專利名稱：一種治療乙肝殘留黃疸的中藥組合物、片劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥組合物、劑型及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療乙肝殘留黃疸的中藥組合物、片劑及制備方法。

背景技術(shù)：
我國是病毒性肝炎大國，共有1.2億以上長期攜帶乙型肝炎病毒(HBV)，每年死于HBV感染相關(guān)的肝病人數(shù)約28萬例。病毒性肝炎治療以抗病毒為主，但臨床上常見在慢性病程進展期出現(xiàn)黃疸持久不退，嚴重者導致肝硬化，甚至肝衰竭，退除黃疸可延緩病毒性肝病病程，改善患者生存質(zhì)量。目前退黃藥物主要包括西藥熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、茴三硫、門冬氨酸鉀鎂等，但是均因治療成本高，療效不顯著，副作用大，不能長期服用。中醫(yī)藥在治療肝炎后殘留黃疸中具有較大的優(yōu)勢。


發(fā)明內(nèi)容
中醫(yī)理論中《金匱要略》曰“黃家所得，從濕得之”。黃疸病機屬濕，肝炎后期，濕邪大部分已被清化，肝體已漸復，但肝用未痊。失于疏泄，殘留濕邪流注于絡(luò)脈，壅聚生熱，瘀熱未行故仍有殘黃。肝硬化久病入絡(luò)，瘀熱不行，易釀濕生熱，亦有久留不去之殘黃，臨床可見口粘、尿黃、苔膩等濕阻之癥及脅肋脹悶疼痛，唇舌紫暗，爪甲不華絡(luò)瘀之證。濕性陰柔粘膩，難以速清，邪滯日久，盤踞絡(luò)脈。絡(luò)為濕注，不能流行氣血，故可見脅肋脹悶疼痛，唇舌紫暗，爪甲不華之證。濕阻絡(luò)脈，氣化不行，又易重生濕氣故臨床上可見口苦、尿黃、苔膩之證。
本發(fā)明的目的是為了解決目前用于退除黃疸藥物的上述缺點，以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)提出了一種治療乙肝殘留黃疸的中藥組合物。
本發(fā)明的另一個目的是公開了上述治療乙肝殘留黃疸中藥組合物的片劑。
本發(fā)明的第三個目的在于公開了上述治療乙肝殘留黃疸中藥片劑的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下 一種治療乙肝殘留黃疸的中藥組合物，其中所述中藥組合物主要由黃連、青黛、白礬和郁金制成，其中各成分的重量比為黃連∶青黛∶白礬∶郁金＝2∶2∶1∶1。
上述技術(shù)方案中所述的中藥組合物，其中所述各成分的重量配比為黃連125g、青黛125g、白礬62.5g和郁金62.5g。
一種治療乙肝殘留黃疸的中藥片劑，它是由活性成分和藥學上可接受的載體組成，其中所述活性成份為權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物。
上述技術(shù)方案中所述的中藥片劑，其中所述載體為淀粉和糖粉。
上述技術(shù)方案中所述的中藥片劑，其中所述淀粉和糖粉的質(zhì)量比為1∶1。
上述技術(shù)方案中所述的中藥片劑的制備方法，包括下述步驟 (1)、以重量比為黃連∶青黛∶白礬∶郁金＝2∶2∶1∶1的比例稱取原料藥； (2)、將步驟(1)中稱取的原料藥粉碎，過20～400目篩，與藥學上可接受的載體混合均勻，過18目篩，制粒、壓片即得中藥片劑。
上述技術(shù)方案中所述的中藥片劑的制備方法，其中步驟(2)中所述的載體為質(zhì)量比為1∶1的淀粉和糖粉。
本發(fā)明由黃連、青黛、白礬、郁金四味藥組成，其中以黃連為君，清化濕濁壅熱；絡(luò)中濕邪不除則壅熱不解，故以青黛、白礬為臣入絡(luò)搜濕；郁金辛香走竄直透絡(luò)脈，且有祛除穢濕之功，以為佐使；諸藥合用，絡(luò)脈得宣通，濕濁可清化，殘黃自去。
