專利名稱：用于肽給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題涉及一種用于肽和其它高分子的分子給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)。在此，可以用作制藥的活性物質(zhì)的肽是特別適合的。肽激素、尤其是FSH特別是屬于此類物質(zhì)。
背景技術(shù)：
早就已知經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)作為制藥的給藥形式。對于利用TTS經(jīng)皮施加制藥的活性物質(zhì)，角質(zhì)層(SC)、即皮膚的最外層在大多數(shù)情況下對于制藥的活性物質(zhì)的可滲透性和通過速度構(gòu)成本質(zhì)阻礙。肽和蛋白質(zhì)以及其它高分子的具有500道爾頓以上分子重量的分子(例如他克莫司、肝磷脂和許多倍他米松的鹽)由于其分子尺寸和其物理化學(xué)特性通常不能經(jīng)皮吸收。此外，大多數(shù)肽具有低口服的生物藥效率并且在胃腸道中劇烈地蛋白水解地減少。因此，肽通常是不經(jīng)胃腸地給藥以繞開胃腸道。在此涉及注射或注入到皮膚下面、肌肉中或者直接施加到血管中。在這里經(jīng)皮路線對于這種侵襲性的不經(jīng)胃腸的給藥提供一種非侵襲性的具有高度患者依從性的可替代方案。因此存在許多使具有500道爾頓以上分子重量的分子易于透過皮膚的方法。對此首選使用滲透增強劑(“增強劑”)或者附加地利用熱。使較差的通過皮膚的分子能夠經(jīng)皮給藥的另一方法在于，通過事先局部地破壞或去除角質(zhì)層使這種活性物質(zhì)易于通過角質(zhì)層。這種稱為“皮膚剝脫”的技術(shù)利用熱能或機械能，以部分地破壞或去除角質(zhì)層，并由此直接通入活體的表皮中。皮膚的可滲透性提高，并且由此可以允許高分 子的分子經(jīng)皮吸收。此外，通過這種皮膚預(yù)處理，親水的活性物質(zhì)也可以經(jīng)皮給藥，親水的活性物質(zhì)目前由于其親水性而排除經(jīng)皮路線。在這里例如涉及枸櫞酸芬太尼、鹽酸格拉司瓊、雙氯芬酸鈉和阿撲嗎啡硫酸鹽。此外通過“皮膚剝脫”的皮膚預(yù)處理在血濃度相同時可以顯著降低現(xiàn)有TTS系統(tǒng)的TTS面積。通過“皮膚剝脫技術(shù)”通常產(chǎn)生許多穿過角質(zhì)層的微通道，但是處理的皮膚表面的“穿孔”百分比含量是相對較少的。在W02007/039646中含有利用激光的“皮膚剝脫技術(shù)”的描述。促卵泡激素(FSH,促濾泡素)是腦垂體-前葉的促性腺激素，其也稱為卵泡成熟激素、促性腺激素A、絨膜促性腺激素A或促卵泡成熟激素。人的FSH是酸性糖蛋白(等電點
4.5)，其具有16%的碳水化合物含量和約34000道爾頓的分子重量。其α多肽鏈(具有92個氨基酸根)與絨毛膜促性腺激素的α多肽鏈幾乎一致。對于FSH特有的β鏈含有111個氨基酸根。FSH促進(jìn)生殖腺(性腺)的生長和發(fā)展，并激勵生殖腺的激素合成。對于婦女，通過使新的卵泡成熟并使該卵泡產(chǎn)生雌二醇，F(xiàn)SH在月經(jīng)期具有重要的作用。在人的生殖腺中FSH刺激精子的形成。來自天然源的FSH或者重組的FSH可以用于在這里所述的FSH應(yīng)用。
FSH具有相對較短的半衰期。在反芻動物排卵過速時使用了多倍的垂體提取物，但是這些垂體提取物除了 FSH以外可能也含有不同量的LH (黃體化激素)。目前在市場上也可以得到重組的FSH藥劑(GonaI F 、Puregon )。促生長激素(也稱為:促生長素，STH、GH)是在腦垂體-前葉中形成的動物特有的激素，其負(fù)責(zé)生長過程。也稱為HGH (垂體的或人的生長激素)的人的生長激素是一個單獨的多肽，其摩爾質(zhì)量為約21500、包括191個具有2個二硫橋的氨基酸。人的促生長激素就其組成而言與胚胎催乳激素以及催乳激素密切相關(guān)。