專利名稱：一種含泰樂菌素的混懸注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及獸用抗生素藥，尤其涉及一種含泰樂菌素的混懸注射液及其制備方 法。
背景技術(shù)：
泰樂菌素(Tylosin)是由弗氏鏈球菌產(chǎn)生的一種大環(huán)內(nèi)酯類動(dòng)物專用型抗生 素，其是由主要的4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物組成的混合物，有tylosin A( >80%), Tylosin B(desmycosin) ,tylosin C(macrocin)和tylosin D，這四種成分占全部藥物的百分比不能 少于90%。主要作用于革蘭氏陽性細(xì)菌和支原體，對(duì)部分革蘭氏陰性細(xì)菌、螺旋體、家畜球 蟲和某些真菌都有不同程度地抑制作用。泰樂菌素的強(qiáng)抗支原體特性使其成為治療畜禽支 原體疾病的首選藥物，能有效預(yù)防和治療雞支原體病和豬喘氣病。雖然泰樂菌素在國內(nèi)外已經(jīng)應(yīng)用多年，而且國內(nèi)外也已經(jīng)有很多廠家批量生產(chǎn)的 泰樂菌素制劑，但研究其長(zhǎng)效制劑的廠家并不多，在國內(nèi)外也較少相關(guān)報(bào)道。目前國內(nèi)外生 產(chǎn)的泰樂菌素注射劑一般都要求一天注射兩次才能夠在動(dòng)物體內(nèi)維持有效的血藥濃度。在 這種情況下研制開發(fā)泰樂菌素的緩釋劑具有重要的臨床意義?；鞈覄?suspensions)系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成 的非均勻的液體制劑。混懸劑中藥物微粒一般在0. 5 10 μ m之間，小者可為0. 1 μ m，大者 可達(dá)50 μ m或更大。為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用，可以考慮將藥物制成混懸劑?；鞈覄┑闹苽浞椒òǚ稚⒎ê湍鄯?。分散法是將固體藥物粉碎、研磨成符合 混懸劑要求的微粒，再分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑。凝聚法是借助物理方法或化學(xué)方法 將離子或分子狀態(tài)的藥物在分散介質(zhì)中聚集制成混懸劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含泰樂菌素的混懸注射液，以增強(qiáng)療效，降低產(chǎn)品成 本，降低毒副作用，提高制劑的穩(wěn)定性和藥物的生物利用度、生物相容性以及其緩釋效果。 本發(fā)明的另一目的是提供所述混懸注射液的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的含泰樂菌素的混懸注射液的技術(shù)方案為其注射液 具體組成為(a)活性成分 10 % -30 % (W/V) ； (b)助懸劑 0. 2% -1% (W/V) ； (c)表面活性劑 0. 1-0. 25% (W/V) ； (d)絮凝劑 0.4-1% (W/V) ； (e)pH 調(diào)節(jié)劑 5-20%; (f)水加至 100%。必 要時(shí)加入防腐劑、助流劑等助劑?；钚猿煞旨丛纤巸?yōu)選酒石酸泰樂菌素。通過凝聚法制備，酒石酸泰樂菌素溶于水呈酸性，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至 7. 0-8. 0，使泰樂菌素凝聚析出，形成泰樂菌素顆粒?？梢酝ㄟ^勻漿攪拌、研磨、膠體磨研磨等方法，獲得均勻顆粒混懸注射液。本發(fā)明所述混懸注射液的制備方法，包括如下步驟(a)將所需助懸劑、表面活性劑、絮凝劑用水溶解；(b)加入處方量的酒石酸泰樂菌素，溶解；(c)緩慢向(b)所得的溶液 中滴加PH調(diào)節(jié)劑，同時(shí)攪拌；(d)加水及其他助劑至全量，攪勻即得含泰樂菌素的混懸注射 液。