專利名稱：細(xì)粉狀藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含微溶性藥物和親水性表面活性劑的細(xì)粉狀(finely pulverized) 組合物。更具體地，本發(fā)明涉及包含微溶性藥物22 β -甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，
二醇和表面活性劑的細(xì)粉狀組合物，并且細(xì)粉狀組合物包含上述成分以及另外的可藥用的聚合物化合物。
背景技術(shù)：
22 β-甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，MG 二醇是使用包含在大豆胚軸中的大豆甾醇B作為原材料合成的藥品，并且是已主要作為肝病治療劑開發(fā)的藥物化合物(參見例如專利文獻(xiàn)1)。該化合物不太可能溶于水或有機(jī)溶劑中，因此是不能期望不利用特殊技術(shù)即被吸收到人等的體內(nèi)的微溶性化合物。為了改善微溶性藥物的口服吸收，已經(jīng)通過無定形化、固體分散或利用包埋化合物如環(huán)糊精或膽酸的包埋來進(jìn)行改善吸收性的嘗試(參見例如非專利文獻(xiàn)1和2)。通過與引起自乳化的基質(zhì)材料混合來改善溶解度的方法也是已知的。此外，公開了向低溶解度的結(jié)晶性藥物加入非交聯(lián)表面變性劑并利用研磨介質(zhì)通過機(jī)械手段研磨混合物的方法(參見例如專利文獻(xiàn)2)。而且，公開了通過干燥研磨、利用研磨介質(zhì)由微溶性藥物、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉制備細(xì)粒的方法(參見例如專利文獻(xiàn)3)。然而，這些研磨方法由于利用研磨介質(zhì)研磨藥物而引發(fā)下述問題通過產(chǎn)生熱引起藥物分解或通過刮擦所用介質(zhì)出現(xiàn)異物。此外，研磨時(shí)產(chǎn)生靜電。因此，研磨的藥物發(fā)生聚集，不可能獲得具有預(yù)期粒徑的顆粒藥物。因此，不能通過上述研磨方法制備藥品?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 日本專利No. 3279574專利文獻(xiàn)2 日本專利No. 3602546專利文獻(xiàn)3 日本專利申請(qǐng)公開No. 99442/2004非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 :“&iikin no seizai gijutu to sono oyo (最新制劑技術(shù)及其應(yīng)用)I，，，Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co. Ltd.出版，第 157-159 頁，1983非專利文獻(xiàn)2 :“&iikin no seizai gijutu to sono oyo (最新制劑技術(shù)及其應(yīng)用)ΙΓ，，Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co. Ltd.出版，第 158-162 頁，1985發(fā)明概述已經(jīng)嘗試應(yīng)用用于改善口服吸收的上述方法來研磨微溶性藥物例如22 β -甲氧基齊墩果-12-烯_3β，Μ0β)_ 二醇。它們中的任何一種例如在穩(wěn)定性、溶解度或施用容易性方面都不令人滿意。
在技術(shù)背景中，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，利用具體表面活性劑濕法研磨22β_甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇可以實(shí)現(xiàn)物理化學(xué)高度穩(wěn)定性的組合物的制備，其在制備期間顆粒之間不發(fā)生聚集并且包含具有狹窄粒度分布的細(xì)粒、同時(shí)隨時(shí)間流逝顆粒之間不發(fā)生聚集。本發(fā)明人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含在制粒步驟中不發(fā)生聚集的細(xì)粒的組合物可以通過額外利用特定聚合物化合物制備。本發(fā)明人進(jìn)一步已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些組合物表現(xiàn)出高水平的溶出性和高水平的口服吸收性。本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)。因此，本發(fā)明的目的是提供具有改善的口服吸收并且包含微溶性藥物的組合物， 以及用于制備它們的方法。根據(jù)本發(fā)明，提供了以下發(fā)明。(1)包含微溶性藥物和親水性表面活性劑的組合物。(2)根據(jù)(1)的組合物，其中所述微溶性藥物是三萜衍生物或其可藥用鹽。(3)根據(jù)(1)的組合物，其中所述微溶性藥物是22 β-甲氧基齊墩果-12-烯-3 β， MG 二醇或其可藥用鹽。(4)根據(jù)⑴或⑵的組合物，其中所述親水性表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯或聚山梨酯。(5)根據(jù)(1)或O)的組合物，其還包含聚合物化合物。(6)根據(jù)(5)的組合物，其中所述聚合物化合物是水溶性聚合物。(7)根據(jù)(6)的組合物，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲基纖
會(huì)佳·ο(8)根據(jù)(1)或⑵的組合物，其中所加入的親水性表面活性劑的量為10_400mg/
g三萜衍生物。(9)根據(jù)(5)的組合物，其中所加入的聚合物化合物的量為30-800mg/g三萜衍生物。(10)根據(jù)(3)的組合物，其中22 β-甲氧基齊墩果-12-烯_3 β，24 (4 β ) - 二醇的累積50%粒徑不超過1. 5 μ m和累積90%粒徑不超過3. 0 μ m。(11)根據(jù)(3)的組合物，其中22 β-甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，MG 二醇的累積50%粒徑不超過1. 0 μ m和累積90%粒徑不超過2. 0 μ m。(12)用于制備根據(jù)(1)至C3)任一項(xiàng)的組合物的方法，其特征在于包括在溶劑中分散微溶性藥物和親水性表面活性劑，然后用高壓勻漿機(jī)研磨分散體。(13)用于制備根據(jù)(5)的組合物的方法，其特征在于包括在溶劑中分散微溶性藥物和親水性表面活性劑，用高壓勻漿機(jī)研磨分散體，然后進(jìn)一步溶解聚合物化合物于勻漿物中。(14)根據(jù)(1 或(1 的方法，其中所述微溶性藥物是22β_甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇或其可藥用鹽。(15)包含微溶性藥物和親水性表面活性劑的組合物，所述組合物通過根據(jù)(12) 至(14)任一項(xiàng)的方法制備。本發(fā)明的組合物包含不發(fā)生聚集的均質(zhì)顆粒的藥物。該組合物在消化道內(nèi)表現(xiàn)出高水平的溶出性并且具有高水平的吸收性，因此可以顯著性增加血中濃度。因此，可預(yù)期本發(fā)明的組合物實(shí)現(xiàn)微溶性藥物的高療效。