促生長激素在肝臟和腎臟中使胰島素類的生長因子排出，而胰島素類的生長因子負(fù)責(zé)生長激素的大部分作用。生長激素的分泌由生長激素抑制素抑制，并由來自下丘腦的釋放激素-促生長素釋放素(SRF或SRH或者GH-RF 或 GH-RH)刺激。由于缺少或少產(chǎn)生生長激素而在兒童中導(dǎo)致的侏儒體態(tài)可以通過輸入人的生長激素調(diào)節(jié)，其自產(chǎn)生之后在美國通過基因技術(shù)制造為ProtropinOS(Genentech)和具有不同的氨基酸根的Humatrope (Eii Lilly)。生長激素的其它醫(yī)學(xué)應(yīng)用可以出現(xiàn)在燒傷、老年幻覺、骨質(zhì)疏松、心臟循環(huán)疾病和肥胖癥中。但是，已知的產(chǎn)品存在一些缺陷，其特別是源于通常已知的肽在溶液中的低穩(wěn)定性。高分子的分子由于其物理化學(xué)性質(zhì)目前排除經(jīng)皮施加。只有通過皮膚預(yù)處理才能實現(xiàn)這種分子的經(jīng)皮施加。最后在注射時也可產(chǎn)生困難，這主要涉及在使用時的疼痛、受傷的風(fēng)險和感染的風(fēng)險。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供 一種用于肽和其它較差的通過皮膚的分子給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)。為了使TTS在室溫下存放穩(wěn)定且不易受微生物影響，需要盡可能少的含水。在此需要將TTS涂敷到皮膚區(qū)域上，事先至少局部地破壞或去除角質(zhì)層。特別是需要制造一種具有活性物質(zhì)促濾泡素(FSH ;促卵泡激素)的TTS和/或制造其制藥可接受的鹽的一種，利用其能夠使肽通過皮膚以治療配量給藥到患者。所述皮膚優(yōu)選是“剝脫”預(yù)處理的皮膚，在該皮膚中已經(jīng)去除角質(zhì)層部分。在此不僅避免利用注射的給藥途徑。而且TTS本身需要盡可能不配備微注射針、微切刀和/或其它針和倒鉤，以避免或排除附加地機械損傷角質(zhì)層。但是必要時可以配備有這樣的結(jié)構(gòu)部件。還需要的是，肽能夠借助于經(jīng)皮治療系統(tǒng)施加以長時間應(yīng)用。還需要的是，該產(chǎn)品可以以簡單和成本有利的方式制造。所述目的通過一種用于肽給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)實現(xiàn)，其含有含活性物質(zhì)層，該含活性物質(zhì)層含有肽和優(yōu)選親水的用于肽的載體物質(zhì)。所述TTS還可以含有背襯層，該背襯層對于肽是不可透過的。在一優(yōu)選的實施例中，所述背襯層在面對含活性物質(zhì)層的一側(cè)上用非水溶性的粘附性的聚合物涂層。這種背襯層的面積優(yōu)選大于含活性物質(zhì)層的面積。在這種TTS中，所述背襯層形成“頂面料”，其負(fù)責(zé)將TTS緊固地粘附在皮膚上。所述含活性物質(zhì)層可以含有另外的穩(wěn)定活性物質(zhì)的輔助材料、優(yōu)選緩沖劑或糖，但是也可以含有穩(wěn)定劑和防腐劑。所述TTS也可以含有至少一種另外的附加的粘附層，其基本不含活性物質(zhì)且是粘附性的。這種附加的粘附層負(fù)責(zé)在含活性物質(zhì)層不能或不足夠粘附的情況下將TTS緊固地粘附在皮膚上。所述TTS可以含有肽活性物質(zhì)，尤其是大于1500道爾頓的分子重量的肽。在一特別的實施例中，所述TTS含有活性物質(zhì)促濾泡素和/或該活性物質(zhì)促濾泡素的制藥可接受的鹽的至少一種。在另一特別的實施例中，所述TTS含有活性物質(zhì)生長激素?！敖?jīng)皮治療系統(tǒng)”(TTS)是層狀構(gòu)造的產(chǎn)品。在其最簡單的實施例中，其包括背襯層、含活性物質(zhì)層和保護膜，該保護膜覆蓋含活性物質(zhì)層直到使用TTS。