專利名稱：包含油滴的組合物的制作方法
包含油滴的組合物本發(fā)明涉及用于遞送活性成分，特別是液態(tài)活性成分的組合物。所述組合物可用于例如藥物、化妝品、保健、獸醫(yī)、水培物、發(fā)酵、診斷、食品、清潔技術和環(huán)境應用。本發(fā)明還涉及所述組合物的制備方法、其使用方法、用于制備其的中間體以及其他主題。
背景技術：
由于多種原因，希望在藥物、化妝品、食品、清潔技術、攝影和環(huán)境領域保持、遞送和施用(或使用)液態(tài)活性成分。流體或增溶的活性成分通常比固體或干燥形式的活性成分作用速度快(例如，更加快速地通過膜、特別是諸如表皮、粘膜或其他胞膜的天然膜或更加快速地被所述膜吸收)。對于諸如食品補充劑和藥物的口服施用的特定應用而言，有利的是將活性成分調(diào)配成溶液或液體，以增加和/或加速吸收或作用和/或增強對吸收或作用的控制和/或可預測性。然而，流體和液體往往對例如光和空氣的穩(wěn)定性較低，并且往往需要特殊的包裝以供運輸(例如瓶、罐)和施用(例如注射器)。固體的進一步加工(例如施加其他材料的附加層或包衣)通常早于液體的進一步加工，所述液體至少需要向預定幾何形狀的容器的填充步驟，例如用于食品補充劑和醫(yī)藥行業(yè)的充液軟膠囊，其尺寸實質(zhì)上受到需要實現(xiàn)填充的機械裝置的限制。因此，流體比固體更難以調(diào)配成分立的(單獨的)形式，例如劑型。因此希望具有這樣的形式，其提供流體活性成分的方式使得所述流體活性成分可被容易和直接地制造和成形，同時保持上述流體的有益效果。Shingel等人(J Mater Sci =Mater Med 2008)描述了一種用于對親水性和親脂性藥物進行局部遞送的固體乳劑凝膠。固體乳劑通常是一類其中固體分散在液體中的膠體。 然而，Shingel等人使用該術語來表示水包油(o/w)乳劑，在該乳劑中水性連續(xù)相為蛋白質(zhì) (充當穩(wěn)定劑)與聚乙二醇(PEG)衍生物(通過聚合物與硝基苯氯甲酸酯反應合成的活化 PEG)的交聯(lián)形成的固體凝膠。研究者將固體乳劑凝膠澆注在兩層膜之間，形成1.2mm厚的薄片。根據(jù)Siingel等人，該固體水相在其吸收然后賦予水(例如當置于需要水合的表皮上時)的能力方面與水凝膠的作用類似。然而，該乳劑并未在固體乳劑凝膠再水合時恢復。 相反，交聯(lián)形成蛋白包衣的小油滴(直徑范圍5-20 μ m)，這些小油滴被單獨固定或呈接合的相鄰小滴。本發(fā)明的具體行業(yè)應用為用于對活性藥物、營養(yǎng)制品和食品添加劑以及免疫調(diào)節(jié)齊U、免疫調(diào)節(jié)治療劑和補充劑進行口服施用的制劑。為了在這些領域進行成功的口服施用，所述活性成分必須呈溶液形式以供局部作用或全身吸收，其必須在釋放前穩(wěn)定(包括保護免于降解味酸、PH降低、蛋白水解酶等)，并且其必須可滲透，其中所需滲透程度取決于需要局部作用還是全身作用。對開發(fā)口服劑型造成問題的其他要求是制造的容易度和成本，包括可規(guī)模性、可重復性以及儲存期限。如果將活性成分遞送至結(jié)腸(希望例如用于結(jié)腸病的局部治療)以將活性成分呈遞給特定免疫細胞或用于全身性或淋巴管吸收，就會產(chǎn)生另外的限制和要求。如果希望使活性成分(和/或相關賦形劑)隔離(sequester)、吸收或吸附毒素、污染物或其它外源性介質(zhì)，必須克服相關或不同的問題。這些個體問題的多種解決方案已經(jīng)得到確認，但要在單一口服劑型中同時解決多個此類問題還面臨較大的挑戰(zhàn)。上述制劑問題對于水不溶性或水溶性差的活性體而言通常較為突出。上述制劑問題對于水不溶性或水溶性差的活性體而言通常較為突出。上述一些問題可細分為更具體的挑戰(zhàn)。例如，可通過將活性成分調(diào)配成溶解狀態(tài)并且保持該溶解狀態(tài)直至釋放，以避免對體內(nèi)溶解的依賴(“預溶解”活性成分)，從而滿足使活性成分呈溶液形式的一般要求。則技術挑戰(zhàn)變成如何保持增溶狀態(tài)并且防止釋放直至抵達目標釋放區(qū)域(例如結(jié)腸)。使活性成分呈溶液形式的一般要求中的進一步具體要求為使調(diào)配的活性成分保持呈溶解狀態(tài)，并且當該活性成分從其載體或基質(zhì)分散/流出時便立即釋放。當用旨在改進藥物釋放特性的聚合物對此類劑型包衣時，會在調(diào)配溶解狀態(tài)的活性成分(例如通過將溶液封裝在微球中)的過程中產(chǎn)生特定的問題。該包衣可通過其中不可預測的溶脹或致孔作用(形成孔)而妨礙腸胃道(GIT)中活性成分的完全、充分或可預測的釋放，從而導致一定群體中的釋放出現(xiàn)的過度差異。對于疏水性活性成分，特別理想的是提高水溶性或水混溶性以及提高穩(wěn)定性和降低揮發(fā)性?？刂苹钚猿煞值睦枚龋貏e是生物利用度同樣也是一個目標。解決這些問題的一種方法一直是使用環(huán)糊精，尤其是改性環(huán)糊精，如US2006/0148756 Al (Darcy等人)所述。然而，雖然在特定情況下使用環(huán)糊精是有價值的，但其可在藥物調(diào)配和制備的制備和質(zhì)量控制方面增加復雜性。