專利名稱：一種乙酰半胱氨酸泡騰片及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有乙酰半胱氨酸的泡騰片、制備方法，以及該泡騰片在制備作為消化內(nèi)鏡檢查與治療或影像學(xué)檢查術(shù)前輔助用藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine，N-乙?；鵢3_巰基丙氨)為還原型谷胱甘肽 (GSH)的前體，屬體內(nèi)氧自由基清除劑。其肝臟保護(hù)作用的機(jī)制尚不十分清楚，可能與維持或恢復(fù)谷胱甘肽水平有關(guān)。另外，乙酰半胱氨酸也可能通過(guò)改善血液動(dòng)力學(xué)和氧輸送能力， 擴(kuò)張微循環(huán)發(fā)揮肝臟保護(hù)作用。乙酰半胱氨酸(NAC)的大多數(shù)有益的效應(yīng)源于其具有減少細(xì)胞外胱氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸的能力，以及可作為巰基代謝的來(lái)源。乙酰半胱氨酸能刺激谷胱甘肽(GSH)合成， 增強(qiáng)GSH-S-基轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)解毒以及對(duì)氧自由基反應(yīng)的直接作用。體內(nèi)及體外的證據(jù)均提示，乙酰半胱氨酸能提高細(xì)胞內(nèi)GSH的生物合成。在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，乙酰半胱氨酸從GSH生物合成的培養(yǎng)基中促進(jìn)胱氨酸的攝取。在體內(nèi)，乙酰半胱氨酸能提高紅細(xì)胞、肝細(xì)胞、肺臟細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)GSH的水平以及補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)性GSH貯存的耗損。乙酰半胱氨酸糾正膽道梗阻大鼠的GSH濃度導(dǎo)致對(duì)膜的流動(dòng)性以及過(guò)氧化氫酶、 線粒體超氧化物歧化酶、不同形式的GSH過(guò)氧化物酶的重要保護(hù)作用。這些效應(yīng)提示乙酰半胱氨酸可能是一種保護(hù)膽道梗阻患者肝功能的有效藥物。乙酰半胱氨酸在當(dāng)GSH需要增加時(shí)顯示出對(duì)GSH合成的支持。表明乙酰半胱氨酸在GSH缺少的狀態(tài)下才能發(fā)揮促進(jìn)GSH 合成的作用。在實(shí)驗(yàn)條件下乙酰半胱氨酸還能提高單磷酸環(huán)鳥(niǎo)苷的濃度。Harrison等報(bào)道了乙酰半胱氨酸通過(guò)提高內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑一氧化氮水平及增加可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)活性而在急性肝功能衰竭時(shí)表現(xiàn)出良好的血液動(dòng)力學(xué)活性。Nagasaki等報(bào)道乙酰半胱氨酸能保護(hù)GSH缺失時(shí)的肝損傷，而且能維護(hù)缺血/再灌注損傷時(shí)肝臟的完整性。此作用不是作為GSH生物合成的底物而是作為直接的自由基清除劑而發(fā)揮的，且與其直接抑制庫(kù)普弗細(xì)胞激活有關(guān)。有研究表明乙酰半胱氨酸可以阻斷細(xì)胞凋亡的過(guò)程。其機(jī)制是乙酰半胱氨酸能清除參入凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)地活性氧中間體；作為還原型GSH的前體提供抗細(xì)胞毒性的作用；還可以干擾凋亡出現(xiàn)后下游的信號(hào)。乙酰半胱氨酸的制劑在臨床上應(yīng)用比較廣泛，已知具有祛痰止咳功效?，F(xiàn)亦開(kāi)始應(yīng)用于治療各種肝臟疾病，特別是肝功能衰竭。目前，乙酰半胱氨酸的制劑上市劑型有水針、粉針、顆粒、滴眼液、噴霧劑、膠囊、 泡騰片。泡騰片含有碳酸氫鈉和有機(jī)酸，遇水可產(chǎn)生氣體而呈泡騰狀，具有溶解迅速，藥物起效快，生物利用度高，攜帶方便且成本低等優(yōu)點(diǎn)。但由于泡騰片所用到的輔料具有較強(qiáng)的吸濕性，故其壓片過(guò)程中很容易產(chǎn)生粘沖現(xiàn)象，如何解決泡騰片劑生產(chǎn)過(guò)程中的粘沖問(wèn)題， 是藥品生產(chǎn)一線技術(shù)人員難以解決的問(wèn)題之一。