本發(fā)明的中藥片劑口服，一次4片，一日兩次。
本發(fā)明具有以下有益效果 1、本發(fā)明能夠?qū)ｉT降低臨床病人體內(nèi)低濃度殘留黃疸； 2、本發(fā)明中所采用的原料藥均為市場上的普通藥材，與目前所使用的西藥相比不會給患者的治療帶來經(jīng)濟負擔，從而免去了患者的后顧之憂； 3、本發(fā)明藥物對慢性乙型病毒肝炎殘留的黃疸具有良好的治療效果。

具體實施例方式 為使本發(fā)明的技術(shù)方案便于理解，以下結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步的說明。
實施例1中藥組合物的制備 稱取干燥的黃連125g、青黛125g、白礬62.5g和郁金62.5g，對稱取的原料藥進行粉碎后混合均勻，即得中藥組合物。
實施例2中藥組合物片劑的制備 將按照實施例1的步驟獲得中藥組合物進行粉碎后過20～400目篩，然后將中藥組合物與藥學上可接受的淀粉與糖粉混合物(淀粉和糖粉之間的質(zhì)量比為1∶1)混合均勻，以水潤濕，制粒，壓片即得本發(fā)明中藥組合物片劑。
實施例3中藥組合物片劑的制備 本實施例的操作步驟和實施例2相同，區(qū)別在于以水潤濕，制粒后，過18目篩后，加硬脂酸鎂，攪拌均勻后壓片。
以下通過本發(fā)明所述的治療乙肝殘留黃疸的中藥片劑(以下稱殘黃片)的藥效學試驗來進一步闡述本發(fā)明所具有的有益效果。
試驗例1治療慢性病毒性乙型肝炎臨床試驗 一、診斷標準 (一)西醫(yī)診斷標準參照1995年北京全國傳染病寄生蟲病學術(shù)會議修訂《病毒性肝炎防治方案)》有關(guān)慢性病毒性乙型肝炎的診斷標準。
(二)中醫(yī)診斷標準 1、中醫(yī)癥候濕阻絡(luò)瘀癥 2、辨證標準(1)口干苦不欲飲；(2)協(xié)肋脹悶疼痛；(3)爪甲不華；(3)尿黃便不爽；(4)唇舌紫暗；苔薄或膩；(5)脈弦或細澀。
二、病例納入標準 (1)臨床試驗用藥前2周內(nèi)診查符合上述″慢性乙型病毒性肝炎″診斷標準。
(2)臨床試驗用藥1周內(nèi)辨證符合上述″濕阻絡(luò)瘀癥″辨證標準者 (3)ALT、AST＜正常3倍以下，17.1umol/L＜TBIL＜51.3umol/L。
(4)年齡18-65歲。
(5)試驗前2周內(nèi)停用曾采用過針對上述病癥的其它治療方法。
三、病例剔除標準 (1)正在或30天內(nèi)接受其它的臨床藥物研究。
(2)不能按要求服藥或接受檢查的病人。
(3)經(jīng)過檢查證實為其它類型的肝炎(如藥物中毒性、酒精性、自身免疫性以及其它非乙型病毒性肝炎等)。
(4)嚴重的過敏反應及慢性疾病或疾病的終末期。
(5)妊娠及哺乳期的婦女。
(6)凡無法判斷療效或資料不全，療程不滿1個月者，影響療效判斷和安全性判斷者。
四、試驗方法與分組 1、方法采用隨機對照試驗方案。
2、病例來源及分組 本組病例均系住院病人，其中試驗組50例，對照組30例。
五、對照藥物選擇選用功能、主治與本觀察新藥基本相似的部頒標準陽性藥″熊膽膠囊″。
六、試驗用藥 1、觀察藥物本發(fā)明藥物殘黃片 2、對照藥物熊膽膠囊(陽性藥)(黑龍江黑寶藥業(yè)集團制藥廠)，規(guī)格0.25g/粒，批號961209。
七、隨機設(shè)計采用隨機數(shù)字表法。
八、用藥方法 劑量治療組殘黃片4片/次2/日 對照組熊膽膠囊4粒/次2/日 療程4-8周 給藥途徑口服。
用藥4周TBIL仍不下降者可停改治療， 九、觀察項目及指標 1、安全性指標治療前及治療結(jié)束時各查一次腎功(BUN，Cr)、ECG及血、尿、便常規(guī)。
2、治療前及治療結(jié)束時查肝脾彩色多普勒B超檢查。
