于具體的處理器，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)批量大小的不同適當(dāng)調(diào)整。在一些實(shí)施方案中，加工可以進(jìn)行至少2分鐘時(shí)間，優(yōu)選至少5分鐘，更優(yōu)選至少10分鐘。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，加工時(shí)間可以在10-20分鐘。此外，轉(zhuǎn)速應(yīng)取決于具體的機(jī)械融合處理器和所加工的批量大小。典型地，可以使用不高于IOOOOrpm的轉(zhuǎn)速，有利地不高于6000rpm,優(yōu)選在1000-5000rpm,更優(yōu)選在 2000_3000rpm。或者，可以將轉(zhuǎn)速定義為與以m/s計(jì)的而不是以rpm計(jì)的槳尖速度相同的速度。槳尖速度取決于轉(zhuǎn)子直徑。由于轉(zhuǎn)子直徑約為9. 2cm，所以可以有利地使用的槳尖速度高于5m/s,優(yōu)選高于10m/s,更優(yōu)選高于25m/s?？梢杂欣厥褂闷渌?lèi)似的設(shè)備例如Cydomix (Hosokawa)和Hybridiser(Naraノ。在通過(guò)上述方法制備微粒時(shí)，微粒中的抗生素基本上保持化學(xué)純。本發(fā)明微粒中抗生素的劑量可以在寬的限度內(nèi)改變，這取決于細(xì)菌感染的性質(zhì)、所治療的疾病類(lèi)型和患者的類(lèi)型。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定每位患者的治療有效量且由此確定適合的劑量。當(dāng)使用妥布霉素時(shí)，用于通過(guò)吸入治療與囊性纖維化相關(guān)的銅綠假單胞菌支氣管內(nèi)感染的典型單位劑量可以在20mg-160mg (計(jì)算為游離堿)，優(yōu)選在30_90mg,姆日I次至姆日3次對(duì)患者給藥。根據(jù)DPI裝置的不同，可以從單一容器中給予單位劑量，或優(yōu)選可以將其分入多個(gè)容器，例如用于依次給予的膠囊，或從排列在DPI裝置內(nèi)的ー個(gè)以上容器中給予單位劑量。因此，每個(gè)膠囊可以單獨(dú)填充單個(gè)單位劑量以下的劑量。例如，可以將單位劑量分成2-6粒膠囊，優(yōu)選3-5粒膠囊。典型地，當(dāng)使用妥布霉素吋，每粒膠囊填充表示為游離堿的12_40mg、優(yōu)選15-30mgo在優(yōu)選實(shí)施方案之一中，為了改善可吸入部分，每粒膠囊的粉末載量為15mg?？梢允褂糜糜谥扑帒?yīng)用的任意膠囊,例如3號(hào)HPMC膠囊或明膠囊。本發(fā)明的制劑可以用于治療與肺部疾病相關(guān)的任意支氣管內(nèi)細(xì)菌感染，例如囊性纖維化(CF)、非-CF支氣管擴(kuò)張癥、肺炎慢性阻塞性疾病和肺結(jié)核。優(yōu)選它可以用于治療因革蘭氏陰性菌例如銅綠假單胞菌導(dǎo)致的感染。特別地，本發(fā)明的制劑可以用于治療具有已知定居銅綠假單胞菌的囊性纖維化的患者?？傊?，本發(fā)明的微粒的優(yōu)點(diǎn)包括如下事實(shí)相關(guān)制劑在物理和化學(xué)上穩(wěn)定，對(duì)水?dāng)z取較不敏感，產(chǎn)生高吸收的部分，確保治療有效劑量的精確性和可再現(xiàn)性遞送，和比已知制劑更容易和更經(jīng)濟(jì)地制備。
具體實(shí)施例方式通過(guò)下列實(shí)施例詳細(xì)示例本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例I -本發(fā)明微粒的制備將微?；撞济顾睾驮?. 5%、1%、5%和10%w/w不同量的硬脂酸鎂進(jìn)料進(jìn)入Nanocular 驅(qū)動(dòng)容器上的 Nobilta 。以約40ml批量大小在5000rpm加工轉(zhuǎn)速下使該方法進(jìn)行10和20min。收集得到的機(jī)械-融合的微粒，進(jìn)行エ藝和氣霧劑性能表征。類(lèi)似地，可以得到具有屬于氨基糖苷類(lèi)的其他抗生素的微粒。實(shí)施例2-實(shí)施例I的微粒的エ藝表征對(duì)實(shí)施例I中得到的微粒進(jìn)行如下分析。掃描電子顯微鏡檢查(SEM)-使用掃描電子顯微鏡(Phenom ，F(xiàn)EICompany, Hillsboro, OR)研究形態(tài)特性。將每種樣品仔細(xì)固定在試樣架上，以確保有代表性的影像和涂金的飛沫。使用嵌入影像俘獲軟件取得SEM顯微照片。將有代表性的圖片報(bào)道在圖(a)和I (b)中。本發(fā)明微粒的粒度和形狀與妥布霉素相比基本上未改變，照此較少數(shù)量的松散聚集物存在于粉末中。密度和流動(dòng)特征-通過(guò)歐洲藥典中報(bào)道的方法計(jì)算兩種密度值。通過(guò)將樣品經(jīng)漏斗以高于量筒的固定高度緩慢傾入IOml校準(zhǔn)的量筒測(cè)定傾倒密度(dv)。使用自動(dòng)振動(dòng)器(AUT0TAP , Quantachrome Instruments, Boynton Beach, FL, USA)在1250次敲擊后測(cè)定拍實(shí)密度(ds)。振動(dòng)器使用3. 18mm垂直移動(dòng)以260次振動(dòng)/min的振動(dòng)速度運(yùn)轉(zhuǎn)。由灌注密度和拍實(shí)密度、使用如下方程計(jì)算Carr指數(shù)(Cl)
