專利名稱：一種特利加壓素制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其是涉及一種特利加壓素制劑及其該制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
特利加壓素的化學(xué)結(jié)構(gòu)為
Gly-Gly-Gly-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2中文化學(xué)名三甘氨酸-8-賴氨酸加壓素。特利加壓素是人工合成的多肽，為垂體后葉分泌激素的類似物。注射給藥后，它的 三甘氨?；鶗惑w內(nèi)酶切除而緩慢釋放出活性物質(zhì)如加壓素，對平滑肌產(chǎn)生收縮作用，可 持續(xù)10小時。加壓素主要有兩個方面的作用一是明顯的收縮血管的作用，因而減少靜脈 血流流向肝門靜脈系統(tǒng)，以降低門靜脈血壓，具有止血作用；其二，能作用于腎臟上的某些 受體，防止尿液中水分的過度流失，具有抗遺尿功能。很多動物及人體試驗證明，特利加壓素本身并沒有加壓素一樣的激素活性，適當(dāng) 劑量的特利加壓素可降低門靜脈血壓，但并不會像加壓素一樣，對靜脈血壓產(chǎn)生明顯的改 變。同時，特利加壓素也不會增加纖維蛋白的溶解作用。特利加壓素在酸、堿、光照、氧化、高溫條件下均容易降解，該問題一直長期困擾特 利加壓素在藥劑學(xué)上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新的含有特利加壓素的注射劑的配方，可以極大 的提高特利加壓素制劑中活性物質(zhì)特利加壓素的穩(wěn)定性，使得在藥劑學(xué)上得到很好的應(yīng)用。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種特利加壓素制劑，包括活性成分和輔料，所述的活性成分為特利加壓素或者 藥劑學(xué)上可接受的鹽，所述的輔料為賦形劑和PH調(diào)節(jié)劑；所述的各組分為重量份數(shù)比為 特利加壓素賦形劑pH調(diào)節(jié)劑=1-50 1-1000 1-200。優(yōu)選的是所述的各組分為重量份數(shù)比為特利加壓素賦形劑PH調(diào)節(jié)劑= 1-25 5-500 1-150。更優(yōu)的是所述的各組分為重量份數(shù)比為特利加壓素賦形劑PH調(diào)節(jié)劑= 1-10 5-200 1-100。更優(yōu)的是所述的賦形劑為甘露醇、乳糖或者氯化鈉中的任意一種；所述的pH調(diào) 節(jié)劑為醋酸、鹽酸、枸櫞酸以及所述酸的緩沖鹽中的任意一種。更優(yōu)的是所述的特利加壓素與PH調(diào)節(jié)劑的重量份數(shù)比為特利加壓素pH調(diào)節(jié)劑=(1-100) 1。更優(yōu)的是所述的特利加壓素與PH調(diào)節(jié)劑的重量份數(shù)比為特利加壓素pH調(diào) 節(jié)劑=(10-1500) 1。更優(yōu)的是所述的特利加壓素藥劑學(xué)上可接受的鹽為特利加壓素藥劑學(xué)上可接受 的醋酸鹽或者鹽酸鹽。本發(fā)明的目的之二在于提供一種發(fā)明目的之一所述的特利加壓素制劑的制備方 法。采用如下技術(shù)方案一種特利加壓素制劑的制備的方法，包括如下步驟A)按照配方稱取賦形劑，將其溶于無菌注射用水中，超濾出去熱源后，按配方加入 活性組分特利加壓素或者藥劑學(xué)上可接受的鹽，溶解混勻；B)用pH調(diào)節(jié)劑將pH值調(diào)至配方規(guī)定范圍內(nèi)，定容至規(guī)定體；C)經(jīng)微孔濾膜過濾后分裝，在無菌條件下進(jìn)行冷凍干燥，在-30°C至-70°C下預(yù)凍 2-5小時，然后進(jìn)行冷凍真空干燥；一次干燥時間在10-30小時之間，二次干燥在2-15小時 之間，恒溫時間在2-10小時，使凍干品水分達(dá)到要求，即得到特利加壓素制劑。優(yōu)選的是所述的賦形劑為甘露醇、乳糖或者氯化鈉中的任意一種；所述的pH調(diào) 節(jié)劑為醋酸、鹽酸、枸櫞酸以及上述酸的緩沖鹽中的任意一種。更優(yōu)的是所述的特利加壓素制劑組合物的水分控制比例為< 8%。更優(yōu)的是所述的特利加壓素制劑組合物的水分控制比例為< 5%。更優(yōu)的是所述的特利加壓素制劑組合物的水分控制比例為< 3%。更優(yōu)的是所述的特利加壓素藥劑學(xué)上可接受的鹽為特利加壓素藥劑學(xué)上可接受 的醋酸鹽或者鹽酸鹽。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點和有益效果由于特利加壓素在酸性或堿性條件下均容易降解，本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，選擇合適的 PH范圍將大大提高特利加壓素制劑中活性成分的穩(wěn)定性。本發(fā)明所確定的活性成分與賦形 劑以及PH調(diào)劑劑的比例范圍內(nèi)所確定的pH范圍，經(jīng)穩(wěn)定性試驗研究后，發(fā)現(xiàn)其活性成分穩(wěn) 定性大大提高，在相同的儲存條件下，其藥效期得到了極大的延長。本發(fā)明所述的注射用特利加壓素制劑組合物的配方所說的賦形劑，可以選用通用 于藥物注射用劑型的甘露醇、乳糖、氯化鈉、右旋糖酐等，經(jīng)血管刺激性試驗，優(yōu)選使用甘露 醇和乳糖，綜合分析，以選用甘露醇為最佳。本發(fā)明所述的注射用特利加壓素制劑組合物的配方所說的pH調(diào)節(jié)劑，可以選用 通用于藥物注射用劑型的醋酸、鹽酸、枸櫞酸、醋酸鈉以及枸櫞酸鈉等，經(jīng)血管刺激性試驗， 優(yōu)選使用醋酸或者枸櫞酸，綜合分析，以選用醋酸為最佳。
