專(zhuān)利名稱(chēng)：：包含厄貝沙坦和氨氯地平的固定劑量的固體藥用組合物，它們的制備和它們的治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含厄貝沙坦(irbesartan)、苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesilate)和藥用賦形劑的固定劑量的穩(wěn)定藥用固體組合物(solidstablepharmaceuticalfixeddosecomposition)、它們的制備和它們的治療應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：如USP4，572，909和USP4，879，303中所披露，氨氯地平為用于治療高血壓和其它醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥而開(kāi)發(fā)的鈣通道阻滯劑。它的化學(xué)名稱(chēng)為(+-)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基吡啶_3，5-二羧酸3-乙基·5-甲基酯。氨氯地平以商品名Norvasc或Istin銷(xiāo)售，其為單苯磺酸鹽即苯磺酸氨氯地平。它可作為口服片劑以2.5mg、5mg和IOmg的強(qiáng)度(strength)應(yīng)用。Norvasc片劑中的非活性成分包括微晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂。苯磺酸氨氯地平在水中微溶并具有64-90%的絕對(duì)生物利用度。厄貝沙坦描述在Bernhart等人的美國(guó)專(zhuān)利5，270,317中，將5，270,317并入本文作為參考。厄貝沙坦為有效的長(zhǎng)效血管緊張素II受體拮抗劑，其在治療心血管疾病如高血壓和心力衰竭中特別有用。它的化學(xué)名稱(chēng)為2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-K2'-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮。厄貝沙坦以商品名Aprovel或Karvea銷(xiāo)售。厄貝沙坦在水中不溶。厄貝沙坦在水性介質(zhì)中具有拋物線(xiàn)型pH溶解度分布，在pH2.0和6.0之間具有最小溶解度以及在0.INHCl和pH7.5磷酸鹽緩沖液中具有最大溶解度。經(jīng)常希望將多種活性成分合并在單一藥物組合物中。將多種成分包含在單一組合物中通常降低成本并且對(duì)于治療個(gè)體癥狀而言提供攝入單一藥物而非多種藥物的便利。然而，活性成分的組合并非沒(méi)有缺點(diǎn)。藥物的某些物理性質(zhì)(特別是穩(wěn)定性)在開(kāi)發(fā)適于制備具有降低的總雜質(zhì)水平的片劑的制劑中對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性構(gòu)成挑戰(zhàn)。例如，厄貝沙坦為蓬松物質(zhì)，具有相對(duì)低的堆積密度和振實(shí)密度。它也是粘性和磨損性(abrasive)物質(zhì)。這些性質(zhì)使得難以將有效量的藥物配置成具有均勻重量、硬度和其它理想片劑性質(zhì)的小片劑。另外，厄貝沙坦具有某些不理想的流動(dòng)特征，例如，其為粘性的并且會(huì)粘附于表面如片劑沖頭面(punchface)和模頭上，從而在壓片過(guò)程中(尤其是在高速壓片機(jī)上進(jìn)行的壓片過(guò)程中)導(dǎo)致問(wèn)題。厄貝沙坦非常低的水溶性也構(gòu)成挑戰(zhàn)，這是由于僅可添加有限量的賦形劑以促進(jìn)濕潤(rùn)、崩解以及最終快速和完全的藥物釋放。添加第二活性成分如苯磺酸氨氯地平(其也是表現(xiàn)出差的流動(dòng)性和低水溶性的蓬松物質(zhì))能夠進(jìn)一步導(dǎo)致諸如壓片或劑量單位均勻性的問(wèn)題。另外，組合物的穩(wěn)定性可由于活性成分與必要賦形劑或者甚至活性成分與第二活性成分本身的不相容而妥協(xié)。關(guān)于只含苯磺酸氨氯地平的制劑，W02006/059217披露氨氯地平是高度吸濕性的并吸收濕氣，這導(dǎo)致分解。分解的主要途徑之一是經(jīng)催化氧化過(guò)程，該過(guò)程為PH依賴(lài)性的。本領(lǐng)域已知的主要分解產(chǎn)物之一為2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶_3，5-二羧酸3-乙基·5-甲基酯并且其被稱(chēng)為雜質(zhì)D。W02003/051364披露了活性成分的穩(wěn)定性得到改善和所含的微晶纖維素、潤(rùn)滑劑和崩解劑重量降低的苯磺酸氨氯地平片劑和所述片劑的制備方法。W02008/062435披露了苯磺酸氨氯地平的穩(wěn)定固體劑量形式，其包含多元醇并且穩(wěn)定地具有降低的總雜質(zhì)水平尤其是雜質(zhì)D。關(guān)于含有厄貝沙坦的制劑，Sanofi的EP747050披露了片劑形式的藥物組合物，其包含單獨(dú)的厄貝沙坦或厄貝沙坦與利尿化合物如氫氯噻嗪(hydroch1orοthiazide)(HCTZ)的組合，制備方法包括在乳糖和抗粘劑如二氧化硅的存在下，將顆粒外組合物(extragranularcomposition)與包含單獨(dú)的厄貝沙坦或包含兩種活性成分的顆?