在這種簡單的結(jié)構(gòu)中含活性物質(zhì)層優(yōu)選粘附性地配備。但是如果含活性物質(zhì)層的粘附力是不足夠的，則TTS可以具有附加的粘附層。這個附加的粘附層可以設(shè)置在含活性物質(zhì)層與保護膜之間。在一優(yōu)選的實施例中，附加的粘附層安設(shè)在含活性物質(zhì)層與背襯層之間。在這種情況下，粘附層在沿著含活性物質(zhì)層的一個或多個側(cè)面邊緣的至少一個分段上突出于含活性物質(zhì)層。因此在使用TTS期間，附加的粘附層作為“頂面料”負(fù)責(zé)緊固地粘附在皮膚上。所述TTS也可以具有隔膜，該隔膜控制活性物質(zhì)從含活性物質(zhì)層中排出的速度。因此該隔膜安設(shè)在含活性物質(zhì)層的在使用TTS期間面對皮膚的一側(cè)上。最后，所述TTS本身可以具有針層，其直接與皮膚接觸并在其底面上配備有微注射針(=用于通流活性物質(zhì)的空心針)、微切刀(用于劃開最上面的皮膚層)、針(用于對最上面的皮膚層穿孔)和/或倒鉤(用于錨接在皮膚中)。但是在一優(yōu)選的實施例中，所述TTS不配備有這種層。在另一實施例中，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)可以含有多于一個的含活性物質(zhì)層。這些含活性物質(zhì)層可以上下堆疊(其中形成至少雙層的層合體)或并排地設(shè)置。在這種具有多于一個的含活性物質(zhì)層的TTS的情況下，各個層可以相同或不同地構(gòu)造。但是在這種“多層系統(tǒng)”中，這些層優(yōu)選基于其組成或所使用的活性物質(zhì)而不同。所述含活性物質(zhì)層也可以以充滿液體的袋或充滿液體的腔的形式存在，在其中含有溶解的、分散的或懸浮的形式的活性物質(zhì)。最后，在含活性物質(zhì)層中的活性物質(zhì)可以包含在液體的微容器中，這些微容器分散在含活性物質(zhì)層中。通過在這里所述的TTS，肽可以優(yōu)選作為活性物質(zhì)以經(jīng)皮的途徑給藥。但是該技術(shù)教導(dǎo)原則上也可以用于其它生理有效的物質(zhì)，尤其也用于目前經(jīng)皮治療還不能使用的物質(zhì)(親水的活性物質(zhì))或者具有500道爾頓以上、優(yōu)選1500道爾頓以上的分子重量?！半摹痹诒菊f明書中指的是通過肽化學(xué)鍵酸胺式聯(lián)接的氨基酸凝聚產(chǎn)品。如果分子由兩個氨基酸根構(gòu)成，則也指的是雙肽，在三個或更多的情況下指的是三肽、四肽、五肽等。因此具有2-10個氨基酸根的肽一般稱為寡肽，具有10-100個氨基酸根的肽稱為多肽。但是從多肽到高分子蛋白質(zhì)的過渡沒被準(zhǔn)確限定。具有在二氨基羧酸的側(cè)氨基與氨基羧酸的側(cè)羧基之間的化學(xué)鍵(該化學(xué)鍵代替在α -氨基與羧基之間的常規(guī)的肽化學(xué)鍵)的肽稱為異肽；由多功能氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、精氨酸)組成的附加化學(xué)鍵負(fù)責(zé)產(chǎn)生肽絡(luò)合結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的肽包括肽激素。在此肽激素涉及高生理活性的肽，其發(fā)揮激素或類激素功能。肽激素一般是寡肽和多肽(具有多達(dá)100個氨基酸)，但是有時也是高分子的蛋白質(zhì)(蛋白質(zhì)類激素)。屬于此類的有:垂體的腺的肽激素(例如:促皮質(zhì)素、促濾泡素、促黃體素、促黑激素、促乳激素、生長激素、促甲狀腺素、催產(chǎn)素、加壓素)、釋放激素和下丘腦的抑制因子、來自胰腺、胃或腸道的肽激素(例如:胰高血糖素、胰島素、生長激素抑制素、分泌素、胃泌激素、膽囊收縮素)、來自甲狀腺的肽激素(例如:降血鈣素、甲狀旁腺激素)。一些寡肽不僅適合于傳統(tǒng)的激素而且適合于生長因子活動、神經(jīng)遞質(zhì)活動或神經(jīng)調(diào)質(zhì)活動(中介物)。對此的示例包括內(nèi)源性阿片、腦啡肽和內(nèi)啡肽。優(yōu)選地，肽可以以制藥可接受的鹽的形式使用。

