專利名稱：纖維蛋白原的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嚴(yán)重急性出血治療領(lǐng)域，包括但不限于產(chǎn)后出血、創(chuàng)傷后和手術(shù)(手術(shù)期)嚴(yán)重急性出血。
背景技術(shù)：
嚴(yán)重急性出血(SAH)被定義為快速(在幾小時(shí)內(nèi))流失至少20-30%的個(gè)體血容量。SAH主要發(fā)生于產(chǎn)科(主要為產(chǎn)后出血)、創(chuàng)傷和手術(shù)中，但也不僅限于這些。在SAH情況中常常發(fā)生凝血障礙(凝血因子缺乏癥)，凝血障礙與出血有直接或間接的聯(lián)系。在凝血因子中，首先是血漿纖維蛋白原水平下降并達(dá)到關(guān)鍵值(Hippala等， 1995，Anesth Analg，第 81 卷360-365 ;Torrielli 等，1988，Rev Fr Gynecol Obstet，第 83卷7-9)。通常認(rèn)為這些閾值在0. 5-lg/l之間，并且相應(yīng)于在穩(wěn)定非出血情況下能夠獲得滿意凝血狀態(tài)的濃度。纖維蛋白原水平降低過(guò)程中涉及到的機(jī)理為1.直接喪失，2.容量替代溶液的稀釋，和3.凝結(jié)形成導(dǎo)致的纖維蛋白原的消耗。除纖維蛋白原是第1個(gè)血液水平降低的凝血因子這一事實(shí)外，還表明纖維蛋白原水平降低也是臨床預(yù)后差的因素，并且這種降低與纖維蛋白原濃度降低患者更嚴(yán)重的過(guò)禾呈有關(guān)(Charbit 等，2006, Journal of Thrombosis and Haemostasis,第 5 卷266-273 ； Karlsson 等，2008，Transfusion，第 48 (10)卷2152-2158)。在緊急情況下，盡管對(duì)SAH的處理應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)體進(jìn)行調(diào)整，但這些處理具有共同的目的，包括如果存在凝血障礙，對(duì)凝血障礙的處理，所述凝血障礙是經(jīng)常存在的。目前， 當(dāng)檢測(cè)到血漿纖維蛋白原達(dá)到上述關(guān)鍵值時(shí)，推薦給予纖維蛋白原。這種替代途徑的目的在于校正構(gòu)成性凝血因子缺乏癥，所述凝血因子缺乏癥經(jīng)常處于擴(kuò)散性血管內(nèi)凝血(DIVC) 階段。這種替代途徑意味著由于依賴于獲得重復(fù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果所花費(fèi)的時(shí)間而存在滯后，實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)結(jié)果有時(shí)需要花費(fèi)較長(zhǎng)的時(shí)間(近1小時(shí))才能診斷出獲得性纖維蛋白原缺乏并記錄其隨時(shí)間改變的過(guò)程。而且，根據(jù)該替代途徑，需要不時(shí)重復(fù)給予纖維蛋白原，因?yàn)檫@是由重復(fù)測(cè)定纖維蛋白原濃度的結(jié)果決定的。纖維蛋白原的劑量可以通過(guò)數(shù)次輸注給予， 每次都可以根據(jù)被量化的缺失的纖維蛋白原與應(yīng)當(dāng)達(dá)到的閾值纖維蛋白原血液值的比例進(jìn)行確定。纖維蛋白原以推薦的小于5ml/分鐘的速度緩慢給予，而這在緊急情況時(shí)并不適當(dāng)。當(dāng)循環(huán)纖維蛋白原水平低于lg/L時(shí)，應(yīng)當(dāng)給予外源性纖維蛋白原以使得能夠形成正常凝結(jié)。提供的外源性纖維蛋白原的量應(yīng)當(dāng)在2-4克之間，需要的量因人而異，在實(shí)際情況下，它是根據(jù)對(duì)上述凝血參數(shù)連續(xù)測(cè)定的結(jié)果而確定。更準(zhǔn)確地說(shuō)，注入的纖維蛋白原的量通常根據(jù)下列公式計(jì)算外源性纖維蛋白原的量(g)=[需要的循環(huán)纖維蛋白原水平 (g/L)]_[治療前循環(huán)纖維蛋白原水平(g/L)]X0.04X [患者體重(kg)]。所以，治療期間連續(xù)給予的纖維蛋白原的量根據(jù)凝血參數(shù)計(jì)算，也隨時(shí)間推移而發(fā)生改變。應(yīng)當(dāng)注意，必須精確計(jì)算給予的外源性纖維蛋白原的量，從而避免過(guò)量的循環(huán)纖維蛋白原，例如，循環(huán)纖維蛋白原水平大于5g/L時(shí)可能引起血栓形成。
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申請(qǐng)人還希望提及，可以給予濃縮血小板作為上述治療手段的一種輔助手段，特別是在盡管有纖維蛋白原供給但是依然持續(xù)出血的情況下。目前采用的產(chǎn)后出血的治療方案總體來(lái)講是令人滿意的。然而，考慮到與這些嚴(yán)重急性出血有關(guān)的死亡率或發(fā)病率的高風(fēng)險(xiǎn)存在，現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域持續(xù)需要能夠替代或改進(jìn)現(xiàn)有解決方案的技術(shù)解決方案。還需要發(fā)現(xiàn)用于治療其它類型嚴(yán)重急性出血的替代或改進(jìn)方法，包括外科手術(shù)過(guò)程導(dǎo)致的或者劇烈物理創(chuàng)傷導(dǎo)致的嚴(yán)重出血。其它嚴(yán)重急性出血與產(chǎn)后出血具有相同的方面，包括體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及纖維蛋白原在生產(chǎn)用于治療嚴(yán)重急性出血的醫(yī)用產(chǎn)品中的用途，無(wú)論最初纖維蛋白原水平如何，所述醫(yī)用產(chǎn)品都能夠盡早、快速地提供足夠量的纖維蛋白原用于恢復(fù)血液的凝血能力。例如，在少于30分鐘的給藥期間內(nèi)能夠給予等于至少4. 5g的量。根據(jù)本發(fā)明，嚴(yán)重急性出血包括但不限于產(chǎn)后出血、手術(shù)期出血和創(chuàng)傷后出血。給予的纖維蛋白原適用于任何纖維蛋白原，不論其來(lái)源及性質(zhì)如何。本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療用的含有纖維蛋白原的藥用組合物，它們特別適合用于前述用途和方法。