已通過在單個施用形式中具有不同隔室的藥物遞送系統(tǒng)(例如，US 7，431，943， Villa等人)實現(xiàn)了對另外的物理-化學不相容性藥物或呈可溶(“預增溶”)形式的藥物 (尤其是油溶性藥物)的組合的口服遞送，以掩蔽活性成分中令人不舒服或不理想的口味或氣味。在此類情況下，該目的通常在于防止第一藥物(例如在水性環(huán)境中具有有限穩(wěn)定性的疏水性藥物)與第二藥物(例如溶解于水性環(huán)境中的親水性藥物)進行接觸，或就單一活性成分而言保持其持液體形式(例如作為膠囊內(nèi)的液體核)或掩蔽口味/味道，以確保其以活性(“預溶解”)形式遞送到所需腸內(nèi)位置。在此類情況下，特別是將腸內(nèi)、持續(xù)或延遲釋放的包衣施加至藥物劑型時，劑型中的空間不對稱可能導致不可預測的釋放特性和 /或不可接受的藥物釋放差異性、生物利用度或動態(tài)/臨床反應。換句話講，顯著的動力學釋放特性適用于每個隔室。這可能使得難以實現(xiàn)單一劑型中所含的多種藥物的可控，例如同時釋放。不止一種活性成分的共同遞送(共同施用之后)的相關挑戰(zhàn)是控制(避免或增強，取決于所需結(jié)果)釋放點處的兩種或更多種活性成分(或?qū)嶋H上為賦形劑)之間的相
互作用。將液體核加入膠囊或微膠囊劑型內(nèi)產(chǎn)生的另外的并發(fā)問題是就微膠囊形成而言，核中表面活性劑的閾值非常低，而這在希望將表面活性劑并入液體核中時會限制制劑的選擇。這是由于形成和保持膠囊的表面張力會阻礙或限制表面活性劑的使用，因為核中表面活性劑引起的表面張力的下降可破壞膠囊的完整性或?qū)е赂惑w化的劑型，該劑型中可能需要例如外殼或膠囊層。因此可能難以調(diào)配液體、乳化或預增溶的活性成分，其中所提到的表面活性劑可由于多種原因是所需的。美國藥典(USP)、歐洲藥典(EP)、日本藥典(JP)等是對在美國、歐洲、日本等制造或出售的藥物和其他保健產(chǎn)品制定官方公共標準的權威準則。此外，這些藥典還制定了對藥物制劑進行質(zhì)量控制的認可標準，以有助于確保公眾消費產(chǎn)品的一致性。這些標準包括通常稱為“藥典”的溶出方法、裝置和介質(zhì)，例如“藥典介質(zhì)”是指USP、EP、JP等中描述的標準溶出介質(zhì)。在微溶性藥物產(chǎn)品的溶出度測試中，可將表面活性劑添加到介質(zhì)中以模擬GI 道的環(huán)境-參見例如Noory等人，Dissolution Technologies, 2000年2月，第3節(jié)。藥典方法的優(yōu)點在于其相對的簡易性。藥典方法的明顯缺點是其在即便是通過將表面活性劑添加到介質(zhì)中來評價可能的體內(nèi)功效方面具有相對較弱的預測價值。為了提高可預測性，已開發(fā)出使體內(nèi)/體外相關性(IVIVIC)得以改進的各種非藥典介質(zhì)以及更精密的溶出裝置和方法，以特別用于測定結(jié)腸釋放-參見例如Klein等人，J. Controlled Release, 130(2008)216-219。還已知的是，已將表面活性劑并入口服藥物制劑中，往往作為(通常是)水包油乳劑或單一油相制劑的自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDQ的組分，所述組分在添加水時自發(fā)形成乳劑(因此有時稱為預乳劑)。其中這些乳劑中的小油滴非常小，其通常被稱為微乳劑(及其呈SMEDDS的前體)。通常，使藥物制劑中存在表面活性劑也可稱為模擬膽汁鹽等作用的嘗試，天然表面活性劑在肝臟中合成且存在于GI道中。膽汁鹽的主要功能之一在于使GI道中的脂肪溶解并促進將其吸收到體循環(huán)中，并且這表明為何使用乳劑體系可有利于增強油溶性和/或疏水性藥物的全身吸收。然而，口服藥物遞送的目的不一定為(或不僅僅為)全身吸收。 如果不需要全身吸收，例如，如果目的是進行局部遞送而使全身吸收減少、有限或可忽略不計，則對表面活性劑(如果有的話)的要求或其作用可不同。隨著生物技術的快速發(fā)展，肽類藥物作為治療劑變得日益重要。已將多種肽用作藥物，包括激素、核酸、合成肽、酶底物和抑制劑。盡管這些肽在其生理功能方面高度有效且高度特異，但是其大部分難以通過口服施用，因為肽的獨特物理化學特性，包括分子大小、 不良溶解度、短血漿半衰期、對膜轉(zhuǎn)運的特化機制的需求以及易受酶分解的影響(腸、前全身性(pre-systemic)和全身性)。一直使用許多不同的方法來改善肽類藥物的口腔吸收并提高其生物利用度。近年來已報道，通過使用微乳劑體系提高了口服施用后的生物利用度，所述微乳劑體系為兩種不可混溶的液體(例如通過表面活性劑分子的界面膜穩(wěn)定的油和水)的熱力學穩(wěn)定的、各向同性的、透明分散體。微乳劑作為藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)點在于改善了藥物增溶作用并且保護免于酶促水解，并且由于表面活性誘導的滲透性變化而可增強吸收(例如從空腸以及結(jié)腸的吸收)。然而，存在大量的技術變化，這些技術變化應理解為是為了設計適于特定用途或藥物的微乳劑體系。諸如藥物穩(wěn)定性、油相和水相的比例以及微乳劑小滴的尺寸的物理化學特性均會影響結(jié)果。如果使用一種或多種表面活性劑，就會產(chǎn)生另外的不確定因素，例如表面活性劑與助表面活性劑比率的影響，該考慮因素本身受油相中油的選擇和/或表面活性劑或表面活性劑類型的選擇的影響。一直廣泛適于微乳劑體系的肽類藥物為環(huán)孢素A(國際非專利名稱或INN)，也稱為環(huán)孢菌素A。