除了天然肽和肽激素以外，仿天然的或改性的(即以合成途徑產(chǎn)生的)肽和肽激素、結(jié)合蛋白質(zhì)(即糖肽和糖蛋白、脂蛋白、金屬蛋白和其它)也屬于本說明書中的肽。“皮膚”指的是人或哺乳動物的正常、完整的皮膚。這種皮膚層式地構(gòu)成，并且從外向內(nèi)觀察，包括表皮、真皮和皮下組織。在這三個組成部分內(nèi)，可能由技術(shù)人員區(qū)分出其它的層。表皮劃分成五層:角質(zhì)層(Stratum corneum)、透明層(Stratum lucidum)、顆粒層(Stratum granulosum)、棘層(Stratum spinosum)和基底層(Stratum basale)?！皠兠撎幚淼钠つw”指的是人的正常的、完整的皮膚，在其表皮中角質(zhì)層至少部分地被破壞或去除。在此在剝脫處理的皮膚的該區(qū)域中，“在表皮中至少角質(zhì)層被破壞或去除的正常、完整的皮膚”(對應(yīng)于圖2中的表面X的總和)與“所有在表皮中保留角質(zhì)層的正常、完整的皮膚”(對應(yīng)于圖2中的表面A)的面積比可以在50%以下，優(yōu)選在20%以下且特別優(yōu)選在10%以下。表皮的其上角質(zhì)層已經(jīng)去除的分段可以不規(guī)則地成形。但是這些分段優(yōu)選具有限定的形狀和面積。作為適合的形狀，可以考慮矩形、六邊形、八邊形、正方形、圓形和點狀。表皮的通過剝脫處理去除的分段可以這樣深，使得在相關(guān)位置上至少角質(zhì)層被去除，并由此產(chǎn)生在表面X下方的“微通道”(參見圖2)。但是表皮的通過剝脫處理去除的分段優(yōu)選不要比到真皮更深。這一點可以通過相應(yīng)地匹配激光功率以及同時進(jìn)行控制測量來實現(xiàn)。通過人或哺乳動物的皮膚的施加路線稱為“經(jīng)皮”。在此皮膚不僅指的是正常、完整的皮膚，而且指的是在上述定義下的“剝脫處理的皮膚”。作為用于含活性物質(zhì)層的“載體物質(zhì)”考慮這些物質(zhì)，其相對于至少一種肽是兼容的。已知，對于肽不僅通過化學(xué)影響(如酸、鹽或有機溶劑)、而且通過物理影響(如高溫或低溫或壓力)可以改變二級、三級結(jié)構(gòu)并由此最終也可以改變四級結(jié)構(gòu)(變性)。通過變性也可以改變肽的物理和生理性質(zhì)。由此在肽(蛋白質(zhì)素)化學(xué)裂解時產(chǎn)生稱為胨的小塊。這在載體物質(zhì)的兼容性要求方面意味著，在將肽嵌入到載體物質(zhì)中時不允許產(chǎn)生與肽的交互作用，該交互作用導(dǎo)致肽結(jié)構(gòu)的這種變化或者導(dǎo)致基于其它原因而使其藥物性質(zhì)變差。載體物質(zhì)使至少一種肽均勻地分布在含活性物質(zhì)層中。優(yōu)選地，載體物質(zhì)使肽分子逐個出現(xiàn)，即，以真正的“溶液”的形式。已經(jīng)證實，“親水”的這種載體物質(zhì)是尤其適合的。親水(“喜水”)指的是結(jié)合水本身或進(jìn)入到水中的能力，并且在另一意義下指的是“被水良好地浸潤”。所述載體物質(zhì)可以在含活性物質(zhì)層以纖維、粉末的形式存在或者作為膜存在。優(yōu)選地，載體物質(zhì)形成具有恒定層厚的膜。這個層厚可以在20至200 μ m之間、優(yōu)選30至80 μ m之間。在另一優(yōu)選的實施例中，所述載體物質(zhì)以織物面狀結(jié)構(gòu)存在，優(yōu)選以由各個纖維制成的無紡布存在，但是也以紡織品、針織品或由紗線制成的針織物的形式存在。在這些情況下所述載體物質(zhì)是非水溶性的。所述含活性物質(zhì)層可以含有“緩沖劑”，用于保持在其中的限定的pH值，并且提高活性物質(zhì)的穩(wěn)定性。