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明首次以水溶性泰樂菌素原料藥，以水為分散介質(zhì)，通 過凝聚法獲得一種含泰樂菌素的混懸劑，該方法制備工藝簡(jiǎn)單易行，無需特殊設(shè)備，成本較 低。所獲制劑以水為分散介質(zhì)，解決了常規(guī)注射劑使用有機(jī)溶劑引發(fā)的刺激性問題，動(dòng)物 順應(yīng)性好。尋找到合適的組分配方及精確比例，采用簡(jiǎn)單易行的制備方法成功制備得到泰 樂菌素混懸注射液，制劑在體內(nèi)形成藥物貯庫，發(fā)揮緩釋長(zhǎng)效作用，可應(yīng)用于獸用長(zhǎng)效注射 劑，其穩(wěn)定性好，生物相容性好，具延緩吸收效果，為我國獸醫(yī)臨床更好地利用泰樂菌素提 供了一種新的制劑。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)例予以說明本發(fā)明，但實(shí)例不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1 20%泰樂菌素混懸注射液處方泰樂菌素20% (W/V)羧甲基纖維素鈉0.5% (W/V)吐溫-800. 1 % (W/V)枸櫞酸鈉0.5% (W/V)1，2_ 丙二醇10% (W/V)INNaOH至 pH 7. 0對(duì)羥基苯甲酸甲酯0. 18%(W/V)對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.02% (W/V)注射用水加至100% (V/V)制備將羧甲基纖維素鈉、吐溫-80、枸櫞酸鈉用水溶脹、溶解；加入處方量的酒石酸泰 樂菌素，攪拌溶解；緩慢滴加IN NaOH，至pH 7. 0，得到白色乳狀溶液，同時(shí)攪拌；加入處方 量的其他助劑，加水至全量，即得泰樂菌素混懸注射液。實(shí)施例2 本發(fā)明泰樂菌素混懸注射液質(zhì)量研究與應(yīng)用試驗(yàn)1、質(zhì)量評(píng)價(jià)本發(fā)明泰樂菌素混懸劑在放置30min未見分層，放置3h后沉降體積比為91 %，說 明混懸液沉降速度較慢；重新分散性試驗(yàn)結(jié)果表明混懸液振搖后易分散，不結(jié)塊；混懸液 藥物顆粒粒徑介于2. 5 15 μ m者占86. 9%;大于15 μ m者占8. 8%;符合混懸注射液的要 求。2、穩(wěn)定性試驗(yàn)該制劑在(4500士500) LX強(qiáng)光照射10天的條件下，制劑的外觀色澤始終保持為乳 白色，一天后的沉降比不再變化，有效成分TylosinA的含量下降范圍在1.9% 2. 25%之 間，未檢測(cè)到降解產(chǎn)物，PH值從第一天開始有所下降，但下降幅度最大僅為0. 22。說明該制 劑對(duì)光穩(wěn)定。該制劑溫度30 士 2°C，相對(duì)濕度75 士 5 %的條件6個(gè)月溫濕加速試驗(yàn)中下，三批 樣品中有一批在第6個(gè)月時(shí)開始色澤稍微變黃，其他樣品色澤始終保持為乳白色。制劑的沉降比一天后就不再變化，有效成分TylosinA的含量下降范圍在1. 6% 1. 94%之間，未 檢測(cè)到降解產(chǎn)物，PH值從第一天開始有所下降，但下降幅度最大僅為0. 32，在允許范圍內(nèi)。3、安全性評(píng)價(jià)泰樂菌素混懸注射液給豬肌肉內(nèi)注射后，豬只精神與食欲均正常，動(dòng)物無臨床可 見興奮與抑制癥狀，注射部位無炎癥變化。注射部位病理切片結(jié)果顯示由泰樂菌素混懸注 射液引起的病理變化，如水腫、壞死以及炎性細(xì)胞聚集較輕，說明本混懸注射液刺激性小， 對(duì)肌肉組織損傷較小。泰樂菌素混懸注射液按推薦劑量對(duì)豬給藥后，對(duì)豬的各項(xiàng)生理指標(biāo) 和生化指標(biāo)未見顯著影響，對(duì)豬的大腦、淋巴結(jié)、心臟、腎臟、脾臟、肺臟、肝臟和胃等各部位 組織也均無明顯的病理學(xué)影響。綜合評(píng)估，該混懸注射液使用安全。4、藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)以實(shí)施例1的20%泰樂菌素混懸注射液為例。健康長(zhǎng)白X大白X杜洛克雜交豬 6頭，隨機(jī)分為3組，每組2頭。