在通過將聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor el )用作表面活性劑，將Transcutol 用作助表面活性劑以及將辛酸/癸酸三酸甘油酯(Captex 355 )用作油而獲得的環(huán)孢素A的微乳劑體系中，Gao等人(1998)通過選擇比率為10 5 4的 Cremophor el : Transcutol : Captex 355 時實現(xiàn)了微乳劑穩(wěn)定性并且使得環(huán)孢素 A I is 1 > /J^ X /J^ 1 3 $ '1 (International Journal of Pharmaceutics 161 (1998) 75-86)。對這些微乳劑的其他制劑未作描述。UK 專利申請 2，222，770(SAND0Z LTD)描述了蓋倫制劑(galenic formulation), 其含有呈微乳劑性形式的環(huán)孢菌素(包含親水相、親脂相和表面活性劑)或也稱為預微乳劑濃縮物的微乳劑預濃縮物(無親水相)。經(jīng)口服施用后，此類預濃縮物在水性介質(zhì)中，例如在水中或胃汁中自發(fā)形成微乳劑。雖然目的為使全身吸收最充分并且使受試者間的差異性良好，但此英國專利申請并未描述或解決調(diào)配環(huán)孢菌素A(CyCl0Sp0rine A，也拼寫為 cyclosporin A或ciclosporin A)以遞送至其中環(huán)孢菌素的吸收受限的結(jié)腸和/或GIT段所面臨的挑戰(zhàn)和問題。Kim 等人(Pharmaceutical Research，第 I8 卷，2OOl 年 11 月 4 日)描述了預微乳劑濃縮物(如UK專利申請2，222，770)與包腸溶衣的固態(tài)預微乳劑濃縮物的組合口服給藥方案，其目的在于實現(xiàn)口服施用后的高全身吸收性。在兩種情況下，微乳劑均在添加水/水性介質(zhì)時形成。包腸溶衣的固態(tài)預濃縮物是通過將油相(預微乳劑濃縮物)與溶解于丙酮中的聚合物混合所制成的粉末。移除丙酮留下膜，該膜之后成粉末狀。出于結(jié)腸病考慮或為了實現(xiàn)藥物從結(jié)腸的吸收，結(jié)腸定位遞送系統(tǒng)必須防止藥物在GIT的上部釋放，而是在抵達結(jié)腸時釋放。除了通過接觸結(jié)腸環(huán)境(例如特定細菌或其酶)活化前藥之外，單純的調(diào)配方法包括PH和時間依賴性聚合物調(diào)節(jié)技術。然而，雖然小腸與結(jié)腸之間的PH變化得到了充分證實，但差異可能很小并且可能在個體之間變化。這可使得PH依賴性系統(tǒng)在獲取可預測的藥物釋放分布方面不可靠。時間依賴性系統(tǒng)取決于遞送系統(tǒng)在GIT中的通過時間。這些系統(tǒng)的主要限制因素是小腸通過時間的體內(nèi)變化可導致生物活性物質(zhì)(活性成分)在小腸(過早)釋放或在結(jié)腸的末端部(過遲)釋放。此類口服藥物遞送系統(tǒng)的個別接受者的病理生理狀態(tài)還對這些時間依賴性系統(tǒng)的性能具有顯著的影響-患有過敏性腸綜合征和炎性腸疾病(包括克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)的患者通常加速通過結(jié)腸。與這些考慮因素無關，進入小腸(幽門)的位點處的劑型尺寸可對GI通過時間和/或反應差異性具有顯著的影響。已研究出多種其他結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)。這些系統(tǒng)包括腸壓控制型結(jié)腸遞送膠囊， 其依賴于發(fā)生在結(jié)腸中而非胃和小腸中的蠕動波；PH敏感聚合物包衣(在上GIT中保持完整)與多糖包衣的組合，其僅可通過存在于結(jié)腸中的細菌降解；果膠和半乳甘露聚糖包衣， 其通過結(jié)腸細菌降解；以及偶氮水凝膠，其通過結(jié)腸細菌產(chǎn)生的偶氮還原酶逐漸降解。前
Yang ^A, International Journal of Pharmaceutics 235(2002) 1-15, 其全文以引用方式并入本文中?；诙嗵堑倪f送系統(tǒng)特別值得關注-參見例如Kosaraju， Critical Reviews in Food Science and Nutrition，45 :251-258 Q005)，其全文以引用方式并入本文中。然而，對于僅依賴于結(jié)腸中特定酶活性的系統(tǒng)而言，由于結(jié)腸菌叢中的病理紊亂(例如由PH變化和細菌酶的量/活性的變化所導致)，病情可再次引起藥物釋放分布的差異性。
