專利名稱：一種冠心丹參分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，更具體地說，涉及一種冠心丹參分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
冠心丹參是由三七、丹參、降香油三種中藥制成的純中藥制劑。中醫(yī)認(rèn)為，丹參屬活血藥，具有活血、散淤、通經(jīng)、利痹、消腫、定痛的功效；現(xiàn)代藥理研究，丹參中含有10多種化合物，其中丹參酮IIA磺酸鈉能清除有細(xì)胞毒性的氧自由基和促溶作用，具有抗凝、抑制血小板聚集、抑制血栓形成和抗脂質(zhì)過氧化作用；動物試驗驗證，丹參和降香合用有增強機體耐缺氧能力，增加冠脈流量和改善心肌供血的作用。三七具有降低纖維蛋白原的作用，纖維蛋白原是作為凝血I因子參與凝血過程，故纖維蛋白原的升高，會造成血液高凝狀態(tài)。降低纖維蛋白原，可改善高凝狀態(tài)，從而改善微循環(huán)。
目前冠心丹參的制劑有滴丸劑、膠囊劑和片劑，尚未有分散片的相關(guān)報道。冠心丹參的上述制劑均采用三七原粉、丹參流浸膏、降香油直接制得。丹參含有的有效成分較多，僅以流浸膏入藥，提得的有效成分主要為脂溶性成分，藥效不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有冠心丹參制劑的不足，提供一種冠心丹參分散片及其制備方法，采用乙醇回流提取和水煮醇沉的綜合提取方法，提取丹參、三七有效成分，確保水溶性有效成份和脂溶性有效均能提出，提高了冠心丹參的藥效。降香油有較強的揮發(fā)性，在生產(chǎn)和貯藏期間易揮發(fā)而影響治療效果，我們采用環(huán)糊精包裹技術(shù)，將降香油包合起來，阻止此揮發(fā)油的損耗。三七是名貴藥材，將其有效成分提取后入藥，可迅速在體內(nèi)吸收，防止浪費。
本發(fā)明選用優(yōu)良的崩解輔料、采用干壓法制得，所得的片劑置于水中可快速崩解而成均勻混懸液，這種劑型具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反應(yīng)小等獨特性能，已成為當(dāng)代藥劑學(xué)新技術(shù)之一。該劑型適用于劑量較大的藥物，可利于老人或兒童吞服，能減少藥物對胃腸道有刺激，吸收見效快，已顯觀出較大的用藥優(yōu)勢。本發(fā)明選用分散片劑型，能充分發(fā)揮冠心丹參的藥效，可嚼服，利于中老年患者的隨身攜帶服用。
一種冠心丹參分散片及其制備方法是采取以下方案實現(xiàn)一種冠心丹參分散片，其特征在于它由活性成分丹參、三七、降香油，添加輔料配制而，成能迅速分散的口服分散片；其中活性成分丹參采用水煮醇沉、乙醇回流提取得有效成分，以丹參提取物制備分散片；三七采用乙醇回流提取有效成分，以三七提取物制備分散片；降香油采用β-環(huán)糊精包合處理，以降香包合物制備分散片；其中活性成分丹參提取物、三七提取物、降香包合物及其輔料的重量配比為丹參提取物25～30、三七提取物29～33、降香包合物6～7、輔料30～700。
其中輔料包括崩解劑、填充劑、調(diào)味劑、潤滑劑、包衣材料。崩解劑選用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、預(yù)凝膠淀粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或混合物；填充劑選用微晶纖維素、淀粉、乳糖、山梨醇中的一種或混合物；調(diào)味劑選用阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊甙、甘草酸、香蘭素中的一種或混合物；潤滑劑選用硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或混合物；包衣材料選用歐巴代。
由以下步驟制備取丹參用乙醇加熱回流兩次，每次回流時間1～3小時，加熱溫度為80～100℃，過濾，得丹參回流液，其藥渣加水煎煮兩次，每次時間1～3小時，用乙醇冷藏處理兩次，冷藏溫度為-10～4℃，每次冷藏時間12～24小時，與丹參回流液合并，過濾，濾液與丹參回流液合并，濃縮干燥，得丹參提取物；取三七用乙醇加熱回流兩次，每次回流時間1～3小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮干燥，得三七提取物；降香油用無水乙醇稀釋，加β-環(huán)糊精水溶液，攪拌后靜置冷藏，濾過，濾餅用少量石油醚洗滌，洗滌溫度30～40℃，40～45℃干燥8～12小時，干燥后得降香包合物；加入輔料充分混勻，干法壓制成片，包裝即得冠心丹參分散片；其中丹參與乙醇重量配比為1∶8～12，乙醇的含醇量為70～95％；其中三七與乙醇重量配比為1∶4～7，乙醇的含醇量為70～90％；其中活性成分丹參提取物、三七提取物、降香包合物及其輔料的重量配比為其中丹參提取物25～30、三七提取物29～33、降香包合物6～7、輔料30～700。
崩解劑選用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、預(yù)凝膠淀粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或混合物，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素。