圖.1說(shuō)明了在豬體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)方案中的時(shí)間連續(xù)性步驟。水平線代表時(shí)間。有標(biāo)記的豎線代表本方案的連續(xù)步驟。1 動(dòng)物的麻醉和儀器調(diào)試(instrumentation)步驟。2 待研究參數(shù)的基線測(cè)定，分別為HR (心率),MAP (平均動(dòng)脈壓)、PAP (肺動(dòng)脈壓),PCffP (肺中央楔壓(pulmonary central wedge pressure))、CVP (中央靜脈壓)、ROTEM ，標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn) 凝血、血紅蛋白、血細(xì)胞容量、血小板。3 進(jìn)行血稀釋的步驟，在此期間采用HES 130/0. 4組合物(Voluven )替代60%的血容量，目的在于使得MCF值低于40mm。4 洗滌的紅細(xì)胞再注入的步驟，目的在于使得血紅蛋白值達(dá)到5-6g/dl。5:實(shí)施骨損傷步驟。7:給予醫(yī)用產(chǎn)品(不同劑量的纖維蛋白原和安慰劑組合物)后分別于15分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)和4小時(shí)測(cè)定下列參數(shù)HR、MAP、PAP、PCWP、ROTEM 、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)凝血、血紅蛋白、血細(xì)胞容量、血小板以及血液流失。9 實(shí)施肝損傷步驟。9 肝損傷2小時(shí)后，最終實(shí)驗(yàn)步驟，在該步驟中測(cè)定下列參數(shù)HR、MAP、PAP、CVP, PCffP, R0TEM、標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)?zāi)?、血紅蛋白、血細(xì)胞容量、血小板以及血液流失。圖.2顯示了通過(guò)ROTEM 方法測(cè)定INTEM凝血時(shí)間(CT)的結(jié)果。圖.2頂端顯示了動(dòng)物分別接受下列物質(zhì)后所獲得的結(jié)果(i)安慰劑組合物，由實(shí)心菱形代表，(ii)37. 7mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心正方形代表，(iii) 75mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心黑三角形代表，和(iv)150mg/kg纖維蚤白原，由倒立的灰色三角形代表。圖.2 底部顯示了動(dòng)物分別接受下列物質(zhì)后所獲得的結(jié)果(i)安慰劑組合物，由實(shí)心菱形代表， (ii)300mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心正方形代表，(iii)450mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心灰色三角形代表，(iv)600mg/kg纖維蛋白原，由倒立的灰色三角形代表。在縱坐標(biāo)上凝血時(shí)間(CT)用秒表示。在橫坐標(biāo)上，表示各種體內(nèi)連續(xù)實(shí)驗(yàn)步驟，自左到右分別為(i)儀器調(diào)試后以及動(dòng)物治療前，(ii)血稀釋后，(iii)給予醫(yī)用產(chǎn)品后15分鐘，(iv)給予醫(yī)用產(chǎn)品后1小時(shí)，(ν)給予醫(yī)用產(chǎn)品后2小時(shí)，(vi)給予醫(yī)用產(chǎn)品后4小時(shí)，(vii)實(shí)施肝損傷后 2小時(shí)或者死亡前。圖.3顯示了ROTEM 方法測(cè)定的INTEM最大血塊穩(wěn)固性(MCF)的結(jié)果。圖.3 頂端顯示了動(dòng)物分別接受下列物質(zhì)后所獲得的結(jié)果(i)安慰劑組合物，由實(shí)心菱形代表， (ii)37. 7mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心正方形代表，(iii) 75mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心黑三角形代表，和(iv)150mg/kg纖維蛋白原，由倒立的灰色三角形代表。圖.3底部顯示了動(dòng)物分別接受下列物質(zhì)后所獲得的結(jié)果(i)安慰劑組合物，由實(shí)心菱形代表，(ii)300mg/ kg人纖維蛋白原，由實(shí)心正方形代表，(iii)450mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心灰色三角形代表，和(iv)600mg/kg纖維蛋白原，由倒立的灰色三角形代表。在縱坐標(biāo)上最大血塊穩(wěn)固性 (MCF)以毫米表示。在橫坐標(biāo)上，表示各種體內(nèi)連續(xù)實(shí)驗(yàn)步驟，自左到右分別為(i)儀器調(diào)試后以及動(dòng)物治療前，(ii)血液稀釋后，(iii)給予醫(yī)用產(chǎn)品后15分鐘，(iv)給予醫(yī)用產(chǎn)品后1小時(shí)，(ν)給予醫(yī)用產(chǎn)品后2小時(shí)，(vi)給予醫(yī)用產(chǎn)品后4小時(shí)，和(vii)實(shí)施肝損傷后2小時(shí)或者死亡前。圖.4顯示了ROTEM 方法測(cè)定的最大血塊穩(wěn)固性(MCF)PLASMAEXTEM(改良的 FibTEM)的結(jié)果。圖.4頂端顯示動(dòng)物分別接受下列物質(zhì)后所獲得的結(jié)果(i)安慰劑組合物，由實(shí)心菱形代表，(ii)37.7mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心正方形代表，(iii) 75mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心黑三角形代表，和(iv)150mg/kg纖維蛋白原，由倒立的灰色三角形代表。