；旌稀Ｎ闯霈F(xiàn)穩(wěn)定性問(wèn)題。Sepracor的W02005/070762披露了膠囊形式的口服制劑，其包含S-氨氯地平和厄貝沙坦的組合，通過(guò)以下方式獲得在玉米淀粉和約65wt%乳糖的存在下將約25wt%的兩種活性成分簡(jiǎn)單地混合在一起。未出現(xiàn)穩(wěn)定性問(wèn)題。因此，不存在已知的包含厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的特定組合的穩(wěn)定固體劑量形式。除了穩(wěn)定性，當(dāng)配制固定劑量的固體組合時(shí)，目的是提供方便患者的活性成分的組合劑量形式，該組合劑量形式與相同活性成分的相應(yīng)的自由組合(free-combination)生物等價(jià)。本申請(qǐng)使用的"固定劑量的組合或FDC"是指在單一劑量單位如片劑或口服劑量形式中存在的兩種藥物或活性成分的組合。另外，本申請(qǐng)使用的"自由組合"是指同時(shí)但是作為兩種劑量單位給藥的兩種藥物或活性成分的組合。由于這些復(fù)雜的生物藥劑學(xué)性質(zhì)，開(kāi)發(fā)與厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的自由組合生物等價(jià)的厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定組合劑量形式引起人們的興趣。因此，期望的是穩(wěn)定且與相應(yīng)的自由組合生物等價(jià)的厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定組合固體劑量制劑。面臨的另一個(gè)挑戰(zhàn)是當(dāng)氨氯地平占總片劑重量的含量與高含量的厄貝沙坦相比非常低時(shí)，氨氯地平在加潤(rùn)滑劑的共混物(lubricatedblend)中的均勻性。本發(fā)明目的是至少部分緩解上述缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容該目的是用包含厄貝沙坦、苯磺酸氨氯地平和藥用賦形劑的固定劑量的穩(wěn)定口服藥用固體組合物實(shí)現(xiàn)的，其中厄貝沙坦與苯磺酸氨氯地平是物理性分離的。由于苯磺酸氨氯地平不經(jīng)歷分解并且這種組合產(chǎn)物當(dāng)進(jìn)行應(yīng)激研究(stressstudy)和在最終包裝中時(shí)顯示減少的和受控的雜質(zhì)(甚至低于相同劑量的單獨(dú)參照產(chǎn)物的雜質(zhì))，因此這種固體劑量形式特別有利。另外，與每種活性成分單獨(dú)的溶出分布相比，厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平二者的溶出分布未妥協(xié)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將包衣顆粒形式的厄貝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的顆粒夕卜基質(zhì)(extragranularmatrix)中。優(yōu)選地，本發(fā)明固體組合物采取單層片劑的形式，優(yōu)選薄膜包衣的片劑形式。優(yōu)選地，所述片劑進(jìn)一步包裝在合適的包裝材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。在本發(fā)明組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，厄貝沙坦占組合物總重量的約20%至約70%。在本發(fā)明組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，苯磺酸氨氯地平占組合物總重量的約至約20%。在本發(fā)明組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥用賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、抗粘劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑及它們的混合物。優(yōu)選地，所述固體組合物不含乳糖。在本發(fā)明組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，片劑的總重量中厄貝沙坦的量構(gòu)成了150mg至300mg，優(yōu)選300mg或150mg。在本發(fā)明組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，片劑的總重量中苯磺酸氨氯地平的量構(gòu)成了5mg至IOmg,優(yōu)選7mg或14mg。在本發(fā)明組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，固體組合物為片劑形式，其中片劑總重量為400mg至600mg，優(yōu)選500mg。