3、肝功(ALT，AST，TBIL，DBIL，A/G，PT/PA)，肝炎病原學等實驗室指標于治療前及結(jié)束時至少各查一次，但肝功在治療過程中可根據(jù)病情定期復查。
十、療效 療效判定標準參照″中藥新藥治療黃疸的臨床研究指導原則，療效判定標準，分痊愈，顯效，有效，無效。
1、痊愈癥狀消失，皮膚、鞏膜黃染及體征消失，肝功能恢復正常，血清總膽紅素降至17umol/L以下。
2、顯效癥狀明顯改善，皮膚、鞏膜黃染及體征大有好轉(zhuǎn)，血清總膽紅素降至17-25.5umol/L。
3、有效癥狀有所改善，皮膚、鞏膜黃染及體征好轉(zhuǎn)，血清總膽紅素降至25.6-34umol/L。
4、無效癥狀無改善，體征、血清膽紅素無變化，甚或加重。
十一、資料統(tǒng)計學處理 采用SAS軟件數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)中的X2檢驗進行數(shù)據(jù)處理。
十二、結(jié)果 入選人數(shù)治療組50例，對照組30例，治療組中男性42例，女性8例，平均年齡36.8±12.5歲(18-55歲)，對照組男性25例，女5例，平均年齡35.9±11.7歲(19-59歲)。
一、治療前組間可比性分析 (一)治療前組間性別、年齡可比性分析見表1 表1、治療前兩組性別和年齡分布情況性別 年齡 例數(shù)X2 P值 X2 P值男 女 男∶女18～2021～ 30～ 40～ 50～60 治療組50 42 8 5.25∶1 214 21 103 0.06 0.814 0.060.999 對照組30 25 5 5∶1 18 13 62 經(jīng)X2檢驗，P＞0.05，治療組與對照組性別及年齡無顯著性差異，有可比性。
(二)治療前組間病情可比性分析見表2 表2、兩組間病情分布情況 輕 度 中 度 重 度 例數(shù) 例 百分比(％) 例 百分比(％) 例 百分比(％) X2P值 治療組50 18 (36.00) 26 (52.00)6(14.00) 對照組30 11 (36.67) 15 (50.00)4(13.33)0.04 0.978 經(jīng)X2分析，P＞0.05，治療組與對照組病情比較無顯著性差異，有可比性。
二、療效分析總療效對比分析見表3 表3、兩組間總療效對比分析情況 痊 愈 顯效 有效 無效 例數(shù) 例 百分比(％) 例 百分比(％) 例 百分比(％) 例 百分比(％) X2 P值 治療組50 18(36.00) 18(36.00) 5(10.00) 9(18.00) 對照組308(26.67) 10(33.33) 5(16.67) 7(23.33) 1.47 0.688 經(jīng)X2分析，兩組總療效比較P＞0.05，治療組治療慢性病毒性乙型肝炎的總療效與對照組相比無顯著性差異。
試驗例2本發(fā)明急性毒性試驗 一、試驗材料 動物昆明種小鼠，體重21-24g，雌雄各半，軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心提供<軍醫(yī)動字>BDW95007； 藥物本發(fā)明片劑，含0.375g生藥/片 二、方法 1、LD50計算采用改良寇氏法，將小鼠隨機分成5組，每組10只，雌雄各半，將殘黃片加蒸餾水溶解，配成最大濃度，按小鼠最大允許容量給藥，所給劑量按生藥量依次為18，14.4，11.5，9.2，7.4(g.kg-1)，在動物禁食(不禁水)18小時后，一日內(nèi)分兩次給藥(間隔半小時)，每次0.5ml，觀察動物死亡情況。
2、最大耐受劑量測定(MTD值)取小鼠20只，雌雄各10只。將殘黃片加蒸餾水溶解，配成最高濃度，按動物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽動為準。在動物禁食(不禁水)18小時后，一日內(nèi)分兩次給藥(間隔半小時)，每次0.5ml(每ml含生藥0.36g)，總藥量為18g生藥/kg.d，相當臨床成人50Kg體重用量的300倍。給藥后連續(xù)觀察7天。