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水包油(o/w)乳劑的小珠是已知的。PCT申請W(V2008/12^67(希格默德藥業(yè)有限公司)描述了一種口腔組合物，其包含具有液體、半固體或固體核的微膠囊，并且其中圖 2為半固體-或固體填充微膠囊/微球的示意圖，其中活性成分經(jīng)增溶或呈混懸液形式，且具有控釋聚合物包衣。實施例20描述了將水溶液與由角鯊烯(天然不飽和烴)、吉爾澀 44/14 (Gelucire 44/14)和拉普菲 MS1944CS (Labrafil MS 1944 CS)構成的油劑混合而制成的擠出乳劑藥物混懸液的小珠。水溶性活性成分胼苯噠嗪在水相中，并且油相為制劑的 1. 12干重％。干燥水包油(o/w)乳劑是已知的。USP 4，045，589 (Petrowski等人)描述了一種適于用作咖啡增白劑的穩(wěn)定、干燥、非乳制品的脂肪乳劑產(chǎn)品。此類增白劑被制備成干乳劑濃縮物，該濃縮物在添加水性介質(zhì)(如咖啡或茶)時形成重建的水包油乳劑，其可對飲料增白和調(diào)味。將第一乳化劑并入液體乳劑濃縮物中以提升液體乳劑的穩(wěn)定性，并且添加第二乳化劑(改性的淀粉)使乳劑穩(wěn)定通過干燥步驟。在干燥前，乳劑中脂肪顆粒的平均直徑為1-3μπι。將此液體乳劑濃縮物干燥至含水量不超過約3%。除了噴霧干燥外，還盡可能第描述了各種其他干燥方法，包括冷凍干燥、鼓式干燥機干燥等。USP 4，615，892 (Morehouse等人)描述了一種干燥的人造奶油或黃油產(chǎn)品，可通過緩慢地將干燥產(chǎn)品攪拌入水中同時用廚用攪拌機進行混合，從而使所述產(chǎn)品可易于重建形成黃油狀散布物。所述干燥產(chǎn)品由可食用脂肪和淀粉水解產(chǎn)物以及水的水包油乳劑制成。然后通過冷凍或噴霧干燥將含水量降至低于約6%，從而干燥該乳劑。在干燥期間，必須將攪拌減至最少并且將溫度保持在高于約30°C，以防止干燥之前相轉(zhuǎn)化。結(jié)果在呈粉末形式的脂肪小滴周圍形成淀粉水解產(chǎn)物的保護膜。USP 4，540, 602 (Motoyama等人)描述了一種活化的藥物組合物，其含有幾乎不溶于水的固體藥物。當通過口腔施用該組合物時，所述藥物易于吸收以快速達到其高血藥濃度。為了實現(xiàn)這點，所述藥物在存在水溶性高分子量物質(zhì)的情況下分散在水中，以形成直徑不大于10 μ m的細碎顆粒，然后將水除去以生成由呈粉末或顆粒形式的水溶性高分子量物質(zhì)包衣的細碎藥物。重點放在實現(xiàn)粒度在亞微米范圍的粉末或顆粒，以優(yōu)化從腸粘膜的吸收。所述水溶性高分子量物質(zhì)可為諸如明膠或阿拉伯樹膠(實施例8示出兩者的組合)的聚合物或纖維素衍生物，諸如羥甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。如果將所述幾乎不溶的藥物首先溶解于疏水性有機溶劑，則分散體可為乳劑。溶劑可具有低沸點或非揮發(fā)性，在此情況下，溶劑在干燥后保留并且可通過口腔施用而無有害作用(例如甘油酯、液體石蠟、角鯊烷、角鯊烯、卵磷脂、 普力斯烴(pristine)等)。LiuXing 等人在 J. Controlled Release 93 (2003) 293-300 中描述了將載肽脂質(zhì)體包埋到粒度范圍為0. 95至1. IOmm的海藻酸鈣凝膠小珠中。目標是獲得所包埋肽(蜂毒)的結(jié)腸釋放形式且保護肽免于酶分解，并且破壞粘膜以提高肽吸收。目的在于解決由于海藻酸鹽小珠的孔隙度所引起的低藥物包封率。使用海藻酸鹽的其他問題源于濃縮凝膠擴散至濃度較低的大體積交聯(lián)溶液所導致的膠凝期間的活性成分損失-參見例如Wells等人，Eur J. ofPharmaceutics and Biopharmaceutics 65 (2007)329-335。Toorisaka 等人(J. Controlled Release 107(2005)91-96)解決的是水包油包固體(s/0/w)乳劑的物理化學不穩(wěn)定性。該不穩(wěn)定性導致需要在低溫下進行儲存，這對藥物開發(fā)而言是個大的阻礙。研究人員通過制備干燥s/0/w乳劑解決此問題，在所述乳劑中，由表面活性劑包衣的活性成分(胰島素)為分散在大豆油中的固相(油內(nèi)相)。然后用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)水溶液使其均勻，以形成S/0/W乳劑。將該乳劑滴入鹽酸中以使HPMCP凝膠化，并且將所得的球形微粒凍干，以產(chǎn)生由HPMCP包衣的直徑為Ιμπι 的小油滴。此方法具有許多步驟，因此進行工業(yè)化較為復雜。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供一種包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基質(zhì)的組合物，所述組合物包含活性成分。本發(fā)明包括其中活性成分并入至少一些小油滴中的實施方式以及其中小油滴不含活性成分的實施方式。小油滴隨著包含其的基質(zhì)溶解于水性介質(zhì)中而釋放。在一個實施方式中，小油滴實質(zhì)上固定在基質(zhì)中或通過基質(zhì)固定，并且該固定結(jié)構隨著基質(zhì)溶解于水性介質(zhì)中而喪失。在某些實施方式中，油滴可統(tǒng)稱為本發(fā)明組合物的油相。在一個實施方式中，本發(fā)明提供一種包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基質(zhì)的組合物，所述基質(zhì)包含表面活性劑且所述組合物包含活性成分。