專利名稱：新的蛻皮甾酮合成衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物化學(xué)，更具體地說，涉及新的蛻皮留酮合成衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
蛻皮留酮是一類天然產(chǎn)物的統(tǒng)稱，最初在昆蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，是一種具有蛻皮活性的物質(zhì)，有促進(jìn)細(xì)胞生長的作用。60年代以后人們發(fā)現(xiàn)植物界也有蛻皮留酮的存在，其在植物界的分布不僅較動物界高，而且廣，資源豐富，如牛膝、桑葉、祁州漏蘆等均含有該種物質(zhì)。 蛻皮留酮在昆蟲體內(nèi)含量極微，因此植物蛻皮留酮是目前商業(yè)用蛻皮留酮的主要來源。研究表明，蛻皮留酮有多種藥理學(xué)作用，如促進(jìn)核糖核酸和蛋白質(zhì)合成，影響糖代謝，促進(jìn)脂類代謝，免疫調(diào)節(jié)，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗氧化、活血化瘀等。楊崇仁等在中國專利申請CN U80010A(
公開日為2001年1月17日)公開了一種治療糖尿病的口服藥物，其含有藥物活性成分β -蛻皮激素和2-β -蛻皮激素乙酸酯，二者的重量比為β -蛻皮激素50-95%、2-β -蛻皮激素乙酸酯5-50%。陳秋等在中國專利申請CN 1557324Α(
公開日2004年12月四日)公開了蛻皮甾酮在制備治療胰島素抵抗藥物中的應(yīng)用。陳秋等，“蛻皮留酮對!fepG2細(xì)胞葡萄糖消耗的影響”，《中國藥理學(xué)通報》，2005年 11期，公開了蛻皮甾酮在1 X 10_6 10_4mol. Γ1濃度范圍內(nèi)可使H印G2細(xì)胞的葡萄糖消耗量增加(44% 77%)；蛻皮留酮的降糖效能隨著培養(yǎng)液中葡萄糖濃度的升高而降低；胰島素對蛻皮留酮的降糖作用沒有明顯的影響。蛻皮留酮沒有刺激β TC3細(xì)胞胰島素分泌的作用，表明蛻皮留酮可通過肝細(xì)胞發(fā)揮非胰島素依賴的降糖作用，但不能刺激胰島素的分泌。陳秋等，“蛻皮留酮對胰島素抵抗H印G2細(xì)胞胰島素受體表達(dá)的影響”，《山東醫(yī)藥》，2008年04期，公開了 1 X 10_5mOl/L蛻皮甾酮可使IRH印G2細(xì)胞hsR蛋白的表達(dá)顯著增加，表明蛻皮留酮的胰島素增敏作用可能與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子^sR蛋白的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。陳秋等，“蛻皮留酮對胰島素抵抗H印G2細(xì)胞胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白表達(dá)的影響”， 《江蘇醫(yī)藥》，2009年3期，公開了 IX 10- 蛻皮甾酮可使胰島素抵抗H印G2細(xì)胞PI3K、 GLUT-4蛋白的表達(dá)增加(P < 0. 05)，表明蛻皮甾酮的胰島素增敏作用可能與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子PI3K、GLUT-4蛋白的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。宋敏等，“蛻皮留酮對胰島素抵抗H印G2細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)研究”，《中國藥理學(xué)通報》，2009年12期，公開了蛻皮留酮對胰島素抵抗模型細(xì)胞葡萄糖消耗量的影響，表明蛻皮甾酮胰島素增敏作用靶點(diǎn)涉及多種與胰島素抵抗相關(guān)的蛋白質(zhì)和激酶。此外，ecdybase. org網(wǎng)站公開了已分離到的下蛻皮甾酮磷酸衍生物1.洸-羥基蛻皮甾酮-2-磷酸酯(THOMPSON，J. Α.等，(1987) Arch. InsectBiochem. Physiol. 4，183-190)；2. 26-羥基蛻皮甾酮- -磷酸酯(THOMPSON，Μ. J.等，(1985) Arch. InsectBiochem. Physiol. 2，227-236)；3. 20-羥基蛻皮甾酮-22-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1982) Meroids 40， 551-560)；4. 20-羥基蛻皮甾酮-3-乙酸酯 2-磷酸酯(ISAAC, R. Ε.等，(1984)Biochem. J. 231,459-464)；5. 20-羥基蛻皮甾酮-3(2)-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1983)C. R. Acad. Sci. Paris, Ser.III，296，77-80)；6. 20-羥基蛻皮甾酮-3 )-乙酸酯-22-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1983) C. R. Acad. Sci. Paris, Ser. III，296，77—80)；7.