as — dv--
Cl (%) = ds X 100通過(guò)激光衍射的粒度-通過(guò)激光衍射(Mastersizer S，MalvernInstruments, Worcestershire, UK)、使用安裝小體積樣品呈遞部件(容量150ml)的300 RF透鏡測(cè)定粒度分布。將粉末調(diào)配成0.065%的ニ辛基磺基丁ニ酸鈉鹽的正己烷溶液。將樣品在分散劑中超聲處理5min，然后測(cè)定。將有關(guān)密度、Carr指數(shù)和粒度的結(jié)果(平均值+相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差)報(bào)道在表I中。TMC代表妥布霉素，MgSt代表硬脂酸鎂。
權(quán)利要求
1.用于肺部給藥的干粉制劑，包含屬于氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素和硬脂酸鎂顆粒組成的機(jī)械融合的微粒，所述的氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素的用量等于或大于90%w/w，所述硬脂酸鎂的用量等于或小于10%w/w，其中所述硬脂酸鎂涂敷藥物顆粒整個(gè)表面的至少50%。
2.權(quán)利要求I的制劑，其中所述的抗生素選自妥布霉素、卡那霉素A、地貝卡星、阿米卡星和阿貝卡星。
3.權(quán)利要求2的制劑，其中所述的抗生素是妥布霉素。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中妥布霉素的量在90-99.9%且硬脂酸鎂的量在0. l-10%w/w。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中妥布霉素的量在95-99%w/w且硬脂酸鎂的量在l_5%w/w。
6.權(quán)利要求5的制劑，其中妥布霉素的量在99-99.5%w/w且硬脂酸鎂的量還可以在0. 5-1. 0%w/w。
7.權(quán)利要求1-6任ー項(xiàng)的制劑，其中所述微粒具有低于5%w/w的殘留水量。
8.上述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的制劑，還包含生理學(xué)可接受的藥理學(xué)惰性的載體。
9.機(jī)械融合的微粒，由屬于氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素和硬脂酸鎂顆粒組成，所述的氨基糖苷類(lèi)家族的抗生素的用量等于或大于90%w/w，所述硬脂酸鎂的用量等于或小于10%w/w，其中所述硬脂酸鎂涂敷藥物顆粒整個(gè)表面的至少50%。
10.權(quán)利要求9的微粒，其中所述的抗生素是妥布霉素。
11.與填充權(quán)利要求I的干粉制劑的干粉吸入器一起使用的膠囊。
12.權(quán)利要求9的微粒的制備方法，包含下列步驟 i)將抗生素和硬脂酸鎂顆粒進(jìn)料進(jìn)入機(jī)械-融合設(shè)備的驅(qū)動(dòng)容器； ii)將所述顆粒加工至少5分鐘時(shí)間；和 iii)收集得到的微粒。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述的抗生素是妥布霉素。
14.權(quán)利要求12或13的方法，其中將所述顆粒加工至少5分鐘的時(shí)間。
15.權(quán)利要求9或10的微粒，用于治療與肺部疾病相關(guān)的支氣管內(nèi)細(xì)菌感染。
16.權(quán)利要求15的微粒，其中所述的疾病選自囊性纖維化(CF)、非-CF支氣管擴(kuò)張癥、肺炎慢性肺阻塞性疾病和肺結(jié)核。
17.權(quán)利要求16的微粒，其中所述疾病是囊性纖維化。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于吸入的粉末制劑，其包含抗生素和硬脂酸鎂組成的微粒。本發(fā)明還涉及所述微粒的制備方法及其在治療與一些肺部疾病相關(guān)的細(xì)菌感染中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/7036GK102655855SQ201080056664
公開(kāi)日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月14日
發(fā)明者D·莫頓, R·穆薩, T·齊周 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司