填充劑選用微晶纖維素、淀粉、乳糖、山梨醇中的一種或混合物，優(yōu)選微晶纖維素。
調(diào)味劑選用阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊甙、甘草酸、香蘭素中的一種或混合物，優(yōu)選阿斯巴甜、香蘭素。
潤滑劑選用硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或混合物，優(yōu)選微粉硅膠。
冠心丹參分散片可包衣，包衣材料選用歐巴代。
冠心丹參分散片可采用直接壓片法制得。
一種冠心丹參分散片在治療氣滯血瘀所致的胸悶，胸痹、心悸氣短以及冠心病藥物中的應(yīng)用。
冠心丹參的現(xiàn)有制劑(滴丸劑、膠囊劑和片劑)均采用三七原粉、丹參流浸膏、降香油制得。丹參含有的有效成分較多，僅以流浸膏入藥，提得的有效成分主要為脂溶性成分，藥效不理想；我們采用乙醇回流提取和水煮醇沉的綜合提取方法，確保水溶性有效成份和脂溶性有效均能提出，提高了冠心丹參的藥效。降香油有較強的揮發(fā)性，在生產(chǎn)和貯藏期間易揮發(fā)而影響治療效果，我們采用環(huán)糊精包裹技術(shù)，將降香油包合起來，阻止此揮發(fā)油的損耗。三七是名貴藥材，將其有效成分提取后入藥，可迅速在體內(nèi)吸收，防止浪費。
本發(fā)明選用優(yōu)良的崩解輔料、采用干壓法制得，所得的片劑置于水中可快速崩解而成均勻混懸液，這種劑型具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反應(yīng)小等獨特性能，已成為當(dāng)代藥劑學(xué)新技術(shù)之一。該劑型適用于劑量較大的藥物，可利于老人或兒童吞服，能減少藥物對胃腸道有刺激，吸收見效快，已顯觀出較大的用藥優(yōu)勢。本發(fā)明選用分散片劑型，能充分發(fā)揮冠心丹參的藥效，可嚼服，利于中老年患者的隨身攜帶服用。
與冠心丹參普通劑比較，冠心丹參分散片有如下的明顯特點1、藥效高丹參經(jīng)綜合提取，其脂溶性和水溶性有效成分均能充分利用；三七經(jīng)回流提取，有效成分能迅速發(fā)揮作用；降香油包合處理，防止揮發(fā)流失。本發(fā)明的提取工藝比冠心丹參普通劑原提取工藝更具科學(xué)性，藥效試驗也驗證了此點。本發(fā)明由于采用三七提取物制備分散片，提高了三七有效成分濃度，比三七原粉更容易被人體胃腸吸收，提高了生物利用度，藥物療效高。
2、服用方便、生物利用度高分散片可嚼服，方便了吞咽困難(如老年人)患者，防止藥物在體內(nèi)形成局部濃度過高現(xiàn)象，減少了對胃腸道的刺激作用，提高了血藥濃度和生物利用度。
3、提高了釋放速度本發(fā)明采用直接壓制法，樣品能迅速分解完全，加快了有效成分在體內(nèi)的釋放速度。
4、順應(yīng)性好由于本品服用方便，口感好，患者服用本品的順應(yīng)性好。
具體實施例方式
以下通過實施例，結(jié)合藥效學(xué)試驗結(jié)果，進(jìn)一步說明本發(fā)明，下述實施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明沒有限制。
實施例1取0.9kg丹參，加入10kg的95％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加10kg水煎煮兩次，每次2小時，加入乙醇至含醇量達(dá)60％，冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，噴霧濃縮干燥，得丹參提取物250g。取0.9kg三七粉碎成粗粉，加入5kg的70％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，噴霧濃縮干燥，得三七提取物290g。取75gβ-環(huán)糊精，加1000g水加熱使溶解，取11g降香油用10g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，濾過，濾餅用少量石油醚(40℃)洗滌，40℃干燥12小時，干燥后得降香包合物65g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入淀粉26g、低取代羥丙基纖維素250g、十二烷基硫酸鈉10g、微粉硅膠10g、阿斯巴甜2g、香蘭素2g，充分混勻，壓制成2000片，用8％歐巴代液600g包衣，即得冠心丹參分散片。
實施例2取1kg丹參，加入10kg的95％乙醇加熱回流兩次，每次1.5小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加8kg水煎煮兩次，每次2.5小時，加入乙醇至含醇量達(dá)70％，冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，真空濃縮干燥，得丹參提取物275g。取1kg三七粉碎成粗粉，加入6kg的80％乙醇加熱回流兩次，每次1.5小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，真空濃縮干燥，得三七提取物312g。取80gβ-環(huán)糊精，加800g水加熱使溶解，取11g降香油用15g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，濾過，濾餅用少量石油醚(30℃)洗滌，45℃干燥8小時，干燥后得降香包合物67g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入乳糖10g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉150g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮120g、十二烷基硫酸鈉12g、微粉硅膠8g、糖精鈉1g、香蘭素1g，充分混勻，壓制成2000片，即得冠心丹參分散片。