技術(shù)人員已知緩沖系統(tǒng)和可通過其調(diào)整的pH值。對于FSH，保證pH值約為7的緩沖劑是優(yōu)選的。作為“背襯層”可以考慮閉塞的和非閉塞的層，其中優(yōu)選閉塞的層。這些層由薄膜、紡織品和/或針織物構(gòu)造，其中優(yōu)選薄膜。所述材料是天然的或合成的聚合物和金屬。由合成聚合物和金屬制成的采用層合體形式的復(fù)合材料是特別優(yōu)選的。所述背襯層優(yōu)選是柔性的并且不能使活性物質(zhì)透過。如上所述，所述“含活性物質(zhì)層含有至少一種肽和至少一種用于肽的載體物質(zhì)。其面積可以為I至IOOcm2之間、優(yōu)選2至SOcm2之間且特別優(yōu)選4至20cm2之間。含活性物質(zhì)層的層厚可以為10至200 μ m之間 、優(yōu)選15至90 μ m之間、特別優(yōu)選20至80 μ m之間。所述至少一種肽在含活性物質(zhì)層中的“濃度“主要取決于制藥適用癥、各種肽的活性和其分子重量。因此濃度可以在寬的范圍內(nèi)變化并且在含活性物質(zhì)層中具有0.1至99之間的重量百分比、優(yōu)選30至70之間的重量百分比。為了使含有肽和用于肽的載體物質(zhì)的含活性物質(zhì)層“粘附性地”配備，可以對該層添加至少一種“粘附劑”。適合的粘附劑在下面還要描述。另一可能性是，通過添加軟化劑、增粘劑等使含活性物質(zhì)層粘附性地配備。尤其是，當(dāng)載體物質(zhì)顯著親水時，使用親水的粘附齊IJ(如泛酰醇、蜂蜜、低分子的碳水化合物(如蔗糖、葡萄糖、果糖)和其衍生物(如蔗糖乙酸異丁酸酯)以及其組合物)是有利的。所述含活性物質(zhì)層在一特別的實施例中可以含有水。但是含水量(剩余水分)優(yōu)選是小的，以不損害含活性物質(zhì)層的機械穩(wěn)定性并且使由于水的存在而引起的其它的、尤其是微生物的隱患最小化。優(yōu)選地，在含活性物質(zhì)層中的“含水量”在20%以下、優(yōu)選在10%以下且特別優(yōu)選在5%以下。附加的“粘附層”可以由技術(shù)人員已知的“粘附劑”構(gòu)成。粘附劑在室溫下不會通過溶劑或熱量激活，而是僅僅通過擠壓待粘附的物體表面帶來“浸潤”，其得到足夠的粘附力。作為“粘附劑”可以使用“聚合物”，其由于其單體的組成而具有粘附的性質(zhì)。對此列舉:合成橡膠和天然橡膠、丁基橡膠、苯乙烯丁二烯共聚物、醋酸乙烯酯共聚物、丙烯腈共聚物、氯丁橡膠、聚異丁烯、聚乙烯醚、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、聚丙烯酸酯、聚酯、聚氨脂和聚硅氧烷。通過在這些聚合物的單體中的功能族可以改良在聚合時得到的聚合物的粘附性質(zhì)。這些聚合物是非水溶性的。
另一改良上述聚合物的粘附性質(zhì)的可能性提供:通過添加添加劑(如樹脂、塑化齊U、增粘劑、填充物和/或穩(wěn)定劑)使粘附劑分子式匹配于所期望的性質(zhì)。特別好的適合的具有粘附性質(zhì)的聚合物是聚丙烯酸酯、聚異丁烯、硅酮。優(yōu)選使用這種粘附劑，其顯示出其比肽更好的材料適應(yīng)性，同時在使用時不引發(fā)皮膚刺激、過敏或敏感。在經(jīng)皮治療系統(tǒng)中作為“保護膜”可以使用技術(shù)人員已知的薄膜，例如硅化聚酯薄膜。按照本發(fā)明的另一解決方案是使用經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，其包括含活性物質(zhì)層，該含活性物質(zhì)層具有至少一種肽和至少一種用于肽的載體物質(zhì)。為此在施加TTS之前，優(yōu)選借助于利用激光的皮膚剝脫技術(shù)至少局部地去除皮膚的角質(zhì)層。在優(yōu)選的實施例中，這個剝脫處理的皮膚在該區(qū)域具有在角質(zhì)層內(nèi)部的微通道。通過接著施加TTS實現(xiàn)經(jīng)皮吸收肽。