圖.4底部顯示動(dòng)物分別接受下列物質(zhì)后所獲得的結(jié)果(i)安慰劑組合物，由實(shí)心菱形代表，(ii)300mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心正方形代表，(iii)450mg/kg人纖維蛋白原， 由實(shí)心灰色三角形代表，和(iv)600mg/kg纖維蛋白原，由倒立的灰色三角形代表。在縱坐標(biāo)上最大血塊穩(wěn)固性(MCF)以毫米表示。在橫坐標(biāo)上，表示各種體內(nèi)連續(xù)實(shí)驗(yàn)步驟，自左到右分別為(i)儀器調(diào)試后以及動(dòng)物治療前，( )血稀釋后，(iii)給予醫(yī)用產(chǎn)品后15分鐘，(iv)給予醫(yī)用產(chǎn)品后1小時(shí)，(ν)給予醫(yī)用產(chǎn)品后2小時(shí)，(vi)給予醫(yī)用產(chǎn)品后4小時(shí)，和(vii)實(shí)施肝損傷后2小時(shí)或者死亡前。圖.5顯示了血漿纖維蛋白原濃度的測(cè)定結(jié)果。曲線顯示了動(dòng)物分別接受下列物質(zhì)后所獲得的結(jié)果(i)安慰劑組合物，由實(shí)心菱形代表，在圖5的底部曲線，(ii)37.5mg/ kg人纖維蛋白原，由實(shí)心正方形代表，在緊挨著前述曲線的上面的曲線上，(iii)75mg/kg 人纖維蛋白原，由實(shí)心黑色三角形代表，在緊挨著前述曲線的上面的曲線上，(iv)150mg/kg 纖維蛋白原，由倒立的灰色三角形代表，在緊挨著前述曲線的上面的曲線上，(v)300mg/kg 人纖維蛋白原，由實(shí)心正方形代表，在緊挨著前述曲線的上面的曲線上，(vi)450mg/kg人纖維蛋白原，由實(shí)心灰色三角形代表，在緊挨著前述曲線的上面的曲線上，和(vii)600mg/kg 纖維蛋白原，由灰色三角形代表，在緊挨著前述曲線的上面的曲線上，它也為圖5的頂部曲線。在縱坐標(biāo)上血漿纖維蛋白原濃度以mg/dl表示。在橫坐標(biāo)上，表示各種體內(nèi)連續(xù)實(shí)驗(yàn)步驟，自左到右分別為(i)儀器調(diào)試后以及動(dòng)物治療前，( )血稀釋后，(iii)給予醫(yī)用產(chǎn)品后15分鐘，(iv)給予醫(yī)用產(chǎn)品后1小時(shí)，(ν)給予醫(yī)用產(chǎn)品后2小時(shí)，(vi)給予醫(yī)用產(chǎn)品后4小時(shí)，和(vii)實(shí)施肝損傷后2小時(shí)或者死亡前。圖.6顯示了根據(jù)給予動(dòng)物的纖維蛋白原劑量通過(guò)ROTEM 方法測(cè)定的INTEM 最大血塊穩(wěn)固性(MCF)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在縱坐標(biāo)上最大血塊穩(wěn)固性(MCF)以毫米表示。在橫坐標(biāo)上，人纖維蛋白原濃度以mg/dl表示。
圖.7顯示了血液流失和凝血性能的測(cè)定結(jié)果。在縱坐標(biāo)上血液流失值和血塊大小值以ml/kg表示。在圖7中，血塊大小(“血塊”)值和血液流失(“液體”)值由相鄰的長(zhǎng)條表示，對(duì)應(yīng)著每一個(gè)給予動(dòng)物的人纖維蛋白原的升高的濃度以及安慰劑組合物。在圖 7中自左到右，每一對(duì)相鄰的長(zhǎng)條(血塊/液體)代表著下面的各個(gè)值(i) 37. 5mg/kg纖維蛋白原，(ii)75mg/kg纖維蛋白原，(iii)150mg/kg纖維蛋白原，(iv) 300mg/kg纖維蛋白原， (v)450mg/kg纖維蛋白原，(vi)600mg/kg纖維蛋白原，和(vii)安慰劑組合物。發(fā)明詳述令人驚奇的是，本發(fā)明顯示，在治療嚴(yán)重急性出血時(shí)，即使在不存在已知的纖維蛋白原不足的情況下，盡早和盡快地給予單次大劑量的纖維蛋白原也能夠控制嚴(yán)重的急性出血并能夠防止其惡化為無(wú)法控制的出血。根據(jù)本發(fā)明，在嚴(yán)重急性出血的情況下，盡早和盡快地給予大劑量外源性纖維蛋白原能夠阻止早期隱匿性凝血障礙向固有性凝血障礙(constitutive coagulopathy)的發(fā)展，所述早期隱匿性凝血障礙主要是由于血液中凝血性能逐步降低而導(dǎo)致的，這主要是由于外源性纖維蛋白原的減少引起的，所述固有性凝血障可能導(dǎo)致無(wú)法控制的出血。因此，在本發(fā)明指定的情況下，給予外源性纖維蛋白原既能夠治療嚴(yán)重急性出血， 也能夠防止其向無(wú)法控制的出血的有害結(jié)果的惡化。根據(jù)本發(fā)明，在不需要預(yù)先確定循環(huán)纖維蛋白原水平的情況下，給予預(yù)定量的外源性纖維蛋白原使得能夠控制嚴(yán)重急性出血。事實(shí)上，本發(fā)明的治療原理不是補(bǔ)償纖維蛋白原的不足，也就是說(shuō)，根據(jù)預(yù)定的閾值血值(該值對(duì)于獲得有效的目標(biāo)血值而言是非常關(guān)鍵的)供給纖維蛋白原的量，而是盡可能快地恢復(fù)血液的凝血能力。所以，考慮到用于確定是否需要給予纖維蛋白原以及用于確定必須給予的纖維蛋白原的量的纖維蛋白原測(cè)定的因素，醫(yī)護(hù)人員必須能夠獲得測(cè)定血液纖維蛋白原水平的結(jié)果的方法。應(yīng)當(dāng)指出的是，血液纖維蛋白原水平的測(cè)定結(jié)果通常在取得血樣后至少45分鐘至1小時(shí)才能獲得，即使在緊急情況下也是如此。這種在緊急治療時(shí)的時(shí)間損失可能意味著患者血液纖維蛋白原水平的值(當(dāng)獲得測(cè)定結(jié)果時(shí)的值)低于前述閾值，這在某些情況下可能顯著影響患者的生存機(jī)會(huì)?，F(xiàn)在，本發(fā)明顯示在不需要事先知道最初纖維蛋白原血液水平的情況下，給予纖維蛋白原也是有效的。因此，這表明一旦經(jīng)臨床診斷為嚴(yán)重急性出血，無(wú)需事先測(cè)定血液水平，即可通過(guò)盡早給予纖維蛋白原治療SAH。因此，本發(fā)明顯示，纖維蛋白原可以以單次量的纖維蛋白原給予患有嚴(yán)重急性出血的患者，以便于立即恢復(fù)血液的凝血能力，也就是說(shuō)，不需要根據(jù)待治療患者的情況調(diào)整纖維蛋白原的量。特別的是，本發(fā)明顯示，在無(wú)需事先確定循環(huán)纖維蛋白原水平情況下，可以通過(guò)給予預(yù)定量的外源性纖維蛋白原成功地治療嚴(yán)重急性出血。