實施例3取1.2kg丹參，加入12kg的95％乙醇加熱回流兩次，每次1.5小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加12kg水煎煮兩次，每次1.5小時，加入乙醇至含醇量達(dá)70％，冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，噴霧濃縮干燥，得丹參提取物300g。取1.2kg三七粉碎成粗粉，加入5kg的80％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，噴霧濃縮干燥，得三七提取物330g。取75gβ-環(huán)糊精，加1000g水加熱使溶解，取11g降香油用10g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，濾過，濾餅用少量石油醚(40℃)洗滌，40℃干燥12小時，干燥后得降香包合物60g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入微晶纖維素100g、山梨醇60g、低取代羥丙基纖維素200g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮250g、十二烷基硫酸鈉10g、硬脂酸鎂15g、甜菊甙2.5g、香蘭素2.5g，充分混勻，壓制成3500片，用8％歐巴代液1000g包衣，即得冠心丹參分散片。
實施例4取1kg丹參，加入11kg的95％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加10kg水煎煮兩次，每次2小時，加入乙醇至含醇量達(dá)65％，冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，真空濃縮干燥，得丹參提取物269g。取1kg三七粉碎成粗粉，加入7kg的70％乙醇加熱回流兩次，每次1.5小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，噴霧濃縮干燥，得三七提取物305g。取73gβ-環(huán)糊精，加900g水加熱使溶解，取11g降香油用12g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，濾過，濾餅用少量石油醚(40℃)洗滌，40℃干燥12小時，干燥后得降香包合物63g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入淀粉150g、羧甲基淀粉鈉300g、預(yù)凝膠淀粉160g、十二烷基硫酸鈉10g、滑石粉20g、甜菊甙2.5g、香蘭素2.5g，充分混勻，壓制成3500片，即得冠心丹參分散片。
實施例5取1kg丹參，加入10kg的70％乙醇加熱回流兩次，每次2.5小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加10kg水煎煮兩次，每次2小時，加入乙醇至含醇量達(dá)65％，冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)75％，靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，真空濃縮干燥，得丹參提取物266g。取1kg三七粉碎成粗粉，加入4.5kg的90％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，真空濃縮干燥，得三七提取物299g。取80gβ-環(huán)糊精，加950g水加熱使溶解，取11g降香油用10g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，濾過，濾餅用少量石油醚(35℃)洗滌，35℃干燥18小時，干燥后得降香包合物66g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入山梨醇1500g、低取代羥丙基纖維素350g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮150g、十二烷基硫酸鈉15g、硬脂酸鎂20g、阿斯巴甜2.5g、香蘭素3g，充分混勻，壓制成5000片，用8％歐巴代液1500g包衣，即得冠心丹參分散片。
