一種提高磷酸泰樂菌素穩(wěn)定性的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬抗生素藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種可有效提高磯酸泰樂菌素穩(wěn)定性的 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰樂菌素是一種禽、畜專用的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，是從弗氏鏈霉菌的培養(yǎng)液中獲 得的A、B、C、D四個組分的混合物，其中；A組分為泰樂菌素OYlosin)，B組分為脫碳糖泰 樂菌素（值esmycosin)，C組分為大菌素（Macrosin)，D組分為雷洛菌素Gtelomycin) W及結(jié)構(gòu)類似物拉克亭菌素。W上四個組分中，除雷洛菌素外其它組分在試管內(nèi)均有抗菌 活性，而泰樂菌素A組分在體內(nèi)證實有較高活性。泰樂菌素及其衍生物具有很高的殺菌活 性，是世界公認(rèn)治療和預(yù)防畜禽支原體感染的首選藥物。
[0003] 目前，國內(nèi)泰樂菌素的一般提取工藝是：泰樂菌素發(fā)酵液預(yù)處理后經(jīng)板框過濾獲 得發(fā)酵濾液，用己酸下醋對發(fā)酵濾液進行萃取得富含泰樂菌素的有機相，再用酸水進行反 萃取，經(jīng)中和、脫色、濃縮和噴霧干燥后得磯酸泰樂菌素精品。
[0004]磯酸泰樂菌素一般W預(yù)混劑的形式添加到動物飼料當(dāng)中，來預(yù)防動物疾病。然而， 在磯酸泰樂菌素產(chǎn)品生產(chǎn)后，要經(jīng)歷銷售、運輸、加工成預(yù)混劑、再銷售運輸，然后經(jīng)過一個 相當(dāng)長的儲存期才會被養(yǎng)殖戶使用。所W磯酸泰樂菌素的穩(wěn)定性非常重要。此外，磯酸泰 樂菌素被添加到飼料的過程當(dāng)中，由于加工工序環(huán)境的影響（比如潮濕、加熱)，產(chǎn)品質(zhì)量也 會遭受到相當(dāng)大的破壞。
[0005] 事實上，磯酸泰樂菌素是一種極其不穩(wěn)定的抗生素。實驗研究表明，在4(TC的條件 下，磯酸泰樂菌素的A組分和生物效價一個月內(nèi)可W下降7~10% ;在常溫下，磯酸泰樂菌 素的A組分和生物效價在8~10個月后將達不到藥典標(biāo)準(zhǔn)，該意味著磯酸泰樂菌素的穩(wěn)定 期只有8~10個月。該對于磯酸泰樂菌素在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用是一個嚴(yán)峻的考驗。
[0006]所W非常有必要采用某些方法來提高磯酸泰樂菌素的穩(wěn)定性。公開號為US4048268A的美國專利報道了W大豆粉、玉米粉、高梁粉、小麥粉等為載體，將磯酸泰樂菌 素與載體混合；再W淀粉、明膠等作為粘合劑進行包衣，制成預(yù)混劑可W提高磯酸泰樂菌素 的穩(wěn)定性。但該方法提高磯酸泰樂菌素穩(wěn)定性的效果并不是很好。又如公開號為US5468735 的美國專利報道了提高磯酸泰樂菌素預(yù)混劑抑值的方法來提高預(yù)混劑的穩(wěn)定性。該兩個 專利都是通過預(yù)混劑的生產(chǎn)來解決磯酸泰樂菌素穩(wěn)定性問題，但是如前所言，磯酸泰樂菌 素產(chǎn)品生產(chǎn)后，還會經(jīng)歷一個相當(dāng)長的時期才會被制成預(yù)混劑，所W還是需要有方法來確 保磯酸泰樂菌素產(chǎn)品本身的穩(wěn)定性。
[0007] 文獻《Sl:udyofthest油ilityoft}dosinAinaqueoussolutions》和 《Isolationofdecompositionproductsoftylosinusingliquidchromatography》 的研究表明，磯酸泰樂菌素的穩(wěn)定性非常依賴于產(chǎn)品的抑值、及溫度，本發(fā)明的發(fā)明人實 驗研究表明，磯酸泰樂菌素成品的穩(wěn)定性還非常依賴于產(chǎn)品的干燥失重。磯酸泰樂菌素不 穩(wěn)定的主要原因是；在整個磯酸泰樂菌素所處的環(huán)境系統(tǒng)中，在微量或極微量氨離子的作 用下，磯酸泰樂菌素A組分會脫去一個碳霉糖形成脫碳霉糖磯酸泰樂菌素(泰樂菌素B組 分)。在該個系統(tǒng)中，產(chǎn)品的pH值決定了整個體系中氨離子含量的高低，對磯酸泰樂菌素的 降解速度有著決定性的影響；磯酸泰樂菌素降解反應(yīng)需要W水為媒介，而整個體系的含水 量取決于產(chǎn)品的干燥失重程度，所W磯酸泰樂菌素產(chǎn)品的穩(wěn)定性也非常依賴于產(chǎn)品的干燥 失重；磯酸泰樂菌素的降解反應(yīng)速率對溫度非常敏感，溫度越高則降解反應(yīng)越快。