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物在40°C/75%相對(duì)濕度6個(gè)月后就氨氯地平而言具有少于1.50%(w/w)的總雜質(zhì)以及就厄貝沙坦而言具有少于0.50%(w/w)的總雜質(zhì)。根據(jù)另一目的，本發(fā)明涉及制備包含厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的穩(wěn)定口服藥物組合物的方法，其中所述方法包括以下步驟i.用含有粘合劑的水溶液對(duì)厄貝沙坦和一種或多種藥用賦形劑進(jìn)行制粒，從而形成顆粒，ii.干燥所述顆粒；iii.單獨(dú)地，將苯磺酸氨氯地平與藥用賦形劑共混，iv.將步驟ii的厄貝沙坦顆粒與步驟iii)的苯磺酸氨氯地平共混物混合；v.任選地在預(yù)潤(rùn)滑步驟之后潤(rùn)滑步驟iv)的混合物；以及vi.將混合物壓制成片劑。優(yōu)選地，在所述方法的步驟i和iii)中使用的藥用賦形劑組不含乳糖。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法還包括以下步驟對(duì)片劑進(jìn)行包衣和包裝在合適的包裝材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。優(yōu)選地，預(yù)潤(rùn)滑步驟包括在實(shí)施潤(rùn)滑步驟之前的10-25分鐘內(nèi)，優(yōu)選在20分鐘內(nèi)混合步驟(iv)的混合物。根據(jù)另一目的，本發(fā)明涉及厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平在制備用于治療高血壓的藥物中的用途，其中所述藥物為如上所述的固定劑量的穩(wěn)定固體組合物形式。優(yōu)選地，所述用途是指針對(duì)高血壓患者的二線(xiàn)治療，其中使用氨氯地平作為鈣通道阻滯劑(CCB)單一療法或使用厄貝沙坦作為血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)不足以控制所述高血壓患者。圖1顯示厄貝沙坦在常規(guī)介質(zhì)即0.INHCl中的溶出分布。圖2顯示氨氯地平在常規(guī)介質(zhì)即0.INHCl中的溶出分布。具體實(shí)施例方式厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的優(yōu)選組合物。這兩種活性成分以單一單位劑量形式存在，如片劑或丸劑，其中厄貝沙坦與苯磺酸氨氯地平是物理性分離的。適于在本發(fā)明中與苯磺酸氨氯地平一起使用的藥用添加劑選自合適的稀釋劑如微晶纖維素、磷酸二鈣和合適的潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。適于在本發(fā)明中與厄貝沙坦一起使用的藥用添加劑選自合適的稀釋劑如微晶纖維素、合適的助流劑如二氧化硅、合適的潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、合適的粘合劑如羥丙甲纖維ο在本發(fā)明的組合物中，氨氯地平部分的組成類(lèi)似于氨氯地平制劑Norvasc的參照組成以及厄貝沙坦部分的組成類(lèi)似于Approvel的參照組成(不同的是不含乳糖一水合物)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物不含乳糖作為稀釋劑。實(shí)際上，這種賦形劑的缺失允許在苯磺酸氨氯地平全局穩(wěn)定性(globalstability)方面實(shí)現(xiàn)最佳結(jié)果，尤其是降低了雜質(zhì)D的量。在片劑的優(yōu)選形式中，厄貝沙坦以包埋在包含苯磺酸氨氯地平以及賦形劑的顆粒外基質(zhì)中的包衣顆粒形式存在。為了促進(jìn)制劑，將厄貝沙坦用粘合劑如HPMC造粒并且將氨氯地平在壓制步驟之前添加在顆粒外部分中。在另一優(yōu)選形式中，將厄貝沙坦和氨氯地平分別使用各自合適的粘合劑制粒，然后與潤(rùn)滑劑共混并進(jìn)一步壓制。因此，固體組合物采取單層片劑的形式，優(yōu)選薄膜包衣的片劑形式。在另一優(yōu)選形式中，將各自含有賦形劑的厄貝沙坦顆粒和氨氯地平顆粒通過(guò)惰性層分開(kāi)。固體組合物由此采取三層片劑的形式，優(yōu)選薄膜包衣的片劑形式。在此實(shí)施方案中，惰性層優(yōu)選包含合適的稀釋劑。優(yōu)選形式為單層形式，其中物理屏障位于厄貝沙坦活性成分周?chē)?。物理屏障用于減少或消除厄貝沙坦(作為受保護(hù)的活性成分)和苯磺酸氨氯地平(所述組合的另一活性成分)之間的物理接觸。本發(fā)明的優(yōu)選組合物含有所示濃度范圍(重量％)內(nèi)的下列組分中的一種或多種厄貝沙坦，50-70%，最優(yōu)選60%；苯磺酸氨氯地平，1_10%，最優(yōu)選2-6%；稀釋劑，20-30%，最優(yōu)選約25%；粘合劑，1_5%，最優(yōu)選2-3%；崩解劑，3_6%，最優(yōu)選約5%；抗粘劑/助流劑，0.25-5.0%，最優(yōu)選0.7-2%；潤(rùn)滑劑，0.5-1.5，最優(yōu)選約1%。在本發(fā)明固體劑型中的每種成分(活性成分和添加劑)的量可明確地在下列范圍內(nèi)變動(dòng)。權(quán)利要求1.