美國(guó)專利US6066335公開(kāi)了一種乙酰半胱氨酸泡騰片，該泡騰片配方為乙酰半胱氨酸、阿斯巴甜、櫻桃香精、丙二醇、檸檬酸、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂，工藝為乙酰半胱氨酸與阿斯巴甜、櫻桃香精混和3分鐘，用丙二醇作為粘合劑制粒，干燥后，在小于25%的濕度環(huán)境下，再與檸檬酸、碳酸氫鈉混合10 15分鐘，最后加硬脂酸鎂混勻，壓片。該工藝條件濕度小于25%，對(duì)生產(chǎn)車間的要求比較高，GMP車間對(duì)溫、濕度的要求為溫度18 沈攝氏度，濕度45 65%，要使?jié)穸冉抵?5%以下，要對(duì)現(xiàn)有的生產(chǎn)車間進(jìn)行大幅度的改造，這必然會(huì)增加生產(chǎn)成本，給生產(chǎn)操作帶來(lái)不便；并且按照該專利的方法制備出的泡騰片在溶解于水時(shí)，表面會(huì)上浮一些物質(zhì)，漂浮在液面上，給人一種不適的感覺(jué)。美國(guó)專利US576^51公開(kāi)了另外一種乙酰半胱氨酸泡騰片，該泡騰片配方為乙酰半胱氨酸、經(jīng)過(guò)噴霧干燥的檸檬酸一鈉、碳酸氫鈉、微?；闹舅?、聚乙二醇6000、硬脂酰醇富馬酸鈉、適量的調(diào)味劑，其中堿和有機(jī)酸控制了粒徑，并且有機(jī)酸經(jīng)過(guò)了處理，噴霧干燥或微?；９に嚍橹苯訅浩?。該配方中的輔料要經(jīng)過(guò)前處理，噴霧干燥或微?；家黾有碌脑O(shè)備和操作工序，增加了配方難度，工藝采用的是直接壓片，需要專用的直接壓片機(jī)，車間常用的壓片機(jī)不能滿足該工藝的生產(chǎn)條件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種乙酰半胱氨酸泡騰片，該泡騰片配方吸濕性小，能夠滿足在濕度小于55%的環(huán)境中，特別是在濕度50% 55%的環(huán)境中，能夠制備出合格的泡騰片，不粘沖，并且該泡騰片崩解速度快、溶液澄清、口感好。本發(fā)明所述的乙酰半胱氨酸泡騰片配方所含有的成分及重量份數(shù)比為乙酰半胱氨酸2 6份，有機(jī)酸3. 2 13份，碳酸氫鈉3 9. 5份，填充劑1. 5 13. 5份，無(wú)水乙醇 3 4份，PVPK30 0. 2 0. 6份，甘油0. 05 0. 25份，氯化鈉0. 05 0. 35份，香精0. 1 0. 75份，甜味劑0. 1 0. 4份，潤(rùn)滑劑0. 15 1. 55份。其中有機(jī)酸選自檸檬酸、酒石酸或富馬酸；填充劑選自甘露醇或乳糖、蔗糖；香精選自櫻桃香精、甜橙香精或樹(shù)莓香精；甜味劑選自阿斯巴甜或甜蜜素；潤(rùn)滑劑選自硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇6000或己二酸。本發(fā)明的另一目的是提供上述泡騰片的制備方法，該方法含有下列步驟(1)原輔料預(yù)處理稱取處方量的乙酰半胱氨酸、有機(jī)酸、碳酸氫鈉、填充劑，置于混合機(jī)中進(jìn)行初混3分鐘，再置萬(wàn)能粉碎機(jī)中打粉，過(guò)80目篩，得混合粉I ；稱取處方量的氯化鈉、香精、甜味劑、潤(rùn)滑劑，置于混合機(jī)中進(jìn)行初混1 3分鐘，再置萬(wàn)能粉碎機(jī)中打粉， 過(guò)80目篩，50°C減壓干燥至水分小于1%，得混合粉II ；(2)配制粘合劑漿稱取處方量PWk3t^P甘油溶解于無(wú)水乙醇中，攪拌溶解完全， 得粘合劑；(3)將混合粉I置于高效濕法制粒機(jī)中，低速攪拌下混合3分鐘；(4)制粒在低速攪拌下將粘合劑溶液加入高效濕法制粒機(jī)中，于80秒加約80% 量的粘合劑漿，低切30秒制粒，在低速攪拌狀態(tài)下補(bǔ)加剩余粘合劑，再高攪高切30秒，然后在低速攪拌下出料；(5)干燥整粒設(shè)置干燥溫度55 