實施例6取1kg丹參，加入9kg的80％乙醇加熱回流兩次，每次1小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加9kg水煎煮兩次，每次1.5小時，加入乙醇至含醇量達(dá)60％，冷藏20小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置冷藏20小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，真空濃縮干燥，得丹參提取物270g。取1kg三七粉碎成粗粉，加入6kg的80％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，真空濃縮干燥，得三七提取物310g。取70gβ-環(huán)糊精，加800g水加熱使溶解，取11g降香油用10g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏20小時，濾過，濾餅用少量石油醚(30℃)洗滌，45℃干燥12小時，干燥后得降香包合物62g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入淀粉1500g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉250g、羧甲基淀粉鈉200g、十二烷基硫酸鈉20g、微粉硅膠30g、甘草酸1g、香蘭素2g，充分混勻，壓制成5000片，用8％歐巴代液1500g包衣，即得冠心丹參分散片。
實施例7取1kg丹參，加入10kg的75％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加10kg水煎煮兩次，每次2小時，加入乙醇至含醇量達(dá)70％，冷藏12小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置冷藏12小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，真空濃縮干燥，得丹參提取物277g。取1.1kg三七粉碎成粗粉，加入5kg的75％乙醇加熱回流兩次，每次2.5小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，真空濃縮干燥，得三七提取物330g。取80gβ-環(huán)糊精，加1000g水加熱使溶解，取11g降香油用10g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，濾過，濾餅用少量石油醚(40℃)洗滌，40℃干燥12小時，干燥后得降香包合物67g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入微晶纖維素2000g、低取代羥丙基纖維素500g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮450g、十二烷基硫酸鈉10g、硬脂酸鎂30g、糖精鈉3g、香蘭素3g，充分混勻，壓制成7000片，即得冠心丹參分散片。
實施例8取1kg丹參，加入8kg的90％乙醇加熱回流兩次，每次1小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加8kg水煎煮兩次，每次2小時，加入乙醇至含醇量達(dá)75％，冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，噴霧濃縮干燥，得丹參提取物262g。取1kg三七粉碎成粗粉，加入4kg的90％乙醇加熱回流兩次，每次1小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，噴霧濃縮干燥，得三七提取物293g。取70gβ-環(huán)糊精，加800g水加熱使溶解，取11g降香油用10g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，濾過，濾餅用少量石油醚(35℃)洗滌，40℃干燥12小時，干燥后得降香包合物62g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入山梨醇2000g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉400g、預(yù)凝膠淀粉530g、十二烷基硫酸鈉20g、微粉硅膠35g、甜菊甙4g、香蘭素3g，充分混勻，壓制成7000片，即得冠心丹參分散片。
實施例9取1kg丹參，加入10kg的75％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加10kg水煎煮兩次，每次1.5小時，加入乙醇至含醇量達(dá)60％，冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，真空濃縮干燥，得丹參提取物281g。取1kg三七粉碎成粗粉，加入5KG的85％乙醇加熱回流兩次，每次1.5小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，真空濃縮干燥，得三七提取物320g。取80gβ-環(huán)糊精，加1000g水加熱使溶解，取11g降香油用15kg乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，濾過，濾餅用少量石油醚(35℃)洗滌，40℃干燥12小時，干燥后得降香包合物69g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入乳糖4000g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮520g、羧甲基淀粉鈉500g、十二烷基硫酸鈉40g、滑石粉40g、甘草酸5g、香蘭素5g，充分混勻，壓制成10000片，即得冠心丹參分散片。