令人驚奇的是，本發(fā)明顯示，在給藥前沒(méi)有確定循環(huán)纖維蛋白原水平的情況下，盡早、盡快地給予嚴(yán)重急性出血患者單次大劑量纖維蛋白原有可能改善或者防止所述患者所患有的不可逆性凝血障礙的加重，而且不會(huì)導(dǎo)致血栓形成。另外，本發(fā)明也顯示，盡早、盡快地給予單次大劑量纖維蛋白原可以治療嚴(yán)重急性出血，給予的量至少為4. 5g，也就是說(shuō)，在患者的治療和/或后續(xù)治療期間無(wú)需多次連續(xù)給予外源性纖維蛋白原，需要根據(jù)纖維蛋白原水平調(diào)整纖維蛋白原的量。實(shí)施例中闡述了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其中給予的纖維蛋白原的劑量范圍在37. 5mg/kg至 600mg/kg之間，該劑量取決于血容量流失達(dá)60%的創(chuàng)傷性休克所造成的血稀釋的模型，然后采用6%的羥乙基淀粉(HEQ代替流失的血容量。結(jié)果顯示，凝血時(shí)間和最大血塊穩(wěn)固性受到血稀釋的顯著影響。給予纖維蛋白原在所有的血塊穩(wěn)固性測(cè)量中引起了劑量依賴性的增加。實(shí)施例中的結(jié)果顯示采用劑量為50mg/kg的纖維蛋白原治療出血的動(dòng)物，在結(jié)束纖維蛋白原輸注后15分鐘內(nèi)能夠完全恢復(fù)最大血塊穩(wěn)固性值，該作用可以維持直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。采用較大劑量的纖維蛋白原，可以使得EXTEMMCF值達(dá)到一個(gè)平臺(tái)(ROTEM 實(shí)驗(yàn))。相反，增加纖維蛋白原的劑量，INTEM MCF值(ROTEM 實(shí)驗(yàn)_血小板依賴性凝血)繼續(xù)增加，如圖.6所示。實(shí)施例中的結(jié)果顯示，在給予纖維蛋白原的動(dòng)物中凝血酶的產(chǎn)生并非不同于對(duì)照組動(dòng)物中凝血酶的產(chǎn)生。血液流失的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示顯著的劑量-效應(yīng)作用(P = 0. 02)，這表明采用遞增劑量達(dá)400mg/kg的纖維蛋白原使得總血液流失減少， 當(dāng)纖維蛋白原劑量為600mg/kg時(shí)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)，如圖.7所示。實(shí)施例中的結(jié)果顯示，接受 300mg/kg纖維蛋白原的動(dòng)物中所獲得的纖維蛋白原濃度接近沒(méi)有出血的對(duì)照動(dòng)物中所獲得的基線值。采用400mg/kg纖維蛋白原治療的動(dòng)物中的纖維蛋白原濃度甚至高于相同組的對(duì)照動(dòng)物。重要的是，實(shí)施例中顯示，即使采用高劑量的纖維蛋白原，分析生物學(xué)或組織學(xué)參數(shù)后也沒(méi)有觀察到高凝血現(xiàn)象。實(shí)施例中的結(jié)果證實(shí)血塊穩(wěn)固性受到低纖維蛋白原水平的影響，低纖維蛋白原水平是在由稀釋凝血障礙使用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袑?dǎo)致的。實(shí)施例中的結(jié)果證實(shí)了在此類凝血障礙中纖維蛋白原的關(guān)鍵性作用。纖維蛋白原的作用通過(guò)下列事實(shí)進(jìn)一步得到證實(shí)單次給予纖維蛋白原具有以劑量依賴性模式調(diào)整凝血障礙作用的內(nèi)在可能性。同樣，實(shí)施例中的結(jié)果顯示將纖維蛋白原濃度至少完全恢復(fù)到正常水平 (ROTEM 實(shí)驗(yàn)，EXTEM MCF)或者甚至略微高于正常的水平(INTEM MCF和血塊重量) 對(duì)于重新建立最佳凝血而言是必需的。如上所述，顯而易見(jiàn)的是，即使在高劑量纖維蛋白原的情況下，也沒(méi)有觀察到可能存在的高凝血現(xiàn)象。因此，實(shí)施例中的結(jié)果顯示，在給藥前無(wú)需確定循環(huán)纖維蛋白原水平，通過(guò)給予單次大劑量的纖維蛋白原能夠防止止血障礙的加重，而且對(duì)于患者而言是非常安全的，因?yàn)榱钊送耆@奇的是，即使在高劑量纖維蛋白原的情況下，也沒(méi)有觀察到可能存在的高凝血作用。另外，本發(fā)明顯示，給予單次高劑量的纖維蛋白原不會(huì)誘導(dǎo)超敏反應(yīng)(測(cè)定血漿組胺水平)。對(duì)于所有的纖維蛋白原劑量(37. 5mg/kg-600mg/kg)而言，血漿組胺水平都是穩(wěn)定的。另外，給予纖維蛋白原后，TNF-α的血漿濃度有所降低或者保持穩(wěn)定。最后，從未檢測(cè)到內(nèi)皮素-1。總之，這些結(jié)果證實(shí)快速給予單次大劑量的纖維蛋白原治療嚴(yán)重急性出血對(duì)于患者而言是無(wú)害的。本發(fā)明涉及纖維蛋白原在生產(chǎn)用于治療嚴(yán)重急性出血的醫(yī)用產(chǎn)品中的用途，所述醫(yī)用產(chǎn)品用于以等于至少4. 5g纖維蛋白原的量單次劑量給予。
本發(fā)明還涉及纖維蛋白原在治療嚴(yán)重急性出血中的用途，用于通過(guò)胃腸外給藥， 優(yōu)選通過(guò)靜脈給藥。本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療嚴(yán)重急性出血的方法，該方法包括以等于至少4. 5g量的纖維蛋白原的給藥步驟。本發(fā)明顯示，以至少等于4. 5g纖維蛋白原的預(yù)定量單次給藥的步驟足以預(yù)防或治療嚴(yán)重急性出血。實(shí)施例中顯示，給予至少等于4. 5g纖維蛋白原的預(yù)定量是有效的，并且當(dāng)快速給予纖維蛋白原時(shí)不會(huì)導(dǎo)致任何不需要的作用。尤其特別的是，在實(shí)施例中描述的豬實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校?00mg/kg量的纖維蛋白原可以在30分鐘的給藥步驟中給予。轉(zhuǎn)換到人類，實(shí)施例中的結(jié)果顯示6g劑量的纖維蛋白原可以可以在少于30分鐘的給藥步驟中非常快速地給予。