按拉丁方設(shè)計(jì)靜注進(jìn)口泰樂菌素注射液、肌注進(jìn)口泰樂菌素 注射液和肌注泰樂菌素混懸注射液，每頭豬兩次給藥時(shí)間間隔為10天。給藥劑量為IOmg/ kg b.w.。按設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采血，采用乙腈-高氯酸鈉緩沖液(34.5 65. 5) (pH 3.0) 為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為290nm，流速為1. 5ml/min，柱溫35°C，反相高效液相色譜紫外檢測(cè) 器檢測(cè)血漿中泰樂菌素的濃度。采用非房室模型分析法之一的統(tǒng)計(jì)矩分析處理藥時(shí)數(shù)據(jù)， 得出相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表1所示。表1肌注進(jìn)口 20%泰樂菌素注射液和自制20%泰樂菌素混懸注射液的主要藥動(dòng)
學(xué)參數(shù)
權(quán)利要求
一種含泰樂菌素的混懸注射液，其特征在于注射液具體組成為(a)活性成分10％ 30％(W/V)；(b)助懸劑0.2％ 1％(W/V)；(c)表面活性劑0.1 0.25％(W/V)；(d)絮凝劑0.4 1％(W/V)；(e)pH調(diào)節(jié)劑5 20％；(f)水加至100％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含泰樂菌素的混懸注射液，其特征在于所述活性成分包括泰 樂菌素的酒石酸鹽或/和磷酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含泰樂菌素的混懸注射液，其特征在于通過凝聚法制備，酒 石酸泰樂菌素溶于水呈酸性，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至7. 0-8. 0，使泰樂菌素凝聚析出，形成 泰樂菌素顆粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含泰樂菌素的混懸注射液，其特征在于通過勻漿攪拌、研磨、 膠體磨研磨，獲得均勻顆?；鞈易⑸湟?。
5.一種權(quán)利要求1所述混懸注射液的制備方法，包括如下步驟(a)將所需助懸劑、表面活性劑、絮凝劑用水溶解；(b)加入處方量的酒石酸泰樂菌素，溶解；(c)緩慢向(b)所得的溶液中滴加pH調(diào)節(jié)劑，同時(shí)攪拌；(d)加水及其他助劑至全量，攪勻即得含泰樂菌素的混懸注射液。
全文摘要
一種含泰樂菌素的混懸注射液及其制備方法，屬于獸用抗生素藥及制備方法和應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。注射液組成為(a)藥物活性成分；(b)助懸劑；(c)表面活性劑；(d)絮凝劑；(e)pH調(diào)節(jié)劑；(f)水，必要時(shí)加入防腐劑等助劑。含泰樂菌素的混懸注射液選用水溶性原料藥，采用凝聚法析出藥物，制成均勻顆粒的水性混懸注射液，該方法制備工藝簡(jiǎn)單易行，無需特殊設(shè)備，成本較低。所獲制劑以水為分散介質(zhì)，解決了常規(guī)注射劑使用有機(jī)溶劑引發(fā)的刺激性問題，動(dòng)物順應(yīng)性好。制備得到泰樂菌素混懸注射液，在體內(nèi)形成藥物貯庫，發(fā)揮緩釋長(zhǎng)效作用，可應(yīng)用于獸用長(zhǎng)效注射劑，其穩(wěn)定性好，生物相容性好，具延緩吸收效果。
文檔編號(hào)A61K9/10GK101933901SQ20101026214
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2010年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月24日
發(fā)明者張影純, 曾振靈, 楊艷玲, 程懷靈, 董斌, 陳浩文, 黃顯會(huì) 申請(qǐng)人:廣州惠華動(dòng)物保健品有限公司;華南農(nóng)業(yè)大學(xué)