固定劑量的穩(wěn)定口服藥用固體組合物，其包含厄貝沙坦、苯磺酸氨氯地平和藥用賦形劑，其中所述厄貝沙坦與所述苯磺酸氨氯地平是物理性分離的。2.權(quán)利要求1的組合物，其中包衣顆粒形式的厄貝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的顆粒外基質(zhì)中。3.權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)的組合物，其中所述固體組合物采取單層片劑形式，優(yōu)選為薄膜包衣的片劑形式。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的組合物，其中所述片劑還包裝在合適的包裝材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合物，其中所述厄貝沙坦占所述組合物總重量的約20%至約70%。6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物，其中所述苯磺酸氨氯地平占所述組合物總重量的約至約20%。7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述藥用賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、抗粘劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑及它們的混合物。8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的組合物，其中所述固體組合物不含乳糖。9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的固體組合物，其中所述片劑的總重中所述厄貝沙坦的量構(gòu)成了150mg至300mg，優(yōu)選為300mg或150mg。10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的固體組合物，其中所述片劑的總重中所述苯磺酸氨氯地平構(gòu)成了5mg至10mg，優(yōu)選為7mg或Hmg。11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的固體組合物，其為片劑形式，其中所述片劑的總重量為400mg至600mg，優(yōu)選為500mg。12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的組合物，其在40°C/75%相對(duì)濕度6個(gè)月之后，針對(duì)氨氯地平具有少于1.50%(w/w)的總雜質(zhì)以及針對(duì)厄貝沙坦具有少于0.50%(w/w)的總雜質(zhì)。13.制備包含厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平的穩(wěn)定口服藥物組合物的方法，其中所述方法包括以下步驟i.用含粘合劑的水溶液對(duì)厄貝沙坦和一種或多種藥用賦形劑進(jìn)行制粒，從而形成顆粒，干燥所述顆粒；iii.單獨(dú)地，將苯磺酸氨氯地平與藥用賦形劑共混，iv.將步驟ii的厄貝沙坦顆粒與步驟iii)的苯磺酸氨氯地平共混物混合；v.任選在預(yù)潤(rùn)滑步驟之后潤(rùn)滑步驟iv)的混合物；以及vi.將所述混合物壓制成片劑。14.權(quán)利要求13的方法，其中在所述方法步驟i和iii)中使用的藥用賦形劑組不含乳糖。15.權(quán)利要求13或14中任一項(xiàng)的方法，其還包括以下步驟包衣所述片劑，并包裝在合適的包裝材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。16.權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)的方法，其中所述預(yù)潤(rùn)滑步驟包括在進(jìn)行所述潤(rùn)滑步驟之前的10-25分鐘，優(yōu)選在進(jìn)行所述潤(rùn)滑步驟之前的20分鐘混合步驟(iv)的混合物。17.厄貝沙坦和苯磺酸氨氯地平在制備用于治療高血壓的藥物中的用途，其中所述藥物為權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的固定劑量的穩(wěn)定固體組合物形式。18.權(quán)利要求17的用途，其作為用氨氯地平作為鈣通道阻滯劑(CCB)單一療法或者用厄貝沙坦作為血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)不足以控制的高血壓患者的二線(xiàn)治療。全文摘要本發(fā)明涉及包含厄貝沙坦、苯磺酸氨氯地平和藥用賦形劑的固定劑量的穩(wěn)定固體藥用組合物，它們的制備和它們的治療應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K9/50GK102573804SQ200980161174公開(kāi)日2012年7月11日申請(qǐng)日期2009年9月17日優(yōu)先權(quán)日2009年6月30日發(fā)明者A.庫(kù)爾卡尼,D.薩拉瓦南,M.辛格特,P.庫(kù)拉,S.帕特爾,V.科爾,Y.法德克申請(qǐng)人:賽諾菲