根據(jù)本發(fā)明，少于30分鐘的給予纖維蛋白原的步驟的持續(xù)時(shí)間包括小于四、28、 27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7 或 6 分鐘的持續(xù)時(shí)間。在實(shí)施例中具體描述的情況中，6g量的纖維蛋白原的給予步驟的持續(xù)時(shí)間為5分鐘，不會(huì)在患者中產(chǎn)生不需要的作用。根據(jù)本發(fā)明，少于30分鐘的給予纖維蛋白原的步驟的持續(xù)時(shí)間包括給予步驟的持續(xù)時(shí)間大于1分鐘。根據(jù)本發(fā)明的纖維蛋白原的使用方法，避免了在給予纖維蛋白原之前對(duì)于患者循環(huán)纖維蛋白原水平的檢測(cè)的強(qiáng)制依賴，對(duì)于預(yù)防或治療患者臨床緊急事件而言，這是非常重要的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榭焖俚念A(yù)防或治療干預(yù)對(duì)于患者的生存機(jī)會(huì)而言是決定性的。因此，本發(fā)明的纖維蛋白原的用途的進(jìn)一步的特征在于醫(yī)用產(chǎn)品用于以等于至少
4.5g纖維蛋白原的量單次劑量給予，在其給予患者之前不需要檢查或確定循環(huán)纖維蛋白原水平。因此，本發(fā)明的預(yù)防或治療的方法的特征還在于它不包括在給予纖維蛋白原步驟之前的檢查或確定循環(huán)纖維蛋白原水平的步驟。另外，本發(fā)明的纖維蛋白原用途的特征還在于醫(yī)用產(chǎn)品用于以等于至少4. 5g纖維蛋白原的量單次劑量給予，在其給予患者之后不需要檢查或確定循環(huán)纖維蛋白原水平。 因此，本發(fā)明的預(yù)防或治療的方法的特征還在于它不包括檢查或確定循環(huán)纖維蛋白原水平的步驟，隨后是給予纖維蛋白原的步驟。另外，不測(cè)定循環(huán)纖維蛋白原水平也表明其具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，降低了預(yù)防或治療的總費(fèi)用。纖維蛋白原的量可以至少是4. 5g、4. 6g、4. 7g、4. 8g、4. 9g、5g、5. lg、5. 2g、5. 3g、
5.4g、5. 5g、5. 6g、5. 7g、5. 8g 或 5. 9g。盡管給予的纖維蛋白原的最大量不是基本特征，但是所述優(yōu)選的纖維蛋白原的量?jī)?yōu)選最多15g，特別優(yōu)選最多12g。優(yōu)選纖維蛋白原的量約為6g，它包括纖維蛋白原的量在5. 5g-6. 5g的范圍內(nèi)，包括 5. 8g-6. 2g。本發(fā)明的纖維蛋白原的用途適合于預(yù)防和治療某些嚴(yán)重急性出血。例如，本發(fā)明的纖維蛋白原的用途適合于治療產(chǎn)后出血。從傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)意義上講，產(chǎn)后出血被定義為分娩后M小時(shí)出血量大于500mL。
產(chǎn)后出血的各種危險(xiǎn)因素是已知的，包括頑固性貧血、先天性凝血障礙的存在、 子宮收縮乏力的風(fēng)險(xiǎn)(例如，多胎產(chǎn)、子宮膨脹過(guò)度、分娩時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或者太快、絨毛膜羊膜炎)、子宮回縮異常的風(fēng)險(xiǎn)(例如，胎盤滯留或凝結(jié)，子宮纖維瘤或畸形，胎盤增生)、獲得性凝血障礙、產(chǎn)道損傷，包括外陰切開(kāi)術(shù)、子宮反轉(zhuǎn)、子宮破裂或剖腹產(chǎn)。因此，在具有引發(fā)產(chǎn)后出血的重大風(fēng)險(xiǎn)的患者中，本發(fā)明的纖維蛋白原的用途可以是預(yù)防性的。然而，本發(fā)明的纖維蛋白原的用途主要是用于治療性的，用于實(shí)際上已經(jīng)發(fā)生產(chǎn)后出血的患者。同樣，本發(fā)明的纖維蛋白原的用途適合于預(yù)防和治療手術(shù)期間引發(fā)的出血。事實(shí)上，外科醫(yī)生可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)預(yù)先判斷與導(dǎo)致嚴(yán)重急性出血的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的手術(shù)過(guò)程。這也是為什么本發(fā)明的纖維蛋白原的用途也適合于預(yù)防或治療手術(shù)過(guò)程(手術(shù)) 中導(dǎo)致的嚴(yán)重急性出血的原因。另一種需要緊急治療的嚴(yán)重急性出血情況為嚴(yán)重物理創(chuàng)傷后的創(chuàng)傷性出血休克， 它通常與血容量的急劇減少以及急性貧血有關(guān)。在創(chuàng)傷性出血休克的情況下，患者的預(yù)期生命與血液流失量以及治療措施的及時(shí)性直接相關(guān)。這是急性出血的另一種情況，其治療策略的主要方面是重建凝血機(jī)制。因此，另一方面，本發(fā)明的纖維蛋白原的用途適合于治療物理創(chuàng)傷導(dǎo)致的嚴(yán)重急性出血，也稱為創(chuàng)傷性出血休克。特別優(yōu)選纖維蛋白原由人纖維蛋白原構(gòu)成。在本發(fā)明的用途的某些實(shí)施方案中，纖維蛋白原由天然來(lái)源的純化纖維蛋白原構(gòu)成。在根據(jù)本發(fā)明的用途的其他實(shí)施方案中，纖維蛋白原由重組纖維蛋白原構(gòu)成。 例如，有可能采用根據(jù)下列PCT國(guó)際申請(qǐng)中描述的任一種方法制備的重組纖維蛋白原 W0-207/10;M47、W0-2005/010178、W0-1996/077^ 或 W0-1995/022249。所述重組纖維蛋白原可以是藥用組合物形式，其中重組纖維蛋白原分子與一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑組