[0008] 在上面H個影響因素中，溫度對穩(wěn)定性的影響主要是指磯酸泰樂菌素產(chǎn)品在儲 存、運輸過程所處的環(huán)境溫度。溫度越高、則磯酸泰樂菌素的穩(wěn)定性越差，發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)， 磯酸泰樂菌素的A組分在5C下基本穩(wěn)定，在25C下1個月后降解約1%，而在4(TC下則一 個月就降解約8%。但是保持低溫儲存運輸?shù)某杀咎?，科研人員基本上無法利用磯酸泰樂 菌素在低溫下穩(wěn)定該個特性。另外，磯酸泰樂菌素產(chǎn)品的干燥失重越小，則產(chǎn)品的含水率越 低，穩(wěn)定性越高。但是干燥失重該個指標(biāo)取決于磯酸泰樂菌素產(chǎn)品噴霧干燥的溫度，噴霧干 燥溫度越高則產(chǎn)品的干燥失重越低，然而不幸的是，由于磯酸泰樂菌素產(chǎn)品對溫度的敏感 性，噴霧干燥溫度上升將會使產(chǎn)品質(zhì)量受到更大的破壞。所W，通過提高磯酸泰樂菌素的抑 值來提高其穩(wěn)定性一個比較可行的途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對上述現(xiàn)有磯酸泰樂菌素產(chǎn)品在制備、存膽、運輸和應(yīng)用等過程中的特性和不 足，發(fā)明人旨在提供一種提高磯酸泰樂菌素穩(wěn)定性的方法，擬通過提高磯酸泰樂菌素的抑 值，從而大大提高磯酸泰樂菌素的穩(wěn)定性。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過W下技術(shù)方案得W實施的： 一種提高磯酸泰樂菌素穩(wěn)定性的方法，包括在磯酸泰樂菌素生產(chǎn)過程中，在噴霧干燥 工序之前的水溶液中加入W磯酸泰樂菌素質(zhì)量計的1. 0~10. 0%的堿或強堿弱酸鹽，W提 高磯酸泰樂菌素的抑值。堿或鹽的加入量太少則磯酸泰樂菌素產(chǎn)品所提高的抑值太少， 對產(chǎn)品穩(wěn)定性改善效果不明顯；若加入的量太多，則磯酸泰樂菌素產(chǎn)品的抑值過高，根據(jù) 《StudyofthestabilityoftylosinAinaqueoussolutions》石升究，過商的pH值一樣 不利于產(chǎn)品的穩(wěn)定性；此外，過高的抑值會使產(chǎn)品的抑不符合藥典的要求。
[0011] 作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的一種提高磯酸泰樂菌素穩(wěn)定性的方法，其中，加 入的堿為氨氧化軸或氨氧化鐘；強堿弱酸鹽包括磯酸H鐘、磯酸氨二鐘、碳酸鐘、碳酸軸。該 些堿或鹽對動物副作用很小，價格低廉，比較適合作為輔助磯酸泰樂菌素產(chǎn)品的輔助添加 物。
[0012] 作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的一種提高磯酸泰樂菌素穩(wěn)定性的方法，其中，加 入W磯酸泰樂菌素質(zhì)量計的2. 0~5. 0%的堿或強堿弱酸鹽。該樣可W使磯酸泰樂菌素產(chǎn) 品處于一個最穩(wěn)定的抑值范圍內(nèi)。
[0013] 作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的一種提高磯酸泰樂菌素穩(wěn)定性的方法，其中，在 加入堿或強堿弱酸鹽時，磯酸泰樂菌素水溶液的溫度應(yīng)控制在5~2(TC之間。防止在磯酸 泰樂菌素溶液在調(diào)抑過程中因溫度太高結(jié)晶析出。
[0014] 作為優(yōu)選方案，根據(jù)本發(fā)明所述的一種提高磯酸泰樂菌素穩(wěn)定性的方法，其中，磯 酸泰樂菌素噴霧干燥工序之前的水溶液由如下途徑獲得：泰樂菌素發(fā)酵濾液用有機溶劑萃 取、再用磯酸水溶液反萃取獲得水提液，水提液用氨氧化巧調(diào)pH值到5. 5~6. 5,再經(jīng)活性 炭脫色過濾、吹溶媒、濃縮或不濃縮形成噴霧干燥工序之前的水溶液。
[0015] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有W下優(yōu)點： 目前國內(nèi)外生產(chǎn)的磯酸泰樂菌素產(chǎn)品穩(wěn)定性差，解決產(chǎn)品穩(wěn)