實施例10取1kg丹參，加入12kg的70％乙醇加熱回流兩次，每次2.5小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加12kg水煎煮兩次，每次2小時，加入乙醇至含醇量達(dá)65％，冷藏18小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置冷藏18小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，真空濃縮干燥，得丹參提取物275g。取1kg三七粉碎成粗粉，加入6kg的75％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，真空濃縮干燥，得三七提取物325g。取75gβ-環(huán)糊精，加1000g水加熱使溶解，取11g降香油用10g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，濾過，濾餅用少量石油醚(35℃)洗滌，45℃干燥10小時，干燥后得降香包合物63g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入微晶纖維素4000g、低取代羥丙基纖維素530g、預(yù)凝膠淀粉500g、十二烷基硫酸鈉40g、硬脂酸鎂40g、糖精鈉5g、香蘭素5g，充分混勻，壓制成10000片，即得冠心丹參分散片。
實施例11取1.2kg丹參，加入9kg的75％乙醇加熱回流兩次，每次1.5小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加10kg水煎煮兩次，每次1.5小時，加入乙醇至含醇量達(dá)60％，冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)80％，靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，真空濃縮干燥，得丹參提取物295g。取1.1kg三七粉碎成粗粉，加入5kg的70％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，真空濃縮干燥，得三七提取物328g。取80gβ-環(huán)糊精，加1000g水加熱使溶解，取11g降香油用15g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，濾過，濾餅用少量石油醚(35℃)洗滌，40℃干燥12小時，干燥后得降香包合物68g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入微晶纖維素5000g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉650g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮650g、十二烷基硫酸鈉50g、微粉硅膠50g、阿斯巴甜10g、香蘭素10g，充分混勻，壓制成12500片，用8％歐巴代液3000g包衣，即得冠心丹參分散片。
實施例12取1.2kg丹參，加入11kg的80％乙醇加熱回流兩次，每次2小時，過濾，得丹參回流液；過濾后的藥渣加12kg水煎煮兩次，每次2小時，加入乙醇至含醇量達(dá)70％，冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液回收乙醇并濃縮，加入乙醇使含醇量達(dá)85％，靜置冷藏24小時，冷藏溫度為-10～4℃，過濾，濾液與丹參回流液合并，噴霧濃縮干燥，得丹參提取物300g。取1.1kg三七粉碎成粗粉，加入6kg的80％乙醇加熱回流兩次，每次1.5小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，噴霧濃縮干燥，得三七提取物330g。取70gβ-環(huán)糊精，加900g水加熱使溶解，取11g降香油用10g乙醇稀釋，攪拌后靜置冷藏24小時，濾過，濾餅用少量石油醚(35℃)洗滌，40℃干燥12小時，干燥后得降香包合物66g。將上述丹參提取物、三七提取物、降香包合物，加入淀粉5000g、低取代羥丙基纖維素1380g、預(yù)凝膠淀粉500g、十二烷基硫酸鈉50g、滑石粉50g、甘草酸10g、香蘭素10g，充分混勻，壓制成12500片，用8％歐巴代液3000g包衣，即得冠心丹參分散片。
本發(fā)明的研制目的優(yōu)化丹參、三七、降香油所組成的冠心丹參中藥復(fù)方制劑的制備方法，為臨床提供新的冠心丹參藥品，可活血化瘀，理氣止痛，適用于用于氣滯血瘀所致的胸悶，胸痹、心悸氣短；冠心病見上述證候者。藥效試驗表明，本發(fā)明冠心丹參分散片可有效改善缺血再灌心臟的縮舒功能，降低缺血再灌注后血中乳酸脫氫酶(KGDH)和肌酸激酶(CK)活性，能明顯減輕心肌組織的損傷，說明冠心丹參分散片有抗缺血再灌注引起的心肌損傷作用。實驗如下冠心丹參分散片藥效學(xué)試驗地點東南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院試驗?zāi)康耐ㄟ^觀察麻醉大鼠開胸冠脈結(jié)扎再通模型，觀察冠心丹參分散片一次灌胃對缺血復(fù)灌心臟的保護(hù)作用。