具體實施例方式實施例1 特利加壓素 0. 86g乳糖IOg枸櫞酸調(diào)pH 4.0 士 0.5_
4
制成1000 支稱取乳糖適量，將其溶于無菌注射用水中，超濾出去熱源后，按配方加入一定量 的活性組分特利加壓素，溶解混勻，用枸櫞酸將PH值調(diào)至4. 0士0. 5，定容至1000ml。經(jīng) 0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，測定溶液中特利加壓素的含量，按每瓶含0. 86mg特利加壓素分 裝于玻璃瓶中，在無菌條件下進(jìn)行冷凍干燥，在-30°C至-70°C下預(yù)凍2-5小時，然后進(jìn)行 冷凍真空干燥。一次干燥時間在10-30小時之間，二次干燥在2-15小時之間，恒溫時間在 2-10小時，使凍干品水分控制在3%以下，即得到注射用特利加壓素。實施例2 特利加壓素 0. 86g乳糖15g
枸櫞酸調(diào) pH 7. 0 士 0. 5_制成1000 支稱取乳糖適量，將其溶于無菌注射用水中，超濾出去熱源后，按配方加入一定量 的活性組分特利加壓素，溶解混勻，用枸櫞酸將PH值調(diào)至7.0士0.5，定容至1000ml。經(jīng) 0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，測定溶液中特利加壓素的含量，按每瓶含0. 86mg特利加壓素分 裝于玻璃瓶中，在無菌條件下進(jìn)行冷凍干燥，在-30°C至-70°C下預(yù)凍2-5小時，然后進(jìn)行 冷凍真空干燥。一次干燥時間在10-30小時之間，二次干燥在2-15小時之間，恒溫時間在 2-10小時，使凍干品水分控制在3%以下，即得到注射用特利加壓素。實施例3 特利加壓素 0. 86g甘露醇IOg醋酸調(diào)pH 4.0 士 0.5_制成1000 支稱取甘露醇適量，將其溶于無菌注射用水中，超濾出去熱源后，按配方加入一定 量的活性組分特利加壓素，溶解混勻，用醋酸將PH值調(diào)至4.0士0.5，定容至1000ml。經(jīng) 0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，測定溶液中特利加壓素的含量，按每瓶含0. 86mg特利加壓素分 裝于玻璃瓶中，在無菌條件下進(jìn)行冷凍干燥，在-30°C至-70°C下預(yù)凍2-5小時，然后進(jìn)行 冷凍真空干燥。一次干燥時間在10-30小時之間，二次干燥在2-15小時之間，恒溫時間在 2-10小時，使凍干品水分控制在3%以下，即得到注射用特利加壓素。實施例4 特利加壓素 0. 86g甘露醇15g醋酸調(diào)pH 4.0 士 0.5_制成1000 支稱取甘露醇適量，將其溶于無菌注射用水中，超濾出去熱源后，按配方加入一定 量的活性組分特利加壓素，溶解混勻，用醋酸將PH值調(diào)至4.0士0.5，定容至1000ml。經(jīng)0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，測定溶液中特利加壓素的含量，按每瓶含0. 86mg特利加壓素分 裝于玻璃瓶中，在無菌條件下進(jìn)行冷凍干燥，在-30°C至-70°C下預(yù)凍2-5小時，然后進(jìn)行 冷凍真空干燥。一次干燥時間在10-30小時之間，二次干燥在2-15小時之間，恒溫時間在 2-10小時，使凍干品水分控制在3%以下，即得到注射用特利加壓素。實施例5 特利加壓素 0. 86g甘露醇IOg枸櫞酸調(diào)pH 4.0 士 0.5_制成1000 支稱取甘露醇適量，將其溶于無菌注射用水中，超濾出去熱源后，按配方加入一定量 的活性組分特利加壓素，溶解混勻，用枸櫞酸將PH值調(diào)至4. 0士0. 5，定容至1000ml。經(jīng) 0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，測定溶液中特利加壓素的含量，按每瓶含0. 86mg特利加壓素分 裝于玻璃瓶中，在無菌條件下進(jìn)行冷凍干燥，在-30°C至-70°C下預(yù)凍2-5小時，然后進(jìn)行 冷凍真空干燥。一次干燥時間在10-30小時之間，二次干燥在2-15小時之間，恒溫時間在 2-10小時，使凍干品水分控制在3%以下，即得到注射用特利加壓素。穩(wěn)定研究數(shù)據(jù)試驗樣品采用實施例5中處方及工藝制備。將該樣品和國內(nèi)上市其他廠家制劑進(jìn) 行高溫(溫度為40°C)，高濕(相對濕度為90% 士5%)以及光照(照度為45001x士5001x) 穩(wěn)定性對比試驗，對比內(nèi)容為含量和雜質(zhì)總體水平。在上述試驗條件下，經(jīng)過加速10天，試驗樣品雜質(zhì)總量(高溫6.8%、高濕1.2%、 光照1.3% )以及含量(高溫95. 1<%、高濕99.5%、光照99.6(% )均明顯優(yōu)于國內(nèi)上市的 某品牌樣品。