I=I O在其中纖維蛋白原是由天然來(lái)源的純化纖維蛋白原構(gòu)成的本發(fā)明的用途實(shí)施方案中，所述纖維蛋白原采用人血漿純化，并且如果需要的話，它可以與一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合。例如，可以采用根據(jù)歐洲專利申請(qǐng)EP 1 739 093中所述方法制備的天然來(lái)源的純化纖維蛋白原。這是天然來(lái)源的純化纖維蛋白原，它是以纖維蛋白原濃縮物的形式，通過(guò)純化方法自人血漿的可溶解部分獲得，包括下列連續(xù)步驟a)包括下列步驟的色譜純化i)將所述可溶解部分上樣于弱堿型(low base type)陰離子交換柱，事先采用預(yù)定離子強(qiáng)度的堿性pH緩沖液平衡，ii)通過(guò)增加所述緩沖液的離子強(qiáng)度將生物粘合劑洗脫，b)向至少部分生物粘合劑的洗脫液中加入至少一種能夠沉淀因子X(jué)III的化學(xué)試劑，將因子X(jué)III自纖維蛋白原中分離出來(lái)，回收獲得的上清液中的純化的纖維蛋白原，和c)將纖維蛋白原溶液、生物粘合劑溶液以及再溶解的FXIII溶液滲濾，隨后將所述溶液冷凍干燥。
也可以采用根據(jù)PCT申請(qǐng)W0-2005/004901中所述方法制備的天然來(lái)源的純化纖維蛋白原。這是天然來(lái)源的純化纖維蛋白原，它是以纖維蛋白原濃縮物的形式，通過(guò)純化方法獲得，該方法包括通過(guò)熱處理人血漿低溫沉淀蛋白的凍干物而滅活病毒的步驟。描述于 PCT申請(qǐng)W0-2005/004901中的方法的顯著特征在于在將低溫沉淀蛋白轉(zhuǎn)化為冷凍干燥形式之前，加入穩(wěn)定化和增溶制品，該制品包含精氨酸(至少一種疏水性氨基酸)和檸檬酸三鈉的混合物。也可以采用根據(jù)歐洲專利申請(qǐng)EP 1 739 093中所述通用方法制備的天然來(lái)源的純化纖維蛋白原，該方法包括PCT申請(qǐng)W0-2005/004901中所公開(kāi)的方法中描述的病毒滅活步驟。天然來(lái)源的純化形式的纖維蛋白原(通過(guò)選自歐洲專利申請(qǐng)EPl 739 093或PCT 申請(qǐng)W0-2005/004901中所述方法獲得的人血漿纖維蛋白原濃縮物形式)具有包含高濃度人纖維蛋白原的優(yōu)勢(shì)，濃度可達(dá)到15g/l-20g/l。該人纖維蛋白原濃縮物在本發(fā)明中也可以表示為“reTi”，它特別適合于本發(fā)明中纖維蛋白原的用途，因?yàn)楸景l(fā)明要求給予至少等于4. 5g的較大量的纖維蛋白原，優(yōu)選單次劑量給予，而此類濃縮物具有較高的纖維蛋白原回收率。此類血漿來(lái)源的人纖維蛋白原濃縮物的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是在所述濃縮物中其它血漿蛋白的量較低，這極大地減少了給予患者的血漿蛋白的總量。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是此類人纖維蛋白原濃縮物的高度病毒安全性。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，纖維蛋白原為冷凍干燥形式，如果需要，它可以與一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合使用。在部分優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述纖維蛋白原為冷凍干燥形式，如果需要，可以與一種或多種可藥用賦形劑混合，含于內(nèi)部壓力維持低于大氣壓的容器中。最好，容器內(nèi)部體積維持部分真空。優(yōu)選所述冷凍干燥的纖維蛋白原濃縮物含于真空重構(gòu)裝置中。給予患者的纖維蛋白原溶液可以通過(guò)向所述真空瓶加入適當(dāng)體積的溶劑例如水或無(wú)菌、無(wú)熱原鹽水溶液即時(shí)制備。通常而言，由冷凍干燥的纖維蛋白原濃縮物經(jīng)重構(gòu)獲得的纖維蛋白原溶液于25°C儲(chǔ)存最多7天，優(yōu)選最多M小時(shí)，或者優(yōu)選于25°C儲(chǔ)存最多6小時(shí)。在根據(jù)本發(fā)明的用途的部分實(shí)施方案中，純化的纖維蛋白原或重組的纖維蛋白原為藥用組合物形式，其中所述纖維蛋白原與一種或多種選自下列的賦形劑混合賴氨酸鹽酸鹽、氨丁三醇、甘氨酸、檸檬酸鈉和氯化鈉。在部分實(shí)施方案中，所述纖維蛋白原可以與所有下列賦形劑混合賴氨酸鹽酸鹽、氨丁三醇、甘氨酸、檸檬酸鈉和氯化鈉。優(yōu)選用于重構(gòu)給藥的液體藥用組合物時(shí)使用的溶劑為注射用水。在根據(jù)本發(fā)明的用途的其他實(shí)施方案中，純化的纖維蛋白原或重組的纖維蛋白原為藥用組合物形式，其中所述纖維蛋白原與一種或多種選自下列的賦形劑混合精氨酸鹽酸鹽、異亮氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、甘氨酸和檸檬酸鈉。在部分實(shí)施方案中，所述纖維蛋白原可以與所有下列賦形劑混合精氨酸鹽酸鹽、異亮氨酸、賴氨酸鹽酸鹽、甘氨酸和檸檬酸鈉。優(yōu)選用于重構(gòu)給藥的液體藥用組合物時(shí)使用的溶劑為注射用水。用IOOml的WFI (注射用水)重構(gòu)的纖維蛋白原濃縮物的瓶中含有1. 5g纖維蛋白原、4g精氨酸、Ig異亮氨酸、0. 2g賴氨酸鹽酸鹽、0. 2g甘氨酸和0. 25g檸檬酸鈉。
在根據(jù)本發(fā)明的用途的另外的實(shí)施方案中，純化的纖維蛋白原或重組的纖維蛋白原為藥用組合物形式，其中所述纖維蛋白原與一種或多種選自下列的賦形劑混合人白蛋白、氯化鈉、精氨酸鹽酸鹽、檸檬酸鈉和氫氧化鈉。在部分實(shí)施方案中，所述纖維蛋白原與所有下列賦形劑混合人白蛋白、氯化鈉、精氨酸鹽酸鹽、檸檬酸鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選用于重構(gòu)給藥的液體藥用組合物時(shí)使用的溶劑為注射用水。優(yōu)選，以等于至少4. 5g的量給予纖維蛋白原的步驟通過(guò)胃腸外途徑給予適合注射的醫(yī)用產(chǎn)品進(jìn)行，例如如上所述的藥用組合物。在根據(jù)本發(fā)明的纖維蛋白原的用途的優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)靜脈(IV)途徑給予適合給藥的醫(yī)用產(chǎn)品實(shí)施該方案。因此，在根據(jù)本發(fā)明的預(yù)防或治療方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，以等于至少4. 5g的量給予纖維蛋白原的步驟包括通過(guò)靜脈途徑給藥的步驟。在根據(jù)本發(fā)明的用途的部分實(shí)施方案中，使用含有冷凍干燥的纖維蛋白原濃縮物的真空容器，含有1. 5g纖維蛋白原，也就是說(shuō)使用4個(gè)容器內(nèi)的內(nèi)容物以給予所需的約6g 的單次劑量的纖維蛋白原。