蛻皮甾酮-3-磷酸酯(TSOUPRAS, G.等，(1982) (Thesis, Strasbourg, France))；8.蛻皮甾酮-2-磷酸酯(ISAAC, R. Ε.等，(1984) Biochem. J. 217，239-243)；9.蛻皮甾酮-2，3_ 二乙酸酯-22-磷酸酯(TSOUPRAS, G.等，(1982) (Thesis, Strasbourg, France))；10.蛻皮甾酮-2-乙酸酯-3-磷酸酯(ISAAC, R. Ε.等，(1984)Biochem. J. 217， 239-243)；11.蛻皮甾酮-3 O)-乙酸酯-22-磷酸酯(ISAAC,R. Ε.等，(1984)Biochem. J. 231, 459-464)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在大量的蛻皮甾酮衍生物研究中以蛻皮甾酮類化合物中20-羥基-蛻皮留酮為基礎(chǔ)原料意想不到的制備得到了一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，水溶性好，并且其降糖活性優(yōu)異的新化合物。本發(fā)明的目的是提供一種蛻皮留酮衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供上述蛻皮留酮衍生物的制備方法。本發(fā)明的另一目的是提供包含上述蛻皮留酮衍生物的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供上述蛻皮留酮衍生物的用途。具體地說，在本發(fā)明提供的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了下面的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或溶劑化物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的藥學(xué)上可接受鹽，選自金屬鹽或有機(jī)胺或銨鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽，即式I’化合物
4.權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述化合物的制備方法，包括下列步驟 (1)以20-羥基-β -蛻皮甾酮為原料，與苯硼酸反應(yīng)得到式II化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，在步驟(6)得到式I化合物后，應(yīng)用常規(guī)的成鹽方法， 從而得到式I化合物的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，步驟O)中式III和IV化合物中RpIVIix和Ι γ 同時為甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，步驟(3)中式V中民、1 4和1 5同時為甲基或乙基；X為氯。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述步驟(1)的反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的；所述的有機(jī)溶劑可選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、或二甲亞砜；所述反應(yīng)的溫度O 50°C ；所述步驟O)中所述酸性條件是指在酸性催化劑存在的條件下，所述的酸性催化劑選自對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、或二氯化錫；所述步驟(3)中的反應(yīng)是在有機(jī)堿和活化劑存在條件下進(jìn)行的，所述的有機(jī)堿選自咪唑、N-甲基嗎啉、吡啶、或三乙胺，所述活化劑選自DMAP、或二甲基甲酰胺；所述步驟中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、或碳酸鈉，所述的過氧化物為過氧化氫；所述步驟( 反應(yīng)是在有機(jī)堿存在的條件下進(jìn)行的，所述的有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、 或咪唑。
9.一種包含權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述化合物的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述化合物在制備降糖藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或溶劑化物。此外，本發(fā)明還提供了式I化合物的制備方法、藥物組合物以及降糖用途。
文檔編號A61K31/665GK102234303SQ201010168580
公開日2011年11月9日 申請日期2010年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月7日
發(fā)明者丁寶, 夏永鵬, 張丹, 張敏, 王曉琳, 秦勇, 許栗榮, 邱宗蔭, 陳秋 申請人:重慶植恩藥業(yè)有限公司