為此，TTS直接安置到剝脫處理的皮膚上。在此，包括肽和用于肽的載體物質(zhì)的含活性物質(zhì)層直接位于剝脫處理的皮膚以上方。由于至少點狀地去除角質(zhì)層，肽可以到達(dá)角質(zhì)層下面的皮膚層并最終以經(jīng)皮的途徑進(jìn)入到血液循環(huán)中。在此源自位于角質(zhì)層下面的皮膚層的液體可以易于通過角質(zhì)層的至少點狀去除的分段(即通過微通道)輸送肽。借助于附加的粘附層必要時可以實現(xiàn)TTS在皮膚上的附加固定。在特別的實施例中，在使用“皮膚剝脫技術(shù)”期間，剝脫處理的皮膚區(qū)域被染色標(biāo)記，從而可以精確且容易地執(zhí)行TTS的后續(xù)安設(shè)。應(yīng)用的施加時間可以從幾小時(例如2至6小時)直到數(shù)天(例如3至7天)。也能夠重復(fù)地應(yīng)用。為此，TTS可以安置到在其上事先已經(jīng)施加過的TTS的剝脫處理的皮膚上。優(yōu)選地，特別是在較長持續(xù)的治療應(yīng)用時TTS總是直接安置到事先剛剛剝脫處理的皮膚表面上。本發(fā)明的特別實施例規(guī)定一種在受孕治療領(lǐng)域中使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，其包括-背襯層，該背襯層配備有粘附層，-包含采用織物面狀結(jié)構(gòu)的形式的FSH、即載體物質(zhì)的層，和-保護膜。為此在第一步驟中首先通過利用激光的皮膚剝脫技術(shù)剝脫處理患者的皮膚。然后在第二步驟中將具有GnRH激動劑(例如亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、組氨瑞林、戈舍瑞林或地洛瑞林，但優(yōu)選曲普瑞林)施加到這樣處理的皮膚位置上，并較長時間(至少12小時，優(yōu)選24至48小時)保留在該皮膚位置上。在此釋放的GnRH激動劑經(jīng)皮釋放到患者并導(dǎo)致優(yōu)選在處理期間規(guī)律地測量的該患者本體的FSH水平下降。如果該FSH水平還在目標(biāo)值以上(其一般在10mlE/mL以下)，則重復(fù)第一的兩個步驟，但是在其它的皮膚位置上重復(fù)。如果低于患者本體的FSH水平的目標(biāo)值，則在第三步驟中通過利用激光的皮膚剝脫技術(shù)剝脫處理患者的另一皮膚位置。現(xiàn)在在該位置在第四步驟中施加按照本發(fā)明的具有肽FSH的TTS。經(jīng)皮給藥FSH起到提高患者FSH水平并形成卵泡的作用，這優(yōu)選可以通過超聲波檢查控制。在后續(xù)的方法步驟中取 出這些卵泡，在體外受精并植入到患者或“代孕母親”中。
用于制造用于肽給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)的方法包括多個步驟，其中該經(jīng)皮治療系統(tǒng)包括含活性物質(zhì)層，該含活性物質(zhì)層包括至少一種肽和至少一種用于肽的載體物質(zhì)。在第一步驟中肽溶解在水中，優(yōu)選溶解在相應(yīng)的緩沖劑中。作為特別好的適合的溶劑可以考慮等滲壓的鹽熔液和具有相應(yīng)PH值的含水緩沖溶劑?？梢韵蛟摵钚晕镔|(zhì)的熔液添加另外的輔助物質(zhì)，例如穩(wěn)定劑和防腐劑(例如甘露醇、環(huán)式糊精、泊洛沙姆(即，氧丙環(huán)-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物)、蛋氨酸、組氨酸和其混合物)。具體地列舉適合的非聚合物的輔助物質(zhì)是:.多值酒精，如蘇糖醇、赤藻糖醇、季戊四醇、阿糖醇、阿東醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、己六醇.