60°C，風(fēng)速38 45m/s，預(yù)干燥5分鐘，取出， 過(guò)30目篩(搖擺式顆粒機(jī))，預(yù)整粒后再繼續(xù)干燥6分鐘，溫度50 60°C，風(fēng)速38 45m/s，出料，過(guò)30目篩(搖擺式顆粒機(jī))整粒，測(cè)定水分，控制水分小于1%，得顆粒I ；(6)總混在濕度小于55%的環(huán)境中，混合粉II加于顆粒I中，置混合機(jī)內(nèi)混合3 分鐘，充分混合均勻，密封保存；(7)壓片在濕度小于55%的環(huán)境中，壓片機(jī)空轉(zhuǎn)5分鐘，然后開(kāi)始?jí)浩?8)鋁塑包裝，然后雙鋁袋包裝得成品。該制備方法總混步驟中得到的混合粉可壓性好，吸濕性低，能夠滿足在濕度小于 55 %的環(huán)境中，壓制出合格的泡騰片，并且不粘沖。本發(fā)明的再一目的是提供上述泡騰片在制備作為消化內(nèi)鏡檢查與治療或影像學(xué)檢查術(shù)前輔助用藥中的應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1
1、處方
乙酰半胱氨酸600g
檸檬酸1045g
碳酸氫鈉905g
甘露醇235g
無(wú)水乙醇300g
PVPK3030g
甘油IOg
氯化鈉24g
甜橙香精75g
阿斯巴甜30g
聚乙二醇600045g_共制成1000片2、工藝步驟(1)原輔料預(yù)處理稱取處方量的乙酰半胱氨酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、甘露醇，置于混合機(jī)中進(jìn)行初混3分鐘，再置萬(wàn)能粉碎機(jī)中打粉，過(guò)80目篩，得混合粉I ；稱取處方量的氯化鈉、甜橙香精、阿斯巴甜、聚乙二醇6000，置于混合機(jī)中進(jìn)行初混2分鐘，再置萬(wàn)能粉碎機(jī)中打粉，過(guò)80目篩，50°C減壓干燥至水分小于1%，得混合粉II ；(2)配制粘合劑漿稱取處方量PWk3t^P甘油溶解于無(wú)水乙醇中，攪拌溶解完全， 得粘合劑；(3)將混合粉I置于高效濕法制粒機(jī)中，低速攪拌下混合3分鐘；(4)制粒在低速攪拌下將粘合劑溶液加入高效濕法制粒機(jī)中，于80秒加約80% 量的粘合劑漿，低切30秒制粒，在低速攪拌狀態(tài)下補(bǔ)加剩余粘合劑，再高攪高切30秒，然后在低速攪拌下出料；(5)干燥整粒設(shè)置干燥溫度55°C，風(fēng)速40m/s，預(yù)干燥5分鐘，取出，過(guò)30目篩 (搖擺式顆粒機(jī))，預(yù)整粒后再繼續(xù)干燥6分鐘，溫度55°C，風(fēng)速38m/s，出料，過(guò)30目篩(搖擺式顆粒機(jī))整粒，測(cè)定水分，控制水分小于1%，得顆粒I ；(6)總混在濕度45% 50%的環(huán)境中，混合粉II加于顆粒I中，置混合機(jī)內(nèi)混合3分鐘，充分混合均勻，密封保存；(7)壓片在濕度45% 50%的環(huán)境中，壓片機(jī)空轉(zhuǎn)5分鐘，然后開(kāi)始?jí)浩?8)鋁塑包裝，然后雙鋁袋包裝得成品。崩解時(shí)限考察取本實(shí)施例所得泡騰片6片，照《2005版中國(guó)藥典》二部附錄崩解時(shí)限檢查法檢查，結(jié)果如下表
權(quán)利要求
1.一種乙酰半胱氨酸泡騰片，其特征在于所含有的成分及重量份數(shù)比為乙酰半胱氨酸2 6份，有機(jī)酸3. 2 13份，碳酸氫鈉3 9. 5份，填充劑1. 5 13. 5份，無(wú)水乙醇 3 4份，PVPK30 0. 2 0. 6份，甘油0. 05 0. 25份，氯化鈉0. 05 0. 35份，香精0. 1 0. 75份，甜味劑0. 1 0. 4份，潤(rùn)滑劑0. 15 1. 55份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡騰片，其特征在于所述有機(jī)酸選自檸檬酸、 酒石酸或富馬酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡騰片，其特征在于所述填充劑選自甘露醇、 乳糖或蔗糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡騰片，其特征在于所述香精選自櫻桃香精、 甜橙香精或樹(shù)莓香精。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡騰片，特特征在于所述甜味劑選自阿斯巴甜或甜蜜素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡騰片，其特征在于所述潤(rùn)滑劑選自硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇6000或己二酸。
