專利名稱：含有ave8062 和多西紫杉醇的抗腫瘤組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療實(shí)體瘤的抗腫瘤組合，其包含AVE8062與多西紫杉醇或 AVE8062的鹽與多西紫杉醇。
背景技術(shù)：
在Clinical Cancer Research 2004，10，415_427 中，比較了比較實(shí)體瘤中的各類血管靶向試劑(或VTAs)。其中，單獨(dú)給藥AVE8062A(AVE8062鹽酸鹽)，每周劑量為 4. 3-30mg/m2。Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003，22，834，摘要 834 記載了單獨(dú)給藥 AVE8062A，每周劑量為4. 5,6. 0,8. 0,11. 5、15. 5、22和30mg/m2。當(dāng)以過高劑量給藥AVE8062A時(shí)，觀察到心臟毒性。J. Clin. One. 2006，ASCO meeting, 2006 :13074, Vol. 24，No. 18 在摘要部分記載了 AVE8062A和奧沙利鉬的組合。該組合也記載于Jpn. J Cancer Res. 1999，90，1016-1025中。WO 02/056692記載了考布他汀A-4(combretastatin A_4)與兩種抗腫瘤劑的組合。在所給實(shí)施例中，l-100mg/m2劑量的考布他汀A-4與40-250mg/m2劑量的紫杉醇組合。 WO 2006/078422還記載了 Ι-lOOmg/m2劑量的考布他汀與40_250mg/m2劑量的紫杉醇的組合。WO 02/074229記載了 AVE8062與選自紫杉烷類的抗腫瘤劑的組合，所述抗腫瘤劑特別選自紫杉醇或多西紫杉醇、長(zhǎng)春花生物堿、烷基化劑和抗代謝物。該組合可以包括同時(shí)或順序(sequentially)給藥該兩個(gè)化合物。給藥順序沒有特別規(guī)定。這些化合物可以口服、靜脈、皮下或肌內(nèi)給藥。在紫杉烷的情況下，通過腹膜內(nèi)注射以1 10mg/kg的劑量給藥，或者通過靜脈內(nèi)注射以1 ;3mg/kg的劑量給藥。給出的實(shí)例為在小鼠中的劑量為150mg/kg的AVE8062和劑量為109. 6mg/kg的多西紫杉醇的組合(AVE8062A/多西紫杉醇比例1. 37)。通過采用小鼠|=>人的轉(zhuǎn)化因子為 3 (參見 Freireich, EJ "Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents inmouse, rat, dog, monkey and man，，，Cancer Chemother Rep. 1966, 50(4)，219-244)，這引起了在人中的劑量為450mg/m2的AVE8062和330mg/m2的多西紫杉Cancer Res. 2007,67 (19)，9337-9345 記載了 AVE8062A 和多西紫杉醇的組合在小鼠中用于治療SK0V3ipl、HeyA8或HeyA8-MDR型(卵巢癌細(xì)胞)中的腫瘤細(xì)胞。在小鼠中給藥劑量為 10、30、50 和 100mg/kg(30-300mg/m2)的 AVE8062A 和劑量為 2 或 1. 4mg/kg (6 或 4. 2mg/m2)的多西紫杉醇。AVE8062的推薦劑量為30mg/kg。在網(wǎng)頁(yè)www. clinicaltrials. gov 上，給出了 AVE8062+ 順鉬(Dl)/ 多西紫杉醇 (D2)組合在治療具有晚期實(shí)體瘤的患者中的I期研究(code NCT00719524)。沒有指明劑量。在Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2005,Vol. 46,abstract#3425(In vivo synergybetween docetaxel and AVE8062A,a tumor vasculature targeting agent)中記載了向攜帶有MA13/C乳房腫瘤的小鼠給藥AVE8062A和多西紫杉醇的組合。對(duì)該組合發(fā)現(xiàn)的最高無毒劑量(HNTD)為37. 5mg/kg/注射劑的AVE8062A和54. 8mg/kg/注射劑的多西紫杉醇 (即，多西紫杉醇/AVE8062A比例為1. 461)。本發(fā)明記載了用于向人患者給藥的組合。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及AVE8062與多西紫杉醇或AVE8062鹽與多西紫杉醇的按順序的抗腫瘤組合，其特征在于，以10 50mg/m2的劑量向患者給藥AVE8062或AVE8062鹽，然后在該周的另外的日子、優(yōu)選在間隔M小時(shí)后以50 120mg/m2的劑量給藥多西紫杉醇。AVE8062或AVE8062鹽的劑量?jī)?yōu)選為20-40mg/m2，更優(yōu)選30-40mg/m2。多西紫杉醇的劑量?jī)?yōu)選為50-100mg/m2，更優(yōu)選60_80mg/m2。AVE8062或AVE8062鹽的劑量可以為35mg/ m2，且多西紫杉醇的劑量可以為75mg/m2。AVE8062或AVE8062鹽和多西紫杉醇可以通過輸注給藥。