實驗材料1、藥品、與主要儀器
受試藥冠心丹參分散片，自制。對照藥鹽酸川芎嗪注射液，無錫市第七制藥有限公司。
試劑羧甲基纖維素鈉300-800，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；烏拉坦，上海曹揚第二中學(xué)化工廠；鹽酸川芎嗪注射液，無錫市第七制藥有限公司；乳酸脫氫酶測試盒及肌酸激酶測試盒，南京建成生物工程研究所。
主要儀器生物信號采集處理系統(tǒng)，南京美易科技有限公司；動物人工呼吸機，DH-1型，浙江醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療儀器實驗廠；心電圖機，XDH-3B型，上海醫(yī)用電子儀器廠；PT-24型壓力傳感器，復(fù)旦大學(xué)傳感研究所；ES-120電子天平，沈陽龍騰電子稱量儀器有限公司；離心機，KGD4-2型，北京醫(yī)用離心機廠；722光柵分光光度計，上海市三分析儀器廠；三用電熱恒溫水浴箱，S.HH.W21.420型，上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠；透射電鏡600型，日本日立公司；生物光學(xué)顯微鏡，日本Okgympus。
2、實驗動物健康成年SD大鼠，體重300-350g，雌雄各半，購自南京醫(yī)科大學(xué)動物中心。
3、飼養(yǎng)環(huán)境SD大鼠用標(biāo)準(zhǔn)聚乙烯籠養(yǎng)，每籠同性別5只，不銹鋼網(wǎng)狀頂蓋，自由攝取清潔水，用標(biāo)準(zhǔn)全價飼料飼養(yǎng)，室溫18-25℃，人工通風(fēng)10次/分鐘以上，自然光照。
實驗方法1、動物分組將SD大鼠分成偽手術(shù)組(空白對照組)，缺血再灌組(模型對照組)，川芎嗪預(yù)處理組(陽性藥對照組，KGH，30.0mg·kg-1，iv)，冠心丹參預(yù)處理組(冠心丹參86.55mg·kg-1和173.1mg·kg-1ig)。
2、動物模型制備及血流動力學(xué)測定按在體抗心肌缺血復(fù)灌損傷作用方法進(jìn)行大鼠在麻醉下切開頸部皮膚，氣管內(nèi)插管，管接人工呼吸機。分離左、右頸總動脈，左頸總動脈插入一含0.1％肝素生理鹽水的PE管，另取一個充滿0.1％肝素生理鹽水的PE管經(jīng)右頸總動脈插入左心室，根據(jù)顯示器所示壓力圖形改變判斷插管是否進(jìn)入心室腔。兩導(dǎo)管均連壓力換能器分別將信號輸入到生物信號采集處理系統(tǒng)，以監(jiān)測大鼠血壓和左心室血流動力學(xué)變化。將針式電極固定于大鼠四肢皮下以監(jiān)測肢體II導(dǎo)聯(lián)心電圖變化。沿胸骨左緣剪開3、4、5肋骨，暴露心臟，剪開心包膜。以左冠狀動脈為標(biāo)志，用3/8圓3×10不銹鋼圓針，在左冠狀動脈下穿一4-0絲線。進(jìn)針深度穿過心肌1mm左右，進(jìn)出針間寬度在動脈周圍1.5～2mm左右。穩(wěn)定15分鐘，待各指標(biāo)穩(wěn)定后記錄藥前心電圖及血壓等血流動力學(xué)各值。將一細(xì)小乳膠管墊于血管與結(jié)扎線之間，拉緊結(jié)扎線使細(xì)小乳膠管壓迫左冠狀動脈而致閉塞。以結(jié)扎后心臟局部發(fā)紺伴隨T波高聳或ST段抬高，作為結(jié)扎成功的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)扎30min后，松開結(jié)扎線再灌注90min，以局部發(fā)紺逐漸變?yōu)榧t潤、心電圖ST段逐漸恢復(fù)為復(fù)灌成功的標(biāo)志。在缺血期及復(fù)灌期每隔15分鐘記錄一次上述指標(biāo)。
3、大鼠血清乳酸脫氫酶(KGDH)和肌酸激酶(CK)活性測定最后一次血流動力學(xué)指標(biāo)測定后即從頸總動脈取血約1mkg，2500轉(zhuǎn)/分，離心15min，分離得到大鼠血清，用乳酸脫氫酶測試盒及肌酸激酶測試盒分別測定KGDH和CK活性。測定表如下KGDH測試

混勻，37℃水浴15分鐘

混勻，37℃水浴15分鐘

混勻，室溫放置3分鐘，440nm，蒸餾水調(diào)零，1cm光徑，測各管吸光度。
計算公式KGDH活力(U/KG)＝(測定管OD值-測定空白管OD值)/(標(biāo)準(zhǔn)管OD值-標(biāo)準(zhǔn)空白管OD)×標(biāo)準(zhǔn)管濃度×1000mkg×測試前樣品稀釋倍數(shù)CK測試

混勻，37℃水浴20分鐘

混勻，3500r/min×10min，取上清

混勻，45℃水浴15分鐘，水調(diào)零，660nm處1cm光徑比色測吸光度OD值。
計算方法CK活力(U/mkg)＝(測定管OD值-測定空白管OD值)/(標(biāo)準(zhǔn)管OD值-標(biāo)準(zhǔn)空白管OD)×標(biāo)準(zhǔn)品活力(4×35U/mkg)4、大鼠心肌光學(xué)和電鏡組織學(xué)觀察缺血再灌結(jié)束后，偽手術(shù)組、缺血再灌對照組、冠心丹參分散片86.55mg·kg-1組和173.1mg·kg-1組各取2只大鼠心臟，用銳利刀片取左室結(jié)扎線下與心尖部中點左心室前壁小塊心肌，體積為2×2×2mm3，用4％戊二醛處理，經(jīng)脫水、包埋、超薄切片，染色后在透射電鏡下觀察。每組各取2鼠體積為4×4×4mm3的缺血區(qū)心肌組織用10％福爾馬林固定，經(jīng)脫水、石蠟包埋、制片(4μm)，HE染色后在光學(xué)顯微鏡下觀察。根據(jù)病變輕重程度不同，依次標(biāo)記為“-”、“+”、“++”、“+++”、“++++”，其中“-”為無明顯改變，“++++”為嚴(yán)重的病理改變。