7.權(quán)利要求1所述乙酰半胱氨酸泡騰片的制備方法，其特征在于，含有下列步驟(1)原輔料預(yù)處理稱取處方量的乙酰半胱氨酸、有機(jī)酸、碳酸氫鈉、填充劑，置于混合機(jī)中進(jìn)行初混3分鐘，再置萬(wàn)能粉碎機(jī)中打粉，過(guò)80目篩，得混合粉I ；稱取處方量的氯化鈉、香精、甜味劑、潤(rùn)滑劑，置于混合機(jī)中進(jìn)行初混1 3分鐘，再置萬(wàn)能粉碎機(jī)中打粉，過(guò)80 目篩，50°C減壓干燥至水分小于1%，得混合粉II ；(2)配制粘合劑漿稱取處方量PWk3tl和甘油溶解于無(wú)水乙醇中，攪拌溶解完全，得粘合劑；(3)將混合粉I置于高效濕法制粒機(jī)中，低速攪拌下混合3分鐘；(4)制粒在低速攪拌下將粘合劑溶液加入高效濕法制粒機(jī)中，于80秒加約80%量的粘合劑漿，低切30秒制粒，在低速攪拌狀態(tài)下補(bǔ)加剩余粘合劑，再高攪高切30秒，然后在低速攪拌下出料；(5)干燥整粒設(shè)置干燥溫度55 60°C，風(fēng)速38 45m/s，預(yù)干燥5分鐘，取出，過(guò)30 目篩，預(yù)整粒后再繼續(xù)干燥6分鐘，溫度50 60°C，風(fēng)速38 45m/s，出料，過(guò)30目篩，整粒，測(cè)定水分，控制水分小于1%，得顆粒I ；(6)總混在濕度小于55%的環(huán)境中，混合粉II加于顆粒I中，置混合機(jī)內(nèi)混合3分鐘，充分混合均勻，密封保存；(7)壓片在濕度小于55%的環(huán)境中，壓片機(jī)空轉(zhuǎn)5分鐘，然后開(kāi)始?jí)浩?8)鋁塑包裝，然后雙鋁袋包裝得成品。
8.權(quán)利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡騰片在制備作為消化內(nèi)鏡檢查與治療或影像學(xué)檢查術(shù)前輔助用藥中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的乙酰半胱氨酸泡騰片在制備作為消化內(nèi)鏡檢查與治療或影像學(xué)檢查術(shù)前輔助用藥中的應(yīng)用，特征在于所述乙酰半胱氨酸泡騰片規(guī)格為600mg時(shí)，每次服用劑量為1片。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種乙酰半胱氨酸泡騰片、制備方法及其應(yīng)用，所述泡騰片含有的藥物成分及重量份數(shù)比為乙酰半胱氨酸2～6份，有機(jī)酸3.2～13份，碳酸氫鈉3～9.5份，填充劑1.5～13.5份，無(wú)水乙醇3～4份，PVPK30 0.2～0.6份，甘油0.05～0.25份，氯化鈉0.05～0.35份，香精0.1～0.75份，甜味劑0.1～0.4份，潤(rùn)滑劑0.15～0.8份，該泡騰片吸濕性小，在濕度小于55％的環(huán)境壓片不粘沖；以及所述泡騰片在制備作為消化內(nèi)鏡檢查與治療或影像學(xué)檢查術(shù)前輔助用藥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K49/18GK102233139SQ20101015269
公開(kāi)日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2010年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月21日
發(fā)明者劉萍, 李俠, 王國(guó)華, 羅磊, 趙小萍 申請(qǐng)人:重慶健能醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限公司