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供一種包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基質(zhì)的組合物，所述油包含表面活性劑且所述組合物包含活性成分。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供一種包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基質(zhì)的組合物，所述基質(zhì)包含表面活性劑，所述油包含表面活性劑，并且所述組合物包含活性成分。溶出度可影響組合物的物理形式和特征的程度取決于該組合物的初始形狀、大小和構成。如果組合物帶有包衣，則可改進溶出速率和方式(參見下文)。在一方面，可將本發(fā)明描述為干燥水包油(o/w)乳劑，該乳劑的一個實施方式是非粉末狀的。另一個實施方式例如以小珠、尤其是微珠(如球形微珠)的形式模制和/或成形。本發(fā)明的組合物在模制或成形形式(如微珠)中通常包含多個油滴或小油滴。本發(fā)明的另一個方面提供一種組合物(適于例如藥物或保健食品應用)，其包含多個任選包衣的水溶性聚合物基質(zhì)的微珠。在一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含多個干燥水包油乳劑的微珠。在任一種情況下，至少一些微珠(例如第一群體)包含活性成分(或不止一種活性成分)和任選的其他包含活性成分(或不止一種活性成分)的小珠(例如第二群體)，或一個群體可不含活性成分或包含“去活”成分如酶或毒素隔離劑(sequester)或包括活性賦形劑，例如滲透促進劑，其可增加、減輕或加強活性成分在另一群體中的作用。在相關實施方式中，本發(fā)明的組合物可包含多個微球群體。所述活性成分在群體間可相同或不同。在一個特定實施方式中，將一種或多種活性成分摻入組合物的油相或干燥乳劑中。在另一個特定實施方式中，將一種或多種活性成分摻入組合物的水相或干燥乳劑中。在另一個實施方式中，小珠可用聚合物包衣以改變釋放分布或保護小珠和/或小珠內(nèi)的活性成分免于降解或氧化或水解或蛋白質(zhì)水解或由高或低PH介導的降解。本發(fā)明的組合物特別感興趣的是低水溶性活性成分和/或脂溶性化合物(活性成分)，其摻入油相中產(chǎn)生特定的優(yōu)點。因此在一方面，本發(fā)明涉及將活性成分調(diào)配成干燥水包油乳劑微珠以供口服施用，在所述微珠中，活性成分可摻入乳劑的油相中并且小珠可任選地用聚合物包衣。水溶性固定聚合物基質(zhì)(或在一方面，干燥乳劑的水相)在一個實施方式中包含交聯(lián)水溶性聚合物(例如源自流體水性連續(xù)相的化學或物理化學(例如干燥)固化)，使得在基質(zhì)或干燥乳劑中，水基本上不存在并且使小油滴固定。在此實施方式中，干燥水相可因此稱為固定基質(zhì)。術語“干燥乳劑”通常是指內(nèi)(不連續(xù))相已固定在基本上為固體或固化外相中的乳劑。固體外相與水性介質(zhì)接觸時溶解。術語“基質(zhì)”是本領域中熟知的術語，并且根據(jù)上下文通常是指固體、半固體、不溶解的或未溶解的材料，該材料可對組合物提供結(jié)構和空間。在一些語境中，術語“基質(zhì)”可指支架?？赏ㄟ^包括化學方式(例如通過交聯(lián))或物理方式(例如通過冷卻或加熱)在內(nèi)的各種方式使外相固化。使用術語“干燥”，并非旨在暗示干燥步驟對于產(chǎn)生干燥乳劑必不可少(但不排除這種情況)，而是指固體或固化水性外相基本上不含水或不含可用水。在這方面，即使在某些實施方式中水基本上不存在于本發(fā)明的組合物中(或截留在組合物的交聯(lián)基質(zhì)內(nèi))，特別是其呈微珠形式時，本文中仍然采用術語“水相”來表示本發(fā)明組合物的外(連續(xù))相。然而，本發(fā)明組合物的外相是水溶性的并且溶于水性介質(zhì)。在一個實施方式中，小油滴在水相溶解或接觸水性介質(zhì)時釋放。與小油滴有關的術語“釋放”是指可自由移動、流出、接合、溶解、(再)乳化等，但實際的移動、流出、接合、溶解、(再)乳化并非所需，即，可能不會出現(xiàn)并且實際上受到以下因素的約束例如存在包衣和/或?qū)⒛承┘s束性物質(zhì)或阻滯物質(zhì)摻入水溶性聚合物基質(zhì)中。發(fā)明人還意外地發(fā)現(xiàn)，在本文所述的廣度發(fā)明范圍內(nèi)，S卩，在某些實施方式中，可選擇油相的組分來獲得與某些活性成分，特別是疏水性和/或親脂性活性成分有關的某些優(yōu)點。具體而言，已發(fā)現(xiàn)油組分(其中一種可為表面活性劑)的合理選擇可使得某些親脂性活性成分以這樣的方式增溶，即，保持增溶狀態(tài)直至抵達GI道的目標釋放區(qū)域(例如結(jié)腸)。實際上，選擇特定種類的油(例如具有表面活性劑性質(zhì))可在某些實施方式中產(chǎn)生其油相反而不含表面活性劑的組合物，并且在其他實施方式產(chǎn)生其中水相不含表面活性劑的組合物。然而在這組實施方式中，在水相中添加表面活性劑是優(yōu)選的，特別是在希望獲得根據(jù)本發(fā)明的微乳劑的情況下。