單糖，如樹膠醛醣、核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、山梨糖 二糖，如蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、纖維二糖 寡糖，如棉子糖.環(huán)式糊精將這樣得到的溶液以單配量的形式涂敷到以織物面狀結(jié)構(gòu)的形式存在的載體物質(zhì)上?，F(xiàn)在可以將由此得到的含活性物質(zhì)層鋪置在背襯層上。在一優(yōu)選的實施例中，尤其是當(dāng)載體物質(zhì)以“頂面料”的形式(即，當(dāng)背襯層在面對含活性物質(zhì)層的一側(cè)上用非水溶性的粘附性的聚合物涂層并且其面積大于含活性物質(zhì)層的面積時)存在時，將以織物面狀結(jié)構(gòu)的形式存在的載體物質(zhì)但 是在涂敷含活性物質(zhì)的熔液之前鋪置到背襯層上。在另一工作步驟中，優(yōu)選在40°C以下、特別優(yōu)選在30°C以下的溫度下，干燥這樣得到的復(fù)合體，以去除溶劑(和水)，優(yōu)選直到所期望的0.5至20%、優(yōu)選I至10%的殘濕。接著包裝各個配量的TTS。
具體實施例方式
下面的示例用于解釋本發(fā)明，但是不限制本發(fā)明。示例 1:將溶解在水中的FSH與含水的磷酸鹽緩沖熔液(pH7.0)混合。為了蛋白質(zhì)穩(wěn)定，向該溶液添加環(huán)式糊精、蛋氨酸、泊洛沙姆188和間甲酚。然后將該熔液表面準(zhǔn)確地配量到織物面狀結(jié)構(gòu)(無紡布)上，其鋪置在頂面料上。下面的表格給出由此得到的含活性物質(zhì)層在干燥狀態(tài)下的組成:
含活性物質(zhì)層量(單位mg) 量(單位％)
FSH (9001.U.)0.111048
環(huán)式糊精20.0086.54
~間甲酸0.30 Γ30
權(quán)利要求
1.一種用于在剝脫處理的皮膚上將肽給藥給患者的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，包括:背襯層，該背襯層配備有粘附層，該粘附層包括至少一種非水溶性的聚合物；含活性物質(zhì)層，該含活性物質(zhì)層包含至少一種肽和形式為織物面狀結(jié)構(gòu)的載體物質(zhì)；和保護膜。
2.如權(quán)利要求1所述的TTS，其特征在于，所述載體物質(zhì)是非水溶性的。
3.如權(quán)利要求1至2中一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述肽是寡肽、多肽、蛋白質(zhì)、異肽、肽激素或其組合物。
4.如權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述肽是指垂體的腺的肽激素、下丘腦的釋放激素、下丘腦的抑制因子、來自胰腺的肽激素、來自胃的肽激素或來自腸道的肽激素。
5.如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述肽是指促卵泡激素(促濾泡素，F(xiàn)SH)或生長激素(促生長素，STH)。
6.如權(quán)利要求1至5中一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述肽以制藥可接受的鹽的形式使用。
7.如權(quán)利要求1至6中一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述肽以0.0l至99的重量百分比(干燥的)、優(yōu)選0.1至50的重量百分比的濃度包含在含活性物質(zhì)層中。
8.如權(quán)利要求1至7中一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述含活性物質(zhì)層的含水量(殘濕)為該層的總重量的20%以下、優(yōu)選10%以下。