實驗結(jié)果1、冠心丹參分散片對麻醉缺血再灌大鼠血流動力學(xué)影響大鼠心肌缺血期KGVEDP值高于偽手術(shù)組對應(yīng)值，冠心丹參分散片和川芎嗪組給藥組低于模型對照組。缺血再灌前給予冠心丹參分散片86.55-173.1mg·kg-1(預(yù)處理)KGVDP’、±dp/dtmax等值均高于模型對照組各時間對應(yīng)值，且有量效關(guān)系。除偽手術(shù)組外，在整個觀察的130min內(nèi)各組MBP、HR有下降趨勢，但冠心丹參給藥組與模型對照組間比較缺血末值低于對照組，而復(fù)灌末值高于對照組。缺血末左室收縮壓(KGVSP)冠心丹參分散片組和川芎嗪組高于模型對照組。結(jié)果提示冠心丹參分散片86.5和173.1mg·kg-1，ig有改善心肌缺血再灌注后大鼠心功能損傷作用和輕度降低血壓作用，而對心率影響不明顯。
2、大鼠冠心丹參分散片灌胃對復(fù)灌末血清乳酸脫氫酶(KGDH)和肌酸激酶(CK)的影響冠心丹參分散片86.5和173.1mg/kg組及川芎嗪組，再灌注末血清KGDH、CK活性低于模型對照組。
冠心丹參分散片對大鼠缺血再灌注后KGDH、CK活性的影響

3、大鼠心肌光學(xué)和電鏡組織學(xué)觀察(1)給藥86.5mg/kg組心肌細(xì)胞排列緊密，橫紋清晰，核居中，間質(zhì)未見血管擴張及炎細(xì)胞浸潤，心外膜、心內(nèi)膜無異常。
(2)給藥173.1mg/kg組心肌細(xì)胞排列緊密，橫紋清晰，核居中，間質(zhì)未見血管擴張及炎細(xì)胞浸潤，心外膜、心內(nèi)膜無異常。
(3)模型組心肌細(xì)胞排列稀疏，橫紋不清晰(++)，核居中，間質(zhì)可見血管擴張(++)及炎細(xì)胞浸潤(++)，心肌間質(zhì)水腫(++)，可見灶性出血(+)，心外膜、心內(nèi)膜無異常。
(4)川芎嗪組心肌細(xì)胞排列緊密，橫紋清晰，核居中，間質(zhì)可見血管擴張，無炎細(xì)胞浸潤，心外膜、心內(nèi)膜無異常。
(5)偽手術(shù)組心肌細(xì)胞排列緊密，橫紋清晰，核居中，間質(zhì)可見血管擴張，無炎細(xì)胞浸潤，心外膜、心內(nèi)膜無異常。
實驗結(jié)論本實驗采用現(xiàn)行經(jīng)典的國際通用評價和篩選抗心肌缺血保護(hù)藥的方法，證實麻醉SD大鼠心肌缺血再灌注前灌胃給予冠心丹參分散片86.5mg·kg-1、173.1mg·kg-1預(yù)處理能有效地減輕缺血再灌注所導(dǎo)致的心臟功能、生化和形態(tài)損傷，且有一定量效關(guān)系。結(jié)論大鼠冠心丹參分散片預(yù)處理有抗缺血再灌注引起的心肌損傷作用。
討論(一)文獻(xiàn)報道丹參的化學(xué)成分，分為脂溶性和水溶性兩類。脂溶性成分有丹參酮I，丹參酮IIA，丹參酮IIB，隱丹參酮等。水溶性成分有原兒茶醛及酚類的丹參素。丹參主要藥理作用如下1、對心血管系統(tǒng)的影響(1)增加冠脈流量丹參、丹參酮HA磺酸鈉及丹參素可增加冠脈血流量，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，改善心肌微循環(huán)，而不增加心室作功及心肌耗氧量。(2)改善微循環(huán)丹參素可顯著增加毛細(xì)血管網(wǎng)數(shù)，加速血流，從而增加局部循環(huán)的血液灌流，并促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的建立，使微循環(huán)功能恢復(fù)。
2、對血液系統(tǒng)的作用(1)丹參及其有效成分可影響多種凝血因子，改善血液流變性，對冠心病患者可降低血漿粘度、調(diào)節(jié)細(xì)胞電泳率及紅細(xì)胞壓積，改善微循環(huán)，對血瘀患者血液的“粘、聚、滯”傾向有較好的治療作用。(2)抑制血小板的聚集丹參及其成分丹參素和丹參酮IIA均能抑制由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。(3)抗血栓作用丹參具有激活纖溶酶原的作用。(4)增加紅細(xì)胞變形能力丹參素等能明顯提高紅細(xì)胞變形能力。
3、保肝作用丹參對急慢性肝損傷有明顯防治作用，可抑制或減輕肝細(xì)胞變性壞死及炎癥反應(yīng)。
(二)三七的主要化學(xué)成分有皂甙、黃酮甙和氨基酸等。主要藥理作用如下。
1、對心血管系統(tǒng)的作用(1)抗冠心病作用黃酮甙有擴張冠脈作用。而心肌耗氧量的降低，一般認(rèn)為主要由于三七皂甙擴張外周血管，降低動脈血壓，而使心臟負(fù)荷降低所致。(2)抗心律失常作用三七中人參醇甙對烏頭堿、Backg2和腎上腺素誘發(fā)的心律失常都有對抗作用。
2、對血小板聚集的影響三七或其總皂甙能抑制血小板聚集，并使血液粘度降低。
(三)降香的主要藥理作用如下1、抗凝、抗血栓形成降香制劑0.14g/mkg濃度，對大白鼠體外試驗有抗血栓形成的作用，使血栓減輕。
2、其他作用降香所含的黃酮有降膽固醇作用。酚性化合物具有強烈的腎上腺素合成酶的抑制作用。苯駢吡喃衍生物具有降血脂活性。