在形成本發(fā)明的操作中另一個驚人的進展是，對于某些實施方式而言，水性中包含表面活性劑(下文描述)使得活性成分的溶出度得以改善。具體而言，已發(fā)現(xiàn)的是，當本發(fā)明的組合物呈帶有聚合物包衣的小珠的形式，水相中包含表面活性劑增強了通過聚合物包衣中的孔或其他開口的分散/流出(或聚合物包衣的其他局部移除、溶脹或削弱)。如果油相包含表面活性劑，則并入水相中的表面活性劑可不同于并入油相中的任何表面活性劑。對于某些微珠實施方式而言，由形成本發(fā)明的操作產(chǎn)生的另一意外的有益效果是，對用于水相和油相的表面活性劑的適當組合的選擇使得API在從水溶性基質(zhì)和小珠上的(如果存在)聚合物包衣分散/流出時或之后立刻保持在溶解(或半溶解或預溶解)狀態(tài)。對于某些活性成分，表面活性劑組合(下文描述)的具體選擇確保活性成分在微珠釋
11放位點處的當前或早期活性(或吸收)。不同于使溶出方法、介質(zhì)以及裝置的復雜性和繁瑣性增加的背景技術，本發(fā)明的申請人和發(fā)明人還意外地發(fā)現(xiàn)，USP/EP/JP等(藥典)方法和介質(zhì)可(與預期相反)就某些實施方式提供對體內(nèi)功效的有價值的指導-例如給定比例的樣品(組合物或劑型)溶解和/或釋放活性成分所需的時間。此意外的發(fā)現(xiàn)在一個具體實施方式
中適于水溶性差的藥物，其中發(fā)明人/申請人已發(fā)現(xiàn)無需將表面活性劑添加到介質(zhì)中來實現(xiàn)合理時間范圍內(nèi)的充分溶出/分散，然而應注意，介質(zhì)中的低水平表面活性劑可有利于保持較長時間的溶出。對于特定實施方式，本發(fā)明的申請人/發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，藥典方法和介質(zhì)的優(yōu)點特別適用于包含結(jié)腸釋放組分的新型組合物的開發(fā)。此外，本發(fā)明的申請人/發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)對于某些實施方式，在藥典溶出介質(zhì)中使用表面活性劑同時輔助充分溶出以供測試并未反映出體內(nèi)狀況，特別是結(jié)腸中的狀況。根據(jù)某些實施方式，活性成分(API)在采用標準介質(zhì)的USP/EP/JP等溶出裝置中完全或基本上完全溶出可通過向根據(jù)本發(fā)明的此實施方式的組合物中添加一種或多種表面活性劑來實現(xiàn)，而無需向溶出介質(zhì)中添加表面活性劑(可通過向溶出介質(zhì)中添加極低量的表面活性劑來實現(xiàn)對溶出的保持)，即便是當摻入組合物中的表面活性劑的量遠小于介質(zhì)中所需的實現(xiàn)與不含表面活性劑的組合物(或制劑)具有可比程度的溶出的量時。事實上，本發(fā)明的一個方面(下文更詳細地描述)是將表面活性劑摻入本發(fā)明的組合物中，特別是摻入本發(fā)明的微珠實施方式中。具體而言，意外地發(fā)現(xiàn)對于某些實施方式，通過以下方式使得根據(jù)本發(fā)明的組合物導致活性成分(API)在采用標準介質(zhì)的USP/EP/JP等溶出裝置中完全或基本上完全溶出向制劑或組合物(優(yōu)選其水相)中添加一種或多種表面活性劑，而無需向溶出介質(zhì)添加 (或僅添加少量)表面活性劑(足以保持而非確立溶出)，所述一種或多種表面活性劑有利于API完全或基本上完全溶出/流出，使得摻入組合物中的表面活性劑的量遠小于介質(zhì)中所需的實現(xiàn)與不含表面活性劑的組合物(或制劑)具有可比程度的溶出的量。實質(zhì)上，本發(fā)明在此實施方式中提供了一種組合物，其在標準溶出介質(zhì)中溶解，而與介質(zhì)的表面活性劑含量無關。形成本發(fā)明的實驗中出現(xiàn)的另一意外的特征是任選聚合物包衣的構成。例如，已發(fā)現(xiàn)不同類型的聚合物包衣的合理組合(下文更詳細地描述)可產(chǎn)生與本發(fā)明組合物的體外溶解和體內(nèi)功效有關的意外優(yōu)點。具體而言，已發(fā)現(xiàn)對于這些實施方式，添加在結(jié)腸中出現(xiàn)的細菌酶存在下降解的聚合物(和/或促進包衣中形成孔的聚合物-“成孔劑”)與非 PH依賴性聚合物會導致活性成分基本上在結(jié)腸或GI道的其他預定部位釋放。在一個具體實施方式
中，可通過細菌酶降解的上述聚合物為水溶性聚合物。至少在多個實施方式中，本發(fā)明改善或解決了現(xiàn)有技術中的一個或多個缺點。具體而言，本發(fā)明包括能解決現(xiàn)有技術中的多個問題的制劑或組合物。在整個說明書和權利要求書中，詞語“包含”和“含有”及其變型是指“包括但不限于”，并且其并不旨在(以及不)排除其他部分、添加劑、組分、整數(shù)或步驟。在整個說明書和權利要求書中，除非上下文中另有要求，否則單數(shù)涵蓋復數(shù)。具體而言，如果使用不定冠詞，則應將說明書理解為考慮到復數(shù)以及單數(shù)，除非上下文中另有要求。本發(fā)明的特定方面、實施方式或?qū)嵤┓绞街兴龅奶卣鳌⒄麛?shù)、特性、化合物、化學部分或基團應被理解為適用于本文所述的任何其他方面、實施方式或?qū)嵤?，除非與其不相容。本說明書(包括任何所附權利要求、摘要和附圖