9.如權(quán)利要求1至8中一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述含活性物質(zhì)層含有如下的至少一種物質(zhì)，該至少一種物質(zhì)選自包括非聚合物輔助物質(zhì)、緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的組中的一種。
10.如權(quán)利要求1至9中一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述含活性物質(zhì)層具有I至100cm2、優(yōu)選2至80cm2的面積，以及10至200 μ m之間、優(yōu)選15至90 μ m之間且特別優(yōu)選20至80 μ m之間的厚度。
11.一種用于制造TTS的方法，所述TTS包括:背襯層，該背襯層配備有粘附層；含活性物質(zhì)層，該含活性物質(zhì)層含有至少一種肽和形式為織物面狀結(jié)構(gòu)的載體物質(zhì)；和保護膜，其特征在于步驟: a.將以織物面狀結(jié)構(gòu)的形式存在的載體物質(zhì)鋪置到背襯層的用非水溶性的粘附性的聚合物涂層的一側(cè)上， b.通過將肽與水以及必要時的至少一種輔助物質(zhì)混合制造含活性物質(zhì)的溶液， c.將含活性物質(zhì)的溶液涂敷到織物面狀結(jié)構(gòu)上， d.干燥，直到在20%以下、優(yōu)選在10%以下的預(yù)定的含水量，以形成含活性物質(zhì)層，以及 e.用保護膜覆蓋包括背襯層和含活性物質(zhì)層的復(fù)合體并包裝該復(fù)合體。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，以40°C以下的溫度進(jìn)行干燥。
13.一種經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)的用途，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)包括:背襯層，該背襯層配備有粘附層；和含活性物質(zhì)層，該含活性物質(zhì)層含有至少一種肽和形式為織物面狀結(jié)構(gòu)的載體物質(zhì)，所述用途是用于通過剝脫處理的皮膚將肽給藥給患者。
14.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述肽是指促卵泡激素或生長激素，并且所述患者是指需要輔助性受精治療的人。
15.一種經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，包括背襯層、含活性物質(zhì)FSH的層和保護膜，用于在受精治療領(lǐng)域內(nèi)使用，在使用時，在第一步驟中首先通過利用激光的皮膚剝脫技術(shù)剝脫性處理患者的皮膚，在第二步驟中將具有GnRH激動劑的TTS施加到這樣處理的皮膚位置上并較長時間地保留在該皮膚位置上，并且將在此釋放的GnRH激動劑經(jīng)皮釋放給患者，在第三步驟中通過利用激光的皮膚剝脫技術(shù)剝脫性處理患者的其它皮膚位置，并且在該位置在第四步驟中施加具有活性物質(zhì)FSH的TTS，`以便由此將FSH經(jīng)皮給藥并導(dǎo)致在患者體中形成卵泡。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，其適用于通過剝脫處理的皮膚將肽給藥給患者。所述TTS包括背襯層和含活性物質(zhì)層，該含活性物質(zhì)層包含至少一種肽和優(yōu)選作為織物面狀結(jié)構(gòu)的載體物質(zhì)。
文檔編號A61K38/24GK103118671SQ201080054762
公開日2013年5月22日 申請日期2010年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者M·霍斯特曼, G·霍夫曼, S·維德斯貝格 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司