權(quán)利要求
1.一種特利加壓素制劑，其特征是包括活性成分和輔料，所述的活性成分為特利加 壓素或者藥劑學(xué)上可接受的鹽，所述的輔料為賦形劑和PH調(diào)節(jié)劑；所述的各組分為重量份 數(shù)比為特利加壓素賦形劑pH調(diào)節(jié)劑=1-50 1-1000 1-200。
2.如權(quán)利要求1所述的特利加壓素制劑，其特征是所述的各組分為重量份數(shù)比為特 利加壓素賦形劑pH調(diào)節(jié)劑=1-25 5-500 1-150。
3.如權(quán)利要求2所述的特利加壓素制劑，其特征是所述的各組分為重量份數(shù)比為特 利加壓素賦形劑PH調(diào)節(jié)劑=1-10 5-200 1-100。
4.如權(quán)利要求1 3任一項所述的特利加壓素制劑，其特征是所述的賦形劑為甘露 醇、乳糖或者氯化鈉中的任意一種；所述的PH調(diào)節(jié)劑為醋酸、鹽酸、枸櫞酸以及所述酸的緩 沖鹽中的任意一種。
5.如權(quán)利要求4所述的特利加壓素制劑，其特征是所述的特利加壓素與pH調(diào)節(jié)劑的 重量份數(shù)比為特利加壓素PH調(diào)節(jié)劑=(1-100) 1。
6.如權(quán)利要求4所述的特利加壓素制劑，其特征是所述的特利加壓素與pH調(diào)節(jié)劑的 重量份數(shù)比為特利加壓素PH調(diào)節(jié)劑=(10-1500) 1。
7.如權(quán)利要求1 3任一項所述的特利加壓素制劑，其特征是所述的特利加壓素藥 劑學(xué)上可接受的鹽為特利加壓素藥劑學(xué)上可接受的醋酸鹽或者鹽酸鹽。
8.一種制備權(quán)利要求1 3任一項所述的特利加壓素制劑的方法，包括如下步驟A)按照配方稱取賦形劑，將其溶于無菌注射用水中，超濾出去熱源后，按配方加入活性 組分特利加壓素或者藥劑學(xué)上可接受的鹽，溶解混勻；B)用pH調(diào)節(jié)劑將pH值調(diào)至配方規(guī)定范圍內(nèi)，定容至規(guī)定體積；C)經(jīng)微孔濾膜過濾后分裝，在無菌條件下進(jìn)行冷凍干燥，在-30°C至-70°C下預(yù)凍2-5 小時，然后進(jìn)行冷凍真空干燥；一次干燥時間在10-30小時之間，二次干燥在2-15小時之 間，恒溫時間在2-10小時，使凍干品水分達(dá)到要求，即得到特利加壓素制劑。
9.如權(quán)利要求8所述的特利加壓素制劑的方法，其特征是所述的特利加壓素制劑組 合物的水分控制比例為<3%。
10.如權(quán)利要求9所述的特利加壓素制劑的方法，其特征是所述的特利加壓素藥劑學(xué) 上可接受的鹽為特利加壓素藥劑學(xué)上可接受的醋酸鹽或者鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種特利加壓素制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，所述特利加壓素制劑包括活性成分和輔料，所述的活性成分為特利加壓素或者藥劑學(xué)上可接受的鹽，所述的輔料為賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑；所述的各組分為重量份數(shù)比為特利加壓素∶賦形劑∶pH調(diào)節(jié)劑＝1-50∶1-1000∶1-200。由于特利加壓素在酸性或堿性條件下均容易降解，本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，選擇合適的pH范圍將大大提高特利加壓素制劑中活性成分的穩(wěn)定性。本發(fā)明所確定的活性成分與賦形劑以及pH調(diào)劑劑的比例范圍內(nèi)所確定的pH范圍，經(jīng)穩(wěn)定性試驗研究后，發(fā)現(xiàn)其活性成分穩(wěn)定性大大提高，在相同的儲存條件下，其藥效期得到了極大的延長。
文檔編號A61P9/12GK102068685SQ201010147970
公開日2011年5月25日 申請日期2010年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月9日
發(fā)明者李紅玲, 袁建成, 謝圣坤, 陶安進(jìn), 馬亞平, 龍鐳 申請人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司