)中公開的特征和/或如此公開的任何方法或工藝步驟可以任何方式組合，除了其中至少一些此類特征和/或步驟相互排斥的組合。本發(fā)明不限于任何上述實施方式的細節(jié)。本發(fā)明延伸至本說明書(包括任何所附的權利要求、摘要和附圖)中公開的特征的任一新型組合或任何新型組合，或者延伸至如此公開的任何方法或工藝的步驟的任一新型組合或任何新型組合。讀者應注意，與本申請相關的與本說明書同時或之前提交的并且與本說明書一起向公眾查閱開放的所有論文和文獻，以及所有這些論文和文獻的內(nèi)容均以引用的方式并入本文。發(fā)明詳述如此前所述，本發(fā)明涉及一種包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基質(zhì)的組合物，所述組合物包含活性成分?，F(xiàn)將參考本發(fā)明的組合物可包含的各種組分對本發(fā)明進行詳細說明?？膳紶柺褂眯g語“賦形劑”來描述所有或一些組分而非活性成分，應注意，一些賦形劑可具有活性并且一些活性成分可具有賦形劑特性。如果未另外指明，本發(fā)明組合物的成分、組分、賦形劑等適于一種或多種本文其他地方論述的預期用途，例如為美容上可接受的、環(huán)境上可接受的、藥學上可接受的、可接受作為食品添加劑等。表面活性劑在說明書和權利要求書中，術語“表面活性劑”作為“表面活性試劑”的縮略詞使用。出于本說明書和權利要求書的目的，假定存在四種主要類型的表面活性劑陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性(兩性離子)表面活性劑。非離子表面活性劑保留完整，其在水溶液中不具有電荷，并且不會離解成陽離子和陰離子。陰離子表面活性劑為水溶性的，其在置于水中時具有負電荷并且會離解成陽離子和陰離子。負電荷降低水的表面張力并且充當表面活性劑。陽離子表面活性劑在置于水中時具有具有正電荷，并且也會離解成陽離子和陰離子。在這種情況下，陽離子降低水的表面張力并且充當表面活性劑。兩性(兩性離子)表面活性劑在酸性溶液中帶正電荷并且作為陽離子表面活性齊U，或其在堿性溶液中帶負電荷并且充當陰離子表面活性劑。表面活性劑還可根據(jù)其親水親脂平衡值(HLB)進行分類，所述親水親脂平衡值為表面活性劑的親水性或親脂性程度的量度，其通過計算分子的不同區(qū)域的值來測定，如 Griffin于1949年和1%4年以及隨后由Davies所描述(最初是針對非離子表面活性劑)。 所述方法將公式應用于整個分子和親水性與親脂性部分的分子量，得到高達40的任意(半經(jīng)驗)比例，但通常范圍介于0與20之間。HLB值為0對應于完全疏水性分子，值為20對應于完全由親水性組分構成的分子。HLB值可用于預測分子的表面活性劑性質(zhì)
HLB值預期性質(zhì)
0至3消泡劑
1權利要求
1.一種組合物，其包含其中為分散的小油滴的水溶性聚合物基質(zhì)材料，所述組合物包含活性成分。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述水溶性聚合物基質(zhì)材料包含在干燥水包油乳劑的水相中。
3.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述水相包含至少一種表面活性劑。
4.根據(jù)權利要求2或權利要求3所述的組合物，其中所述水相包含明膠作為所述水溶性聚合物基質(zhì)材料。
5.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其中明膠基本上是唯一的水溶性聚合物基質(zhì)材料。
6.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述水溶性基質(zhì)材料選自水膠體、 非水膠體膠和殼聚糖及其衍生物。
7.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述活性成分并入所述小油滴的至少一些中。
8.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其呈微珠形式。
9.根據(jù)權利要求8所述的組合物，其中所述微珠為一體化，任選地其上具有層。
10.根據(jù)權利要求8或9所述的組合物，其中所述微珠具有包衣。
11.一種組合物，其包含根據(jù)權利要求8至10任一項所述的多個微珠。
12.根據(jù)權利要求11所述的組合物，其包含不止一個微珠群體。
13.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述活性成分具有低水溶性。
14.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述水溶性聚合物基質(zhì)材料與至少一種表面活性劑締合。
15.根據(jù)權利要求3或14所述的組合物，其中所述表面活性劑為可易于擴散或擴散的表面活性劑。
16.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述活性成分可溶于所述小油滴中。
17.根據(jù)權利要求16所述的組合物，其中所述活性成分為環(huán)孢素。
18.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述油相(小油滴)占所述組合物干重的 10-85% ο