本發(fā)明還涉及用于在周期(cycle)期間向患者給藥的組合，該周期包括標(biāo)志周期開始的給藥AVE8062或AVE8062鹽，然后給藥多西紫杉醇，其特征在于，首先給藥AVE8062 或AVE8062鹽，然后在該周的另外的日子、優(yōu)選在間隔M小時(shí)后給藥多西紫杉醇，AVE8062 的劑量和多西紫杉醇的劑量如權(quán)利要求1至4項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義?？梢灾貜?fù)所述周期，兩次給藥AVE8062或AVE8062鹽之間的間隔為1 4周，優(yōu)選3周。本發(fā)明還涉及AVE8062或AVE8062鹽和多西紫杉醇用于制備權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)的抗腫瘤組合的用途。本發(fā)明還涉及AVE8062或AVE8062鹽用于制備權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)的抗腫瘤組合的用途。這種組合使得治療實(shí)體瘤成為可能。還可以治療乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、 肌肉組織癌或軟組織癌、頭頸癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌或皮膚癌。發(fā)明詳述關(guān)于AVE8062，其化學(xué)式為
OMe
H 二 N
:H并且化學(xué)名稱為(Z)-N_[2-甲氧基-5-[2-(3，4，5_三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-L-絲氨酰胺。AVE8062A表示AVE8062的鹽酸鹽?？梢愿鶕?jù)WO 03/084919中記載的方法制備AVE8062。在所使用方案的上下文中使用了 AVE8062A，該化合物以含有活性成分水溶液的小瓶形式進(jìn)行包裝。從該小瓶中取出 25mg量的AVE8062A，然后稀釋在輸注袋中，接著向患者給藥。AVE8062A在袋中的濃度為 0. 012mg/ml 1. 62mg/ml。向各個(gè)患者給藥的輸注體積取決于患者。關(guān)于多西紫杉醇，其由Sanofi-Aventis以商品名Taxotere 銷售。其化學(xué)式為
權(quán)利要求
1.AVE8062與多西紫杉醇或AVE8062鹽與多西紫杉醇的按順序的抗腫瘤組合，其特征在于，以10 50mg/m2的劑量向患者給藥AVE8062，然后在該周的另外的日子，優(yōu)選在間隔 24小時(shí)后，以50 120mg/m2的劑量給藥多西紫杉醇。
2.權(quán)利要求1的組合，其中AVE8062或AVE8062鹽的劑量為20_40mg/m2，優(yōu)選30_40mg/m2
3.權(quán)利要求1或2的組合，其中多西紫杉醇的劑量為50-100mg/m2，優(yōu)選60-80mg/m2。
4.權(quán)利要求1的組合，其中AVE8062或AVE8062鹽的劑量為35mg/m2，多西紫杉醇的劑量為 75mg/m2。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合，其中AVE8062或AVE8062鹽和多西紫杉醇通過輸注給藥。
6.用于在周期期間向患者給藥的組合，該周期包括標(biāo)志周期開始的給藥AVE8062或 AVE8062鹽，然后給藥多西紫杉醇，其特征在于，首先給藥AVE8062或AVE8062鹽，然后在該周的另外的日子，優(yōu)選在間隔M小時(shí)后，給藥多西紫杉醇，AVE8062的劑量和多西紫杉醇的劑量如權(quán)利要求1至4項(xiàng)中任一項(xiàng)所定義。
7.權(quán)利要求6的組合，其特征在于，重復(fù)所述周期，兩次給藥AVE8062或AVE8062鹽之間的間隔為1 4周，優(yōu)選3周。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的組合，用于治療實(shí)體瘤。
9.權(quán)利要求8的組合，其中所述實(shí)體瘤不為實(shí)體乳腺腫瘤。
10.權(quán)利要求1至7中的組合，用于治療乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、肌肉組織癌或軟組織癌、頭頸癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌或皮膚癌。
11.AVE8062或AVE8062鹽和多西紫杉醇用于制備如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的抗腫瘤組合的用途。
12.AVE8062或AVE8062鹽用于制備如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的抗腫瘤組合的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及AVE8062與多西紫杉醇或AVE8062鹽與多西紫杉醇的按順序的抗腫瘤組合，其特征在于，以10～50mg/m2的劑量向患者給藥AVE8062，然后在該周的另外的日子，優(yōu)選在間隔24小時(shí)后，以50～120mg/m2的劑量給藥多西紫杉醇。
文檔編號(hào)A61K31/337GK102245175SQ200980149772
公開日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者M.貝森瓦爾 申請(qǐng)人:賽諾菲