冠心丹參分散片的主要成分為丹參、三七干浸膏與降香油。本實驗通過麻醉開胸冠脈結(jié)扎造成大鼠缺血復(fù)灌心肌損傷模型，評價大鼠冠心丹參分散片灌胃后對心肌的保護(hù)作用。本實驗中大鼠冠心丹參片給藥后血壓和KGVEDP輕度降低可能與三七皂甙擴張外周血管，降低動脈血壓，而使心臟負(fù)荷降低有關(guān)。本實驗證實冠心丹參分散片大鼠灌胃預(yù)處理可減輕缺血復(fù)灌引起的心舒縮功能、生化和組織損傷與文獻(xiàn)報道丹參和三七的抗缺血損傷結(jié)果一致。
權(quán)利要求
1.一種冠心丹參分散片，其特征在于它由活性成分丹參、三七、降香油，添加輔料配制而成，能迅速分散的口服分散片；其中活性成分丹參采用水煮醇沉、乙醇回流提取得有效成分，以丹參提取物制備分散片；三七采用乙醇回流提取有效成分，以三七提取物制備分散片；降香油采用β-環(huán)糊精包合處理，以降香包合物制備分散片；其中活性成分丹參提取物、三七提取物、降香包合物及其輔料的重量配比為丹參提取物25～30、三七提取物29～33、降香包合物6～7、輔料30～700。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種冠心丹參分散片，其特征在于輔料包括崩解劑、填充劑、調(diào)味劑、潤滑劑；崩解劑選用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、預(yù)凝膠淀粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或混合物；填充劑選用微晶纖維素、淀粉、乳糖、山梨醇中的一種或混合物；調(diào)味劑選用阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊甙、甘草酸、香蘭素中的一種或混合物；潤滑劑選用硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或混合物。
3.一種冠心丹參分散片的制備方法，其特征在于由以下步驟制備取丹參用乙醇加熱回流兩次，每次回流時間1～3小時，加熱溫度為80～100℃，過濾，得丹參回流液，其藥渣加水煎煮兩次，每次時間1～3小時，用乙醇冷藏處理兩次，冷藏溫度為-10～4℃，每次冷藏時間12～24小時，與丹參回流液合并，過濾，濾液與丹參回流液合并，濃縮干燥，得丹參提取物；取三七用乙醇加熱回流兩次，每次回流時間1～3小時，合并回流液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮干燥，得三七提取物；降香油用無水乙醇稀釋，加β-環(huán)糊精水溶液，攪拌后靜置冷藏，濾過，濾餅用少量石油醚洗滌，洗滌溫度30～40℃，40～45℃干燥8～12小時，干燥后得降香包合物；加入輔料充分混勻，干法壓制成片，包裝即得冠心丹參分散片；其中丹參與乙醇重量配比為1∶8～12，乙醇的含醇量為70～95％；其中三七與乙醇重量配比為1∶4～7，乙醇的含醇量為70～90％；其中活性成分丹參提取物、三七提取物、降香包合物及其輔料的重量配比為丹參提取物25～30、三七提取物29～33、降香包合物6～7、輔料30～700。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種冠心丹參分散片的制備方法，其特征在于輔料包括崩解劑、填充劑、調(diào)味劑、潤滑劑；崩解劑選用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、預(yù)凝膠淀粉、十二烷基硫酸鈉中的一種或混合物；填充劑選用微晶纖維素、淀粉、乳糖、山梨醇中的一種或混合物；調(diào)味劑選用阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊甙、甘草酸、香蘭素中的一種或混合物；潤滑劑選用硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種冠心丹參分散片的制備方法，其特征在于冠心丹參分散片可包衣，包衣材料選用歐巴代。
6.權(quán)利要求1或3所述的一種冠心丹參分散片在治療氣滯血瘀所致的胸悶，胸痹、心悸氣短以及冠心病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種冠心丹參分散片及其制備方法。一種冠心丹參分散片由活性成分丹參、三七、降香油，添加輔料配制而，其中活性成分丹參采用水煮醇沉、乙醇回流提取得有效成分；三七采用乙醇回流提取有效成分；降香油采用β－環(huán)糊精包合處理；其中活性成分丹參提取物、三七提取物、降香包合物及其輔料的重量比為丹參提取物25～30、三七提取物29～33、降香包合物6～7、輔料30～700。丹參用乙醇加熱回流兩次，得丹參回流液，其藥渣加水煎煮兩次，用乙醇冷藏處理兩次，與丹參回流液合并，濃縮干燥，得丹參提取物；三七用乙醇加熱回流兩次，濃縮干燥，得三七提取物；降香油用無水乙醇稀釋，加β－環(huán)糊精水溶液，攪拌后靜置冷藏，干燥后得降香包合物；加入輔料，干法壓制成片，即得冠心丹參分散片。
文檔編號A61P9/10GK1872147SQ20061003961
公開日2006年12月6日 申請日期2006年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者張國清 申請人:張國清