在部分優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有人纖維蛋白原的重構(gòu)液體組合物采用靜脈途徑以 5mL/分鐘-30mL/分鐘的給藥速率給藥。優(yōu)選，所述人纖維蛋白原的重構(gòu)液體組合物采用靜脈途徑以約20mL/分鐘的給藥速率給藥，速率范圍為15mL/分鐘_25mL/分鐘。高給藥速率在嚴(yán)重急性患者需要緊急解決體內(nèi)平衡問(wèn)題的情況下也是可以的。本發(fā)明還涉及含有纖維蛋白原作為活性組分的藥物組合物，該藥物組合物的特征在于適合以包含至少等于4. 5g纖維蛋白原、優(yōu)選至少約6g纖維蛋白原的單次劑量通過(guò)胃腸外給藥。通過(guò)下面的非限定性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。 實(shí)施例實(shí)施例1 產(chǎn)后出血的治療A.材料和方法患者本研究涉及320名在懷孕多于27周時(shí)通過(guò)陰道途徑或者通過(guò)剖腹產(chǎn)生產(chǎn)并嚴(yán)重產(chǎn)后出血的患者。嚴(yán)重產(chǎn)后出血的特征在于出血體積大于或等于IOOOmL并且對(duì)2線子宮收縮劑治療耐受。人血漿纖維蛋白原濃縮物重構(gòu)后立即單次靜脈注射給予6g的TOTl對(duì)患者進(jìn)行治療。人纖維蛋白原濃縮物含有1.5g纖維蛋白原。治療方案無(wú)需先測(cè)定循環(huán)纖維蛋白原水平，給予6g的纖維蛋白原。治療后的臨床觀察通過(guò)靜脈途徑快速給予6g的TOTl進(jìn)行治療后，監(jiān)測(cè)給予TOTl后血液流失的體積以及給予reTi至出血結(jié)束的時(shí)間。治療是否成功通過(guò)12小時(shí)后的下列情況進(jìn)行評(píng)價(jià)不用求助(recourse)到進(jìn)一步供藥(from absence of recourse to further resources)、大量輸血以及死亡。實(shí)施例2 對(duì)止血豬模型的作用A.材料和方法Α. 1.研究目的實(shí)施例2的研究包括比較不同劑量(37. 5mg/kg-600mg/kg)的纖維蛋白原組合物 (稱為“reTi”的人纖維蛋白原濃縮物組合物)對(duì)豬的作用。在動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)化骨和肝損傷后， 測(cè)定對(duì)動(dòng)物止血和血液流失的作用。目的實(shí)施例2的研究目的為測(cè)定-用不同濃度的纖維蛋白原進(jìn)行凝血治療的效能是否誘導(dǎo)對(duì)止血和血液流失的不同作用；-是否單次給予增加劑量的纖維蛋白原濃縮物能夠誘導(dǎo)不同的血漿纖維蛋白原水平和/或?qū)е虏煌睦w維蛋白原血漿半衰期；和-用纖維蛋白原濃縮物進(jìn)行凝血治療是否能夠誘導(dǎo)與隨后的血栓栓塞并發(fā)癥有關(guān)的超凝狀態(tài)。A. 2.動(dòng)物該研究采用年齡為12-14周、體重為25_35kg的42只健康豬進(jìn)行。采用動(dòng)物模型以測(cè)定在誘導(dǎo)稀釋凝血病后給予纖維蛋白原的情況下血塊穩(wěn)固性的動(dòng)力學(xué)和血液流失的動(dòng)力學(xué)。A. 3.麻醉在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)前1小時(shí)，先給予動(dòng)物阿扎哌隆(％ig/kg，肌肉注射-Mresni 1 ， Janssen, Vienna,奧地利)和阿托品(0. lmg/kg,肌肉注射)。用異丙酚(l-2mg/kg,靜脈注射)誘導(dǎo)并維持麻醉。為鎮(zhèn)痛，注射哌腈米特(30mg，半衰期為約4-8小時(shí)的阿片樣物質(zhì)-Dipidolor ，Janssen, Vienna，奧地利)。氣管內(nèi)麻醉后，每小時(shí)給予羅庫(kù)溴銨 (rocuronium)O. 6mg/kg 進(jìn)行肌肉松弛。氣管內(nèi)麻醉后，對(duì)股動(dòng)脈、兩個(gè)股靜脈以及鎖骨下動(dòng)脈進(jìn)行解剖性準(zhǔn)備。在實(shí)驗(yàn)期間，用擬晶體(Ringer乳酸鹽溶液)提供液體替換的基線需求(％ig/kg體重)。然后將下列侵入性導(dǎo)管置于這些血管(vessels)中-大直徑導(dǎo)管(雙腔靜脈入口，長(zhǎng)度20cm)，-Swan-feinz 導(dǎo)管，和-動(dòng)脈血壓測(cè)定的侵入裝置。然后測(cè)定最初的基線值(在圖1中時(shí)間標(biāo)記(time mark)為No. 2).Α. 4.血液稀釋根據(jù)上述進(jìn)行儀器調(diào)試(instrumentation)后，用6 %的HES 130/0. 4溶液(Voluven , Fresenius Co.，Bad Homburg,德國(guó))對(duì)動(dòng)物進(jìn)行等容量血液稀釋 (normovolaemic haemodilution)。采用大直徑導(dǎo)管從動(dòng)物逐步取血液，以1 1的比例用膠體溶液替換血液。用 1700ml 6% 的 HES 溶液130/0. 4 ( Voluven , Fresenius Co.，Bad Homburg，德國(guó))對(duì)例如30kg體重的動(dòng)物進(jìn)行輸注使總血液流失估計(jì)達(dá)到約60%。血液稀釋后，在血液回收機(jī)(cell saver)型系統(tǒng)(Cats , Fresenius)中對(duì)收集的血液進(jìn)行處理，濃縮并再輸入以防止與血液動(dòng)力學(xué)有關(guān)的貧血。根據(jù)血栓彈力圖測(cè)定，當(dāng)產(chǎn)生的凝血病最大血塊穩(wěn)固性(MCF) 值達(dá)到低于40mm時(shí)，達(dá)到等容量血液稀釋(在圖1中時(shí)間標(biāo)記為Nos. 3和4)。A. 5.標(biāo)準(zhǔn)化骨損傷通過(guò)在給予測(cè)試的醫(yī)用產(chǎn)品后5分鐘，在脛骨頭鉆3mm的洞至穿透骨髓所需的深度制造標(biāo)準(zhǔn)化骨損傷。骨損傷后5分鐘，測(cè)定纖維蛋白原(在圖1中時(shí)間標(biāo)記為No. 5)，隨后給予測(cè)試的醫(yī)用產(chǎn)品(在圖1中時(shí)間標(biāo)記為No. 6)。