三、試驗結(jié)果 在LD50計算中當用最大允許濃度和最大允許容量給予小鼠時(18g/Kg.d)，未見小鼠死亡，即未測出LD50，只可求最大耐受劑量，在7天觀察期中，動物其食欲、活動、毛色、精神狀態(tài)等皆正常，發(fā)育正常，未見有死亡。即選用相當于臨床劑量的300倍藥量，并無不良反應發(fā)生，表明急性毒性極小，MTD＞18g/Kg.d。
以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實施例，并非對本發(fā)明作任何形式上和實質(zhì)上的限制，凡熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當可利用以上所揭示的技術(shù)內(nèi)容，而作出的些許更動、修飾與演變的等同變化，均為本發(fā)明的等效實施例；同時，凡依據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)對以上實施例所作的任何等同變化的更動、修飾與演變，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療乙肝殘留黃疸的中藥組合物，其特征在于所述中藥組合物主要由原料藥黃連、青黛、白礬和郁金制成，其中各成分的重量比為黃連∶青黛∶白礬∶郁金＝2∶2∶1∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于所述各成分的重量配比為黃連125g、青黛125g、白礬62.5g和郁金62.5g。
3.一種治療乙肝殘留黃疸的中藥片劑，它包括活性成分和藥學上可接受的載體，其特征在于所述活性成份為權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥片劑，其特征在于所述載體為淀粉和糖粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的中藥片劑，其特征在于所述淀粉和糖粉的質(zhì)量比為1∶1。
6.權(quán)利要求3～5中任一權(quán)利要求所述的中藥片劑的制備方法，包括下述步驟
(1)、以重量比為黃連∶青黛∶白礬∶郁金＝2∶2∶1∶1的比例稱取原料藥；
(2)、將步驟(1)中稱取的原料藥粉碎，過20～400目篩，與藥學上可接受的載體混合均勻，過18目篩，制粒、壓片即得中藥片劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的載體為質(zhì)量比為1∶1的淀粉和糖粉。
全文摘要
本發(fā)明一種治療乙肝殘留黃疸的中藥組合物、片劑及制備方法，屬于中藥制劑及制備方法技術(shù)領(lǐng)域。所述中藥組合物主要由原料藥黃連、青黛、白礬和郁金制成，其中各成分的重量比為黃連青黛∶白礬∶郁金＝2∶2∶1∶1；中藥片劑包括活性成分和藥學上可接受的載體，其中活性成份為中藥組合物；其中片劑是通過將原料藥粉碎，過20～400目篩，與藥學上可接受的載體混合均勻，過18目篩，制粒、壓片制得。本發(fā)明具有價格低廉，對慢性乙型病毒肝炎殘留的黃疸具有良好的治療效果的優(yōu)點。
文檔編號A61K33/06GK101822805SQ20101018820
公開日2010年9月8日 申請日期2010年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月1日
發(fā)明者韓晉, 周旭, 劉峰群, 吳素體, 易毛 申請人:中國人民解放軍第三○二醫(yī)院