19.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述油相(小油滴)包含至少一種油和至少一種增溶劑。
20.根據(jù)權利要求19所述的組合物，其中至少一種油具有低HLB且至少一種增溶劑具有高HLB。
21.根據(jù)權利要求20的所述的組合物，其中所述低HLB的油與高HLB的增溶劑的重量比率范圍為1-4 1，優(yōu)選1.2-3.0 1。
22.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述油相(小油滴)包含至少一種助溶劑。
23.根據(jù)權利要求22所述的組合物，其中所述助溶劑為2- -乙氧基)乙醇且所述活性成分為環(huán)孢素。
24.根據(jù)權利要求22所述的組合物，其包含至少一種低HLB的油、至少一種高HLB的增溶劑、至少一種增溶劑，且其中所述活性成分為環(huán)孢素。
25.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述微珠具有低水含量。
26.根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物，其經(jīng)包衣或具有至少一種包衣，所述包衣優(yōu)選包含一種或多種優(yōu)選具有聚合物性質(zhì)的物質(zhì)。
27.根據(jù)權利要求沈所述的組合物，其中所述包衣包含任選地與乳化劑如油酸銨締合的乙基纖維素。
28.根據(jù)權利要求27所述的組合物，其中所述乙基纖維素還可與增塑劑如癸二酸二丁酯或中鏈甘油三酯締合。
29.根據(jù)權利要求27或觀所述的組合物，其中所述包衣還包含易于被細菌酶降解的聚合物。
30.根據(jù)權利要求觀所述的組合物，其中所述易于被細菌酶降解的聚合物為水溶性聚合物，優(yōu)選果膠。
31.根據(jù)前述權利要求1至四中任一項所述的組合物，其用于從環(huán)境、胃腸腔、污水等中吸收活性成分。
32.根據(jù)權利要求1至四中任一項所述的組合物，其用于對受污染液體進行殺菌和/ 或純化。
33.根據(jù)權利要求1至四中任一項所述的組合物，其用于對所述腸腔中的酶進行去活、 抑制或下調(diào)。
34.根據(jù)權利要求1至四中任一項所述的組合物，其用于遞送能夠與細菌相互作用的活性成分。
35.根據(jù)權利要求1至四中任一項所述的組合物，其用于隔離結(jié)腸中的抗體。
36.根據(jù)權利要求1至四中任一項所述的組合物，其為經(jīng)包衣以在結(jié)腸中釋放活性成分的微珠，所述活性成分不能從結(jié)腸顯著吸收。
37.根據(jù)權利要求1至四中任一項所述的組合物，其在GI道的較近側(cè)釋放活性成分且在GI道的較遠側(cè)重吸收、隔離、中和、滅活、活化(例如通過對前藥進行作用)活性成分或其衍生物。
38.一種制備根據(jù)權利要求1至四中任一項所述的組合物的方法，其包括將油相與包含水溶性聚合物基質(zhì)材料的水相混合以形成乳劑，然后使所述乳劑固化。
39.根據(jù)權利要求38所述的方法，其中所述乳劑成形為小滴，所述小滴之后與固化介質(zhì)接觸。
40.一種包含分散在水相中的小油滴的乳劑，其特征在于，所述水相包含水溶性聚合物基質(zhì)材料，所述乳劑包含所述水相或所述油相或兩者中的活性成分。
41.一種通過口服施用根據(jù)權利要求1至37或40中有關權利要求中任一項所述的組合物來治療或滋養(yǎng)動物，優(yōu)選哺乳動物的方法。
42.根據(jù)權利要求41所述的方法，其用于治療GI道中的疾病。
43.根據(jù)權利要求41或42所述的方法，其中所述活性成分釋放到結(jié)腸中以供局部作用、淋巴吸收、吸收入血或免疫效應。
44.一種對根據(jù)前述任一項權利要求所述的組合物如微珠進行包衣的方法，其包括例如使用包衣機將聚合物包衣溶液施加至所述微珠。
45.根據(jù)權利要求44所述的方法，其中所述包衣溶液為在乳化劑如油酸銨的輔助下乙基纖維素以約0. 1至10微米大小的亞微米至微米粒度均勻懸浮于水中的分散體。
46.根據(jù)權利要求1至37中任一項所述的組合物，其包含任選地具有聚合物包衣的藥物包衣層。
全文摘要
一種組合物，其包含其中為分散小油滴的水溶性聚合物基質(zhì)，所述組合物包含活性成分。本發(fā)明包括其中活性成分并入至少一些小油滴中的實施例以及其中小油滴不含活性成分的實施例。小油滴隨著包含其的基質(zhì)溶解于水性介質(zhì)中而釋放。在一個實施例中，小油滴基本上固定在基質(zhì)中或通過基質(zhì)固定，并且該固定結(jié)構隨著基質(zhì)溶解于水性介質(zhì)中而喪失。在某些實施例中，油滴可統(tǒng)稱為本發(fā)明組合物的油相。所述產(chǎn)品可呈微珠形式。所述油相和/或所述聚合物基質(zhì)可各自包括表面活性劑。
文檔編號A61K38/13GK102470106SQ201080031233
公開日2012年5月23日 申請日期2010年5月18日 優(yōu)先權日2009年5月18日
發(fā)明者B·F·麥克唐納德, I·庫爾特, V·阿韋爾薩 申請人:希格默伊德藥業(yè)有限公司