從骨和肌肉之間的傷口表面抽吸除去過(guò)量的血液，在收集杯(collecting cell)中合并。同時(shí)還測(cè)定至發(fā)生止血的時(shí)間。當(dāng)由于骨損傷導(dǎo)致的血液流失超過(guò)500ml時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)紗布繃帶壓迫使出血停止，確保從血液動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)看豬是穩(wěn)定的從而能夠進(jìn)行下一個(gè)4小時(shí)的觀察。給予測(cè)試的醫(yī)用產(chǎn)品15分鐘后，再對(duì)所有測(cè)定的參數(shù)進(jìn)行測(cè)定(時(shí)間參數(shù)為 No. 4)。此外，在給予測(cè)試的醫(yī)用產(chǎn)品1小時(shí)、2小時(shí)和4小時(shí)后，測(cè)定所有的參數(shù)(在圖1 中時(shí)間標(biāo)記為No. 7)。A. 6.標(biāo)準(zhǔn)化肝損傷給予纖維蛋白原后4小時(shí)，通過(guò)在肝中葉上方鐮狀韌帶用模具制造中央切口造成標(biāo)準(zhǔn)化肝損傷。產(chǎn)生的肝切口長(zhǎng)約8cm，深約2cm(在圖1中時(shí)間標(biāo)記為No.8)。對(duì)兒茶酚胺介導(dǎo)的循環(huán)沒(méi)有作用。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化肝損傷的使用進(jìn)行選擇從而可以證明凝血的改變對(duì)死亡率產(chǎn)生了負(fù)面影響。在肝損傷后2小時(shí)或者在懷疑即將死亡前，測(cè)定所有的參數(shù)(在圖1中，時(shí)間標(biāo)為 No. 9)。在肝創(chuàng)傷后2小時(shí)，通過(guò)給動(dòng)物輸注鉀使存活動(dòng)物安樂(lè)死。先前初步研究結(jié)果表明， 隨后再觀察 2 小時(shí)足以(Fries 等，2006，Br. J. Anaesth.，第 97(4)卷=460-467 ；Fries 等， 2005，Br. J. Anaesth.，第 95 (2)卷172-177)。應(yīng)當(dāng)指出的是，該研究是盲的。A. 7.動(dòng)物的隨機(jī)分配(“隨機(jī)化”)采用適當(dāng)?shù)能浖?，將?dòng)物隨機(jī)分配在組1-6中(1 :37. 5mg/kg，2 :75mg/kg，3 150mg/kg, 4 :300mg/kg,5 :450mg/kg and 6 :600mg/kg)。A. 8.實(shí)驗(yàn)方案該實(shí)驗(yàn)方案特別在圖1和下表中說(shuō)明，其中描述了在研究中使用的42只豬的治療細(xì)節(jié)。表 權(quán)利要求
1.纖維蛋白原在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療嚴(yán)重急性出血的醫(yī)用產(chǎn)品中的用途，所述醫(yī)用產(chǎn)品用于在單次劑量中以等于至少4. 5g纖維蛋白原的量在少于30分鐘的時(shí)間內(nèi)快速給予。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述醫(yī)用產(chǎn)品適于腸胃外途徑給予，優(yōu)選靜脈途徑。
3.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的用途，其中所述醫(yī)用產(chǎn)品的給予獨(dú)立于初始纖維蛋白原水平。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述醫(yī)用產(chǎn)品使得能恢復(fù)血液的凝血能力。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述醫(yī)用產(chǎn)品使得能控制嚴(yán)重急性出血并預(yù)防其惡化為不可控制的出血。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，用于治療嚴(yán)重急性產(chǎn)后出血。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，用于預(yù)防或治療手術(shù)嚴(yán)重急性出血。
8.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述醫(yī)用產(chǎn)品用于治療嚴(yán)重急性創(chuàng)傷后出血。
9.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述醫(yī)用產(chǎn)品用于預(yù)防和治療其他嚴(yán)重急性出血。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的用途，其中所述纖維蛋白原選自重組纖維蛋白原和純化天然纖維蛋白原。
11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的用途，其中所述纖維蛋白原由具有高病毒安全性的纖維蛋白原濃縮物組成。
12.藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的纖維蛋白原，所述藥物組合物適于以單次劑量等于至少4. 5g的量胃腸外給予。
全文摘要
本發(fā)明涉及纖維蛋白原在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療嚴(yán)重急性出血的醫(yī)用產(chǎn)品中的用途，所述醫(yī)用產(chǎn)品用于在單次劑量中以等于至少4.5g纖維蛋白原的量給予。
文檔編號(hào)A61P7/04GK102369020SQ201080012611
公開(kāi)日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2010年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日
發(fā)明者B·帕德拉齊, C·泰布爾 申請(qǐng)人:法國(guó)血液分割暨生化制品實(shí)驗(yàn)室