附圖簡述[

圖1]圖1示出通過用高壓勻漿機(jī)研磨而獲得的原料藥(實(shí)施例1)和通過用氣流磨碎機(jī)研磨而獲得的原料藥(比較實(shí)施例1)的溶出試驗(yàn)結(jié)果。[圖2]圖2示出在5°C( □ )、15°C (〇)和25°C ( ▲)經(jīng)研磨得到的懸液中的原料藥顆粒的累積50%粒徑的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性的結(jié)果。[圖3]圖3示出在5°C( □ )、15°C (〇)和25°C ( ▲)經(jīng)研磨得到的懸液中的原料藥顆粒的累積90%粒徑的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性的結(jié)果。[圖4]圖4示出實(shí)施例5的細(xì)粒與比較實(shí)施例2的細(xì)粒的溶出試驗(yàn)的結(jié)果。[圖5]圖5示出使用不同賦形劑制備的片劑(實(shí)施例6-8)的溶出試驗(yàn)結(jié)果。[圖6]圖6示出比較實(shí)施例2的細(xì)粒(口)與已用高壓勻漿機(jī)研磨的原料藥制備的實(shí)施例4的細(xì)粒(眷)的狗口服吸收試驗(yàn)的結(jié)果。[圖7]圖7示出通過已用高壓勻漿機(jī)研磨的原料藥制備的實(shí)施例4的細(xì)粒(·) 和實(shí)施例6的片劑(Δ)的狗口服吸收試驗(yàn)的結(jié)果。發(fā)明詳述用于本發(fā)明的微溶性藥物是指水中溶解度低的藥物，即25°C時(shí)水中溶解度低于 0. lmg/mL。根據(jù)本發(fā)明的微溶性藥物包括描述于日本專利No. 3279574中的三萜衍生物。其中，優(yōu)選22 β -甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，MG 二醇。三萜衍生物可由式(I)表示[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1.組合物，包含微溶性藥物和親水性表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述微溶性藥物是三萜衍生物或其可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述微溶性藥物是22β -甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇或其可藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述親水性表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯或聚山梨酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其還包含聚合物化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述聚合物化合物是水溶性聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲基纖會(huì)佳·ο
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所加入的親水性表面活性劑的量為10-400mg/g三萜衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所加入的聚合物化合物的量為30-800mg/g三萜衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中22β -甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇的累積50%粒徑不超過1. 5 μ m和累積90%粒徑不超過3. 0 μ m。
11.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中22β -甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇的累積50%粒徑不超過1. 0 μ m和累積90%粒徑不超過2. 0 μ m。
12.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的組合物的方法，其特征在于包括在溶劑中分散微溶性藥物和親水性表面活性劑，然后用高壓勻漿機(jī)研磨分散體。
13.用于制備根據(jù)權(quán)利要求5的組合物的方法，其特征在于包括在溶劑中分散微溶性藥物和親水性表面活性劑，用高壓勻漿機(jī)研磨分散體，然后進(jìn)一步溶解聚合物化合物于勻漿物中。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述微溶性藥物是22β-甲氧基齊墩果-12-烯-3 β，M G β ) - 二醇或其可藥用鹽。
15.組合物，包含微溶性藥物和親水性表面活性劑，所述組合物可通過根據(jù)權(quán)利要求 12至14任一項(xiàng)的方法制備。
全文摘要
本發(fā)明目的是提供具有改善的口服吸收和包含微溶性藥物的組合物，以及提供制備所述組合物的方法。根據(jù)本發(fā)明，提供了包含微溶性藥物例如22β-甲氧基齊墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和親水性表面活性劑的細(xì)粉狀組合物。根據(jù)本發(fā)明，還提供了用于制備根據(jù)本發(fā)明的細(xì)粉狀組合物的方法，其特征在于，在溶劑中分散微溶性藥物和親水性表面活性劑之后，用高壓勻漿機(jī)研磨分散體。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102365098SQ20108001487
公開日2012年2月29日 申請(qǐng)日期2010年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月30日
發(fā)明者川田大, 近勢(shì)茂 